FILM-FORMING PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY ANALGESIC ACTIVE INGREDIENT
본 발명은 진통, 소염 작용이 필요한 환부에 직접 적용하여 필름을 형성함으로써 사용이 편리하고 피부로의 약물 흡수가 현저히 증가되어 약효가 극대화되며 피부자극이 현저히 개선된, 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 포함하는 필름형성 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 통증(pain)은 통증 수용체(receptor)를 지닌 특수한 신경에 대한 자극으로 인해 생기는 불편한 감각을 칭하며, 그 발생부위에 따라 두통, 흉통, 복통, 요통 등으로 구분되고, 기전에 따라 체성통증, 내장통증, 신경인성통증 등으로 나눌 수 있다. 통증은 그 발생원인에 따라 다양한 방법으로 치료될 수 있다. 특히 통증을 일으키는 원인을 파악하여 통증 발현이 일시적일 것이거나 일시적이지 않더라도 중대하지 않을 것이라고 판단되면 통증을 경감시켜 줄 수 있는 약물(진통제, analgesic)을 처치하여 삶의 질을 높여주는 대증요법을 실시하는 것이 바람직하다. 진통제(analgesic)는 마약성 혹은 비마약성 진통제로 나눌 수 있다. 마약성 진통제는 그 효과는 매우 뛰어나나 환각, 중독 및 변비 등의 소화기계 부작용 문제로 중대한 통증 치료 이외에는 사용되지 않는다. 비마약성 진통제는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메칠프레드니솔론 등의 스테로이드성 소염제와 아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 디클로페낙, 풀루비프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센 등의 비스테로이드성 소염제로 나눌 수 있다. 대부분의 비스테로이드성 소염제는 염증반응에 관여하는 COX(cyclooxygenase, 사이클로옥시게나제)를 저해하여 PG(Prostaglandin, 프로스타글란딘) 또는 TX(thromboxane, 트롬복산)의 생성을 억제하여 진통, 소염 및 해열 작용을 나타낸다. COX는 COX-1 및 COX-2로 나뉘는데 COX-2는 주로 염증, 통증 및 발열에 관련하고, COX-1은 위장관에서 위장관 방어인자 분비에 관여하므로, 비스테로이드성 소염진통제를 경구 투여하면 COX-2 억제에 의한 진통, 소염 및 해열 작용이 있지만 COX-1 억제에 의한 방어인자 생성 저해로 출혈, 궤양 등의 위장관계 부작용을 발생시킬 수 있다. 비스테로이드성 진통제의 투여는 경구 또는 국소투여의 방식으로 이루어지고 있으며, 통증의 위치가 광범위하고 발열이 동반되는 경우나, 통증의 환부가 깊어 국소적 약물 투여로 충분한 효과가 없는 경우에는 경구투여가 바람직하나, 상기와 같은 위장관 부작용을 일으킬 수 있으므로 그 투여는 단기간의 투여가 바람직하다. 통증의 위치가 국소적이고, 환부가 깊지 않아 피부로 약물전달에 의해 충분한 효과를 기대할 수 있고, 장기간 투여 필요성이 있거나, 위궤양 등의 위장관 기저질환을 가지고 있는 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제의 국소 투여가 바람직하다. 비스테로이드성 소염진통제를 국소 투여하는 제형은 여러 가지가 시판되고 있다. 플라스터 또는 카타플라스마와 같은 제형은, 약물이 점착제 등과 혼합되어 있으며 일정한 면적을 가지고 환부에 직접 붙일 수 있으며, 제형이 옷감 등에 묻지 않고 긴 시간 붙어 있어 장시간 적용하는데 있어 유리하다. 하지만 신축 및 접착성에 한계가 있어 팔꿈치, 무릎 및 손가락 관절과 같이 움직임이 많은 부위에 적용하는 데 불편한 문제가 있다. 또한, 얼굴이나 목과 같이 눈에 띄는 부위에 적용시 제형의 색이 피부색과 많이 다르므로 미적으로 민감한 소비자들이 쉽게 적용하기 어려운 단점이 있다. 또한, 제형을 적용할 때 점착제의 피부 밀봉으로 인한 피부 자극이 발생할 수 있고, 제형을 뗄 때 접착제에 피부 또는 피모가 붙어 고통을 줄 수 있는 단점이 있다. 또한, 다양한 투과촉진제 및 점착제들이 밀폐된 환경에 있어 피부자극을 유발하는 경우가 빈번하다는 단점이 있다. 겔, 연고 및 액상 제형은 피부표면에 도포하여 약물을 환부로 흡수시켜 약효를 발현하는 제품으로 팔꿈치, 무릎 및 손가락 관절과 같은 움직임이 많은 부위에 적용하기 편한 장점이 있다. 또한, 투명하기 때문에 미적으로 민감한 부위에 적용하기 쉽다는 장점이 있다. 하지만 제품을 적용한 후 완전히 건조가 되지 않아 끈적이고, 제형이 옷감에 묻는 등 물리적인 접촉에 의해 쉽게 없어져 약효가 지속적이지 못한 단점이 있다. 국소적으로 소염진통제를 투여할 때는 경구로 투여할 때보다 조직에 도달하는 농도가 수십배 적은 것으로 알려져 있으며, 그 원인은 적용부위가 위장관 면적에 비해 매우 작고, 약물이 피부를 투과하는 정도가 매우 적기 때문이다. 따라서, 경구적으로 투여 할 때와 같이 약물이 피부 조직에 잘 전달되어 우수한 효과를 나타내고, 국소적으로 약물을 투여함으로써 위장관 출혈과 같은 전신노출 부작용을 감소시킨 제품을 개발 및 제조하는 것은 국소형 의약품을 개발하는 당업자의 중요한 과제이다. 또한 겔이나 연고제와 같이 형태가 제한적이지 않아 인체에 굴곡진 어느 부위나 밀착이 용이하고, 투명하여 미적문제가 없으며, 끈적임이 없고 건조가 완벽하여 옷감 등에 묻지 않아 오랜 시간 동안 환부에 약물이 유지되고, 피부자극이 최소화되는 국소형 의약품을 개발하는 것 또한 당업자의 중요한 과제이다. 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 피부 흡수를 증가시켜 깊은 조직의 통증이나 강한 염증반응을 경구투여시와 동일한 수준으로 억제시키기 위한 다양한 시도들이 수행되어 왔다. 대한민국 등록특허 제10-0288190호에는 피록시캄을 함유하고, 저급알콜, HPMC, 카보폴, 디에칠글리콜 모노에칠에터르, 올레인산, 및 알카놀아민을 함유하는 흡수가 증가된 조성물이 개시되어 있다. 일본특허공보 제2002-503914호에는 디클로페낙을 포함하며, C2~C4 알킬알콜, 단사슬형 N-알킬 피롤리돈, 및 장쇄상 알킬 피롤리돈을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허 제2011-012678호에는 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하고 다가알콜, 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르를 포함하여 진통효과가 개선된 조성물이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허 제1999-0082208호에는 디클로페낙나트륨, 디알키롤아미드 및 물로 이루어진 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허 제2015-0074009호에는 케토프로펜 및 광안정성 개선물질로 옥시벤존을 포함하는 안정성 및 흡수가 개선된 O/W 에멀젼 조성물이 개시되어 있다. 일본특허공보 제2014-208623호에는 디클로페낙, 모노테르펜, 락트산 및 극성유를 포함하는 흡수가 증가된 조성물이 개시되어 있다. 일본특허공보 제2015-189759호에는 디클로페낙, 토코페롤 또는 그의 유도체, 락트산 및 멘톨을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제93/00873호에는 디클로페낙을 함유하고 흡수촉진물질로서 C10~C12 알킬 에스테르를 함유하여 흡수가 개선된 조성물이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허 제2010-0083799호에는 카보머, 스테아릴 알코올 등을 포함하는 디클로페낙 디에틸암모늄염의 높은 피부투과성 및 낮은 전신흡수율을 나타내는 조성물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제2008/049020호에는 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 글리세롤 및 점증제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제2007/102090호에는 디클로페낙, N-라우로일 사르코신, 소듐 옥틸 셀페이트, 메틸라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 글리세릴올리에드 등을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제2004/017998호에는 디클로페낙, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 카보머, 에멀젼을 생성하기 위한 지방산, 및 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제2004/030665호에는 디클로페낙나트륨을 4.2% 이상 고농도로 함유하고 올레일알콜 및 이소프로필알콜을 추가로 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 상기에서 열거한 다양한 선행문헌에서 보는 바와 같이, 흡수가 증가된 조성물을 제조하고자하는 많은 시도 및 노력들이 있었다. 그러나 환부에 직접 적용하여 신속하게 필름을 형성함으로써, 사용이 편리하며 흡수가 증가된 국소형 조성물은 개시되어 있지 않다. 대한민국 등록특허 제10-0190450호에는 배면층에 폴리우레탄 필름을 포함하고, 점착보조성분으로 키토산, 용제, 용해보조제, 및 C16-C17 포화 또는 불포화지방산의 알칼리금속염 등을 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 상기 조성물은 환부에 적용하기 전에 이미 그 형태가 정해져 있는 패취형으로 굴곡진 환부 등 다양한 부위에 적용하기 불편하다. 대한민국 공개특허 제1998-076273호에는 필름형성 폴리머로로 폴리에틸렌옥사이드; 보습제로 솔비톨, 만니톨, 히알루론산 및 알라토인; 수분증발 촉진제로 에탄올 및 2-프로판올; 유연제로 트리에틸시트레이트; 약물흡수 촉진제로 폴리소르베이트 80 및 올레산 등을 함유하며 케토프로펜 및 아미카신 등 다양한 생리학적 활성성분을 함유하는, 족부종 증가량이 최소화된 조성물이 개시되어 있다. 하지만 상기 조성물은 피부자극이 심하여 인체에 적용시 피부 발적 등의 피부이상반응이 발생하므로, 이의 개선이 필요하다. 이와 같이, 국소형 소염진통제의 약효를 증가시키기 위하여, 흡수증강제를 사용하거나, 제제의 용매를 변경하거나, 약물의 크기를 미세화하는 많은 시도들이 수행되어 왔다. 그러나, 피부자극이 없으면서 제제의 건조가 신속하게 이루어지고, 환부에 필름이 형성되어 제형이 물리적인 마찰로부터 강하게 유지되며, 효과가 오랫동안 지속되는 국소형 소염진통제는 시도 및 개발된 적이 없다. 본 발명자들은 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 사용 및 적용을 편리하게 하기 위해 환부에 적용시 빠르게 건조되어 필름이 형성됨으로써, 끈적임이 없고 물리적 마찰이나 옷감 등에 닿아도 약물이 소실되지 않고, 환부에 오래 부착될 수 있는 제형을 오랫동안 연구하였으며, 그 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명의 조성물은 상기와 같은 사용편의성을 갖추었을 뿐만 아니라, 놀랍게도 약물투과성이 기존의 상업적 제형과 비교하여 현저히 우수하며 피부자극이 선행문헌에 개시된 발명들과 비교하여 현저히 개선되었다. 현재까지 국소형 제형에 있어서 환부에서의 약효를 증가시키기 위해 피부 투과도를 증가시키려는 시도만 있었을 뿐, 환부에 적용시 필름을 즉각적으로 형성함으로써 신체의 어느 부위에나 사용이 가능하며 끈적이지 않고 물리적 마찰에 강하여 오랫동안 약물이 환부에 유지되면서, 동시에 피부자극이 거의 없는 제형을 제조하고자 하는 시도는 없었다. 본 발명은 환부에 적용시 필름을 즉각적으로 형성함으로써 상기와 같은 사용편의성을 증가 시킬 뿐만 아니라, 약물의 피부 전달을 현저하게 증가시키면서 동시에 피부자극이 거의 없는, 필름형성 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 환부에 적용시 필름이 즉각적으로 형성되고, 약물의 피부 흡수 및 피부 자극을 개선하여, 사용편의성 및 효과를 극대화하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 따른 조성물은 a) 하나 이상의 비스테로이드성 소염진통 활성성분 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, b) 필름형성물질, c) C8~C24 지방산알콜, d) C2~C4 알콜 및 e) 계면화활성제를 포함하며, 환부 또는 피부에 적용시 필름을 형성한다. 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나 이상의 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 포함한다. 상기 비스테로이드성 소염진통 활성성분(NSAID)은 스테로이드 구조를 가지지 않고 COX를 저해하는 물질을 통칭하는 것으로, 다음의 활성성분을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 활성성분의 그 자체로의 유리 산 또는 이의 염일 수 있으며, 이의 이성질체의 유리산 또는 이의 염일 수 있다. - 살리실레이트류: 아스피린, 디풀루니살, 살리실산 또는 이의 유도체, 살살레이트 등 - 프로피온산 유도체류: 이부프로펜, 페노프로펜, 플루비푸로펜, 덱시부프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 나프록센, 덱스케토프로펜, 록소프로펜 - 아세트산 유도체류: 인도메타신, 술린닥, 케토롤락, 아세클로페낙, 톨메틴, 에토돌락, 디클로페낙, 나부멘톤 - 옥시캄 유도체류: 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 페닐부타존, 멜록시캄, 드록시캄, 이속시캄 - 안스라닐릭산 유도체류: 메페남산, 메크로페남산, 풀루테남산, 톨페나믹산 - 니메술리드, 세레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 본 발명의 조성물은 비스테로이드성 소염진통 활성성분 1종 또는 그 이상을 포함할 수 있고, 상기 활성성분이 base 형태일 때 산성인 것이 바람직하다. 상기 활성물질의 함유량은 그 안전성 및 유효성이 밝혀진 농도범위로, 각 성분이 시판되는 농도의 0.1~10배의 범위가 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나 이상의 필름형성물질을 포함한다. 상기 필름형성물질은 피부에 적용시 용매가 휘발되면서 활성성분을 포함하는 필름을 환부에 생성한다. 필름형성물질은 피부의 수분 증발을 방지하여, 습윤하게 하기 때문에 결합조직이 유연해져 활성성분의 피부 흡수를 증가시킬 수 있다. 또한, 끈적이지 않는 필름을 형성하여 물리적인 접촉에 의해 제형이 손실되는 것을 최소화한다. 본 발명에 따른 필름형성물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈; 메틸비닐에테르 말레인산 공중합체 또는 이의 염, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸에스테르; 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 옥틸아크릴아미드 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레레이트, 또는 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리옥시에틸렌글리콜/폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머, 키토산, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 필름형성물질은 키토산, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 폴리옥시에틸렌글리콜/폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머 또는 폴리비닐알콜일 수 있다. 상기 필름형성물질은 환부에 필름을 형성할 수 있을 정도의 충분한 양이 포함되어야 하며, 전체 조성물 중량에 대하여 2~20 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물은 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 피부 흡수를 극대화하기 위해, 하나 이상의 C8~C24 지방산알콜을 포함한다. 상기 C8~C24 지방산알콜은 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 용해시켜, 조성물 중의 휘발성 물질이 휘발한 이후 물에 잘 녹지 않은 활성성분을 용해된 상태로 존재하게 함으로써, 제형이 건조되어 필름이 형성되었을 때 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 피부 흡수를 증가시킬 수 있다. 상기 C8~C24 지방산 알콜은 운데실알콜, 라우릴알콜, 트리데실알콜, 미리스틸알콜, 펜타데실알콜, 세틸알콜, 팔미토일알콜, 헵타데실알콜, 스테아릴알콜, 올레일알콜, 노나데실알콜, 아라키딜알콜, 베헤닐알콜, 엘루실알콜 등일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 C8~C24 지방산 알콜은 하나 또는 조합으로 포함될 수 있으며, 전체 조성물 중량에 대하여, 0.1~10 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물을 피부에 도포하고 휘발성 용매가 증발한 이후에, 활성성분 및 C8~C24 지방산알콜을 미세한 입자로 존재하게 하는 계면활성제를 포함한다. 상기 계면활성제는 통상적으로 알려진 하기의 물질일 수 있다. - 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트 (Solutol HS15), 폴리에톡시화피마자유 (Cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60), 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 공중합체 (폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 407), Gelucire 50/13, Gelicire 44/14, Labrfil, Capryol, Lauroglycol 90, Plurol Oleique, Labrafac, Maisine 35-1, Peceol, Transcutol, Labrasol 등의 비이온성 계면활성제 - 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도큐세이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 등의 이온성 계면활성제 바람직하게, 본 발명의 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있으며, 구체적으로 하이드록시스테아레이트(Solutol HS15), 폴리에톡시화피마자유 (Cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60), 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 공중합체 (폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 407)일 수 있다. 상기 계면활성제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.005~10 중량부의 비율로 포함될 수 있으며, 바람직하게 0.01 내지 5 중량부의 비율로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 C2~C4 알콜을 포함한다. C2~C4 알콜은 활성성분을 용해시켜 일정한 농도로 존재하게 하는 역할을 하고, 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 피부흡수를 극대화 시키고, 조성물을 환부에 도포시 신속하게 증발되어 건조됨으로써 끈적임이 최소화되므로 사용편의성을 증가시키는 역할을 한다. 상기 C2~C4 알콜은 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 프로핀렌글리콜, 글리세롤, 알릴알콜 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 끓는점이 100°C 이하인 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올일 수 있다. 상기 C2~C4 알콜은 조성물 전체 중량에 대하여, 10~90 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 30~90중량%로 포함될 수 있다. 본 발명의 따른 조성물은 상기 물질 이외에 추가의 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어. pH 조정제를 포함할 수 있다. 상기 pH 조정제는 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 용해를 돕거나, 양이온성 필름형성물질 또는 점증제를 용해시키거나, 제제가 미생물로부터의 보존력을 유지하도록 하는 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 추가적으로 포함될 수 있는 pH 조정제는 통상적으로 당업계에서 사용되는 물질 및 함량을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 C2~C4 알콜 외에도, 추가적인 용제를 포함할 수 있다. 추가적인 용제는 피부보습, 주성분 용해성, 필름형성제 또는 점증제 용해성을 고려하여 추가될 수 있으며, 그 종류 및 양은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 정도로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 가소제, 계면활성제, 보조용해제, 보존제, 착향제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 다양한 기능에 따른 추가적인 조성물의 종류 및 그 양은 Handbook of Pharmaceutical Excipients 7th edition (Raymond C. Rowe 저)에 구체적으로 예시 및 열거되어 있다. 본 발명은 다음과 같은 효과를 제공한다. 첫째, 본 발명의 따른 조성물은 환부에 직접 적용시, 신속하게 필름을 형성하여, 기존 외용제와 같이 끈적이지 않고, 옷감 등에 묻지 않아 사용이 간편하다. 둘째, 본 발명의 따른 조성물은 플라스터 또는 카타플라스마제와 비교하여 형태적인 면에서 자유로워, 손가락, 무릎, 팔꿈치 등과 같은 굴곡 및 움직임이 많은 부위에도 손쉽게 적용할 수 있다. 셋째, 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 흡수를 증가시켜 치료효과를 상승시킬 뿐만 아니라, 장시간 약물을 유지하여 효과를 길게 유지할 수 있다. 넷째, 피부자극이 거의 없어 피부에 오랫동안 적용할 수 있다. 도 1은 실시예 1(100mg 및 14.2mg) 및 비교예 1의 피부투과도를 나타낸 것이다. 도 2는 실시예 1, 7, 8, 11, 12, 14 및 19와 비교예 2 내지 4의 피부투과도를 나타낸 것이다. 도 3은 무처치군, 실시예 1, 비교예 1 및 3의 관절염 동물모델에서의 부종크기 변화를 나타낸 것이다. 도 4는 실시예 1 및 16, 및 비교예 4의 피부자극을 나타낸 것이다. 이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. [실시예 1-6] 다양한 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 포함하는 조성물의 제조 하기 표 1에 나타낸 성분 및 함량(중량%)에 따라, 다양한 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 조성물을 제조하였다. 비스테로이드성 활성성분에 에탄올, 모노에탄올아민, 벤질알콜, 올레일 알콜, 폴리에톡시화 피마자유(Koliphor EL) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 넣어 paddle mixer로 혼합하여 교반했다. 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 넣고 Homomixer로 5분간 분산한 뒤, 상기 활성성분이 포함된 에탄올액을 넣어 Homomixing하고 감압하여 탈기했다. 상기와 같이 제조된 실시예 1~6의 조성물을 피부에 도포한 결과, 수분 후에 건조되어 얇은 피막을 형성하였고 표면에 끈적임은 없었다. [실시예 7-13] 다양한 필름형성 폴리머를 포함하는 조성물의 제조 하기 표 2에 나타낸 성분 및 함량(중량%)에 따라, 다양한 필름형성 폴리머를 포함하는 조성물을 제조하였다. 비스테로이드성 활성성분에 에탄올 또는 이소프로필알콜, 및 Koliphor EL, 올레일 알콜, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 및 락트산 또는 모노에탄올아민을 넣고 paddle mixer로 혼합하여 교반하였다. 실시예 7의 경우에는 키토산을 정제수에 넣고 Homomixing 한 후, 상기 혼합액과 섞어 다시 Homomixing하고 100g이 되도록 정제수를 추가하여 실시예 7의 조성물을 제조하였다. 실시예 8~13의 경우에는 상기 혼합액의 각각의 표시된 필름형성물질을 넣고 Homomixing하여 겔을 제조한 후, 100g이 되도록 정제수를 추가하여 실시예 8~13의 조성물을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 실시예 7~13의 조성물을 피부에 도포한 결과, 수분 후에 건조되어 얇은 피막을 형성하였고 표면에 끈적임은 없었다. [실시예 14-19] C8~C24 지방산 알콜을 포함하는 조성물의 제조 하기 표 3에 나타낸 성분 및 함량(중량%)에 따라, C8~24의 지방산 알콜을 포함하는 조성물을 제조하였다. 먼저 비스테로이드성 활성성분을 에탄올에 넣고, Koliphor EL, Koliphor RH40, Koliphor RH60, 폴록사머407 및 폴리소르베이트8 중에서 하나 이상을 넣고, 프로필렌글리콜, 프로필파라벤 및 모노에탄올아민을 넣고 paddle mixer로 10분간 혼합하여 교반했다. 또한 각각의 실시예에 해당하는 C8~C24의 지방산알콜, 및 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 올레일알콜 및 베헤닐알콜 중에서 하나를 넣어 paddle mixer로 10분간 혼합하여 교반한 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 넣어 호모 믹싱하여 30분간 분산 혼합하였다. 따로 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣어 용해한 후 앞서 만든 에탄올액을 섞고 1시간 동안 호모믹싱하여 실시예 14~19의 약제학적 조성물을 제조하였다. 실시예 14~19의 조성물은 피부에 바르면 수분 후에 건조되어 얇은 피막을 형성하고 표면에 끈적임은 없었다. [비교예 1-5] 상업적 시판 제품인 케토톱플라스타(한독), 케노펜겔(일동제약) 및 케토톱겔(한독)을 비교예 1 내지 3으로 하였다. 또한, 대한민국 공개특허공보 제10-1998-0076273호의 조성물을 하기 표 4와 같이 제조하여 비교예 4로 하였으며, 실시예 1에서 올레일 알콜을 올레산으로 변경하여 비교예 5로 하였다. [실험예 1] 비교예 1에 대한 피부투과도 비교 실험 Hairless rat의 피부를 취하여 일정한 면적으로 잘라 Franz diffusion cell에 장착하고 Receptor 부분에 pH 7.4 PBS를 채웠다. 비교예 1의 제제를 일정 크기로 잘라 donor cell 피부에 붙이고, 실시예 1의 경우 100mg 또는 케토톱 패취와 동일한 약물량인 14.2mg를 각각 주입하여 donor cell 안에 골고루 펴서 도포하였다. 12시간 동안 일정시간 간격으로 Receptor에서 액을 채취하여 HPLC 분석을 실시하여 시간당, 피부면적당 약물이 피부를 투과하는 정도 (Flux, ㎍/㎠/h)를 평가하여 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 비교예 1의 패취제와 비교하여, 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 투과도를 현저히 증가시키는 것을 알 수 있다. [실험예 2] 비교예 2 내지 4에 대한 피부투과도 비교 실험 실시예 1과 같은 방법으로 Franz diffusion cell을 사용하여 실시예 1, 7, 8, 11, 12, 14 및 19의 조성물과 비교예 2 내지 4의 조성물 100mg를 donor cell에 도포한 후, 12시간 동안 일정시간 간격으로 약물이 피부를 투과하는 정도(Flux, ㎍/㎠/h)를 측정하여 도 2에 나타내었다. 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 상업적 제품인 비교예 2 및 3의 겔제품과 비교하여, 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 투과도를 2-3배 이상 현저히 증가시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 기존 특허발명의 조성물인 비교예 4와 비교하여도, 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 투과도를 현저히 증가시키는 것을 확인할 수 있었다. [실험예 3] 관절염 동물모델에서의 부종크기 감소 실험 SD rat을 Isoflurane을 사용하여 마취하고, 한쪽 뒷다리의 관절강에 monosodium iodoacetate를 주사하여, 부종을 유발하였다. 실시예 1, 및 비교예 1 및 2를 3일 동안 처치하여 부종을 유발한 다리와 유발하지 않은 다리의 무릎의 두께의 차를 측정하여 약물이 부종을 감소시키는 정도를 확인한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 처치 1일에 신속한 효과를 나타내는 것을 알 수 있으며, 무처치군에 비하여 월등하게 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 시판 제품인 비교예 1의 패취제 및 비교예 3이 겔 제품과 비교하여도, 우수한 부종 감소 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 비교예 1은 처치 1일보다 2일에 오히려 부종 감소 효과가 떨어지고, 비교예 3는 처치 1일 및 2일 사이에 부종 감소 효과의 차이가 커서 효과를 발현하는데 시간이 오래 걸리는 것을 알 수 있었다. [실험예4] 피부 자극성 평가] 시험자의 등에 시험부위를 70% 에탄올로 닦고 건조시킨 후, 실시예 1 및 16, 및 비교예 4 및 5의 4가지 조성물 각각 15μL를 Finn chamber에 도포 후 Plaster로 고정하였다. 24 시간 이후 Finn chamber를 제거하고, 30분 후 시험부위를 표 4의 판정기준에 따라 점수를 확인하여 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 활성성분의 흡수를 증가시키면서, 비교예 4 및 5와 비교하여 피부에 대한 자극이 거의 없음을 알 수 있다. The present invention relates to: a pharmaceutical composition, which contains a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic active ingredient (NSAID), is convenient to use because of the formation of a film during application to an affected part, allows absorption to be maximized, and has low skin irritation; and a preparation method therefor. A pharmaceutical composition according to the present invention allows a film to be rapidly formed during application to an affected part so as not to be sticky and get on clothes and the like, unlike a conventional preparation for external use, and thus is convenient to use. In addition, the composition can be easily applied to places, such as finger joints, the knees, and the elbows, where attaching adhesives such as plaster is difficult.
Moreover, treatment efficiency can be maximized by remarkably increasing drug absorption from the formulation to the affected part and has low skin irritation, thereby enabling abnormal skin symptoms such as rubefaction to be minimized even when applied to the skin for a long time.
Therefore, the present invention can provide a pharmaceutical composition which is effective and convenient to use by patients who expect analgesic and anti-inflammatory analgesic effects with respect to osteoarthritis, periarthritis of shoulder, muscular pain and peritenonitis symptoms. a) 하나 이상의 비스테로이드성 소염진통 활성성분, b) 필름형성물질, c) C8~C24의 지방산알콜, d) 계면활성제, 및 e) 끓는점이 100°C 이하인 C2~C4 알콜을 포함하는 필름형성 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 액, 겔 또는 연고의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 필름형성물질은 키토산, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제3항에 있어서, 상기 필름형성물질은 전체 조성물 중량에 대하여 2 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염진통 활성성분은 케토프로펜, 디클로페낙, 풀루르비프로펜, 록소프로펜, 피록시캄, 이부프로펜, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 C8~C24 지방산 알콜은 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 올레일알콜 및 베헤닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제6항에 있어서, 상기 C8~C24 지방산 알콜은 전체 조성물 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제8항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥실케스터오일, 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.005 내지 10 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제10항에 있어서, 상기 계면활성제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 내지 5 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 C2~C4 알콜은 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제12항에 있어서, 상기 C2~C4 알콜은 전체 조성물 중량에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제13항에 있어서, 상기 C2~C4 알콜은 전체 조성물 중량에 대하여 30 내지 90 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 또는 환부에 적용시 필름을 형성하고, 피부자극이 없으며, 약물 흡수를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. a) 하나 이상의 비스테로이드성 소염진통 활성성분, b) 키토산, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 필름형성물질, c) 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 올레일알콜 및 베헤닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 C8~C24 지방산알콜, d) 폴리옥실케스터오일, 폴리소르베이트, 및 폴록사머로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 비이온성 계면활성제, 및 e) 끓는점이 100°C 이하인 C2~C4 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름형성 약제학적 조성물. a) 케토프로펜, 디클로페낙, 풀루르비프로펜, 록소프로펜, 피록시캄, 이부프로펜 및 이의 염으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 비스테로이드성 소염진통 활성성분, b) 키토산, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 필름형성물질, c) 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 올레일알콜 및 베헤닐알콜로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 C8~C24 지방산 알콜, d) 폴리옥실케스터오일, 폴리소르베이트 및 폴록사머로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 비이온성 계면활성제, 및 e) 끓는점이 100°C 이하인 C2~C4 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름형성 약제학적 조성물.실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 케토프로펜 3 - - - - - 디클로페낙나트륨 - 1 - - - - 풀루르비프로펜 - - 5 - - - 록소프로펜나트륨 - - - 1 - - 피록시캄 - - - - 5 - 이부프로펜 - - - - - 5 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 2 15 3 1 5 히드록시프로필셀룰로오스 5 4 3 3 5 1 프로필렌글리콜 4 4 4 4 4 4 올레일알콜 1 1 3 1 3 3 벤질알콜 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 모노에탄올아민 1 1 1 1 1 1 Koliphor EL 0.1 1 3 1 3 3 에탄올 60 50 65 55 70 75 정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 최종무게 100g 필름생성 O O O O O O 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 케토프로펜 3 3 3 3 3 3 3 키토산 3 - - - - - - 히드록시에틸셀룰로오스 - 3 - - - - - 히드록시프로필셀룰로오스 - - 12 - 1 1 1 히드록프로필메틸셀룰로오스 - - 5 4 - - - 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 - - - - 5 - - 폴리비닐아세테이트 그라프트 코폴리머 - - - - - 5 - 폴리비닐알콜 - - - - - - 5 프로필렌글리콜 2 3 4 5 3 4 2 올레일알콜 0.5 1 2 2 2 2 2 벤질알콜 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 락트산 1 - - - - - - 모노에탄올아민 - 1 1 1 1 1 1 Koliphor EL 0.05 0.1 1 1 1 1 1 이소프로필알콜 - - - 60 82 - - 에탄올 45 45 65 - - 65 65 정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 최종무게 100g 필름생성 O O O O O O O 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 케토프로펜 3 3 3 3 3 3 라우릴알콜 2 - - - - - 미리스틸알콜 - 2 - - - - 세틸알콜 - - 1 - - - 스테아릴알콜 - - - 1 - - 올레일알콜 - - - - 1 - 베헤닐알콜 - - - - - 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 3 3 3 3 3 히드록시프로필셀룰로오스 3 3 3 3 3 3 모노에탄올아민 1 1 1 1 1 1 Koliphor EL 0.3 - - - - 0.1 Koliphor RH40 - 0.3 - - - - Koliphor RH60 - - 0.3 - - - 폴록사머 407 - - - 0.5 0.5 0.1 폴리소르베이트80 - - - 0.1 0.1 0.1 프로필렌글리콜 3 3 3 3 3 3 프로필파라벤 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 에탄올 60 65 65 65 65 68 정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 최종무게 100g 필름생성 O O O O O O 성분 비교예4 케토프로펜 3g 폴리에틸렌옥사이드 5g 2-프로판올 10g 소르비톨 0.5g 히알루론산 0.5g 트리에틸시트레이트 2g 디메칠프탈레이트 0.1g N-메틸-2-피롤리돈 3g 폴리소르베이트 80 1g 올레산 0.5g 폴리올폴리머 0.5g 정제수 20g 점수 판정기준 0 보통피부, 염증소견이 없음 0.5 약간의 염증 반응이 의심됨 1 약한 홍반(erythema) 2 부분적 부종 혹은 구진을 동반하거나 동반하지 않는 보통의 홍반 3 널리 퍼진 부종을 동반한 보통의 홍반 4 소수포와 널리 퍼진 부종을 동반한 강한 홍반
