ПРОИЗВОДНЫЕ ЭНАЛАПРИЛ-НИТРООКСИПРОИЗВОДНЫХ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АСЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

где s имеет значение 1 или 2;

А выбран из следующих групп:

где n имеет значение от 1 до 6, предпочтительно равен 1 или 2; N₀=-COO- или -COOR₀, где R₀ представляет собой Н или линейный или разветвленный (C₁-C₁₀)-алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из:

где N₂ имеет те же значения, которые определены для N₀, и они могут быть одинаковыми или различными, N_2a представляет собой Н, -С(O)-, -COO-, -COOR₀, -C(O)R₀-, где R₀ представляет собой линейный или разветвленный (С₁ -С₁₀)-алкил;

при условии, что по меньшей мере одна из групп N₀, N₂ или N_2a представляет собой -СОО- или -С(O)-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

1b)

где n является таким, как определено выше, предпочтительно равен 4;

N₃ представляет собой Н или

R₂ может представлять собой

где N₂ представляет собой -COO-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

1с)

где R_1c выбран из Н, -СОСН₃ или

где N₂ представляет собой -СОО-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

1d)

где N₂ является таким, как указано выше, при условии, что по меньшей мере одна из групп N₂ равна -СОО-, то есть имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

X₁ представляет собой линейный или, если возможно, разветвленный (C₁-C₆)-алкилен, необязательно замещенный по меньшей мере атомом галогена, или двухвалентный радикал, равный -(СН₂-СН₂-O)₂- или -(CH₂-CH₂-S)₂-;

при условии, что когда А представляет собой группу 1а) и R₁ представляет собой группу формулы (III), или А представляет собой группу 1с) и R_1c представляет собой -СОСН₃, X₁ является отличным от линейного или, если возможно, развлетвенного С₁-С₆алкилена.

2. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где s является таким, как указано выше;

А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 1 или 2; N₀=-COO- или -COOR₀, где R₀ представляет собой Н или (С₁-С₁₀)-алкил;

R₁ может представлять собой:

где N₂ имеет те же значения, которые определены для N₀, и они могут быть одинаковыми или различными, N_2a представляет собой Н, -С(O)-, -СОО- или -COOR₀, -C(O)R₀, где R₀ представляет собой линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)-алкил; при условии, что по меньшей мере одна из групп N₀, N₂ или N_2a представляет собой -СОО- или -С(O)-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с Х₁;

X₁ представляет собой линейный (С₃-С₅)-алкилен или двухвалентный радикал, равный -(СН₂-СН₂-O)₂- или -(СН₂-СН₂-S)₂-.

3. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где s имеет значение 1;

А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 1, N₀=-COO-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁,

R₁ представляет собой

где R_1c выбран из Н, -СОСН₃, и N₂ представляет собой -СОО-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

X₁ представляет собой двухвалентный радикал, равный -(СН₂-СН₂-O)₂- или -(CH₂-CH₂-S)₂-.

4. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 2; N₀ =-СОО- или -COOR₀, где R₀ представляет собой Н или (С₁-С₁₀)-алкил;

R₁ выбран из группы, включающей:

где N₂ имеет те же значения, которые определены для N₀, и они могут быть одинаковыми или различными, N_2a представляет собой Н;

при условии, что по меньшей мере одна из групп N₀ или N₂ представляет собой -СОО-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с X₁;

X₁ представляет собой линейный (С₃-С₅)-алкилен или двухвалентный радикал, равный -(СН₂-СН₂-O)₂-.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

6. Соединения по п.1 или 4:

гидрохлорид N-[(1S)-1-(3-нитрооксипропоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

малеат N-[(1S)-1-(5-нитрооксиэтоксиэтоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

гидромалеат 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

гидромалеат 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

дигидрохлорид 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(3-нитрооксипропоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(4-нитрооксибутоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина.

7. Соединение общей формулы (I) по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.

8. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства, которое может использоваться для лечения или профилактики сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и воспалительных процессов.

9. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства, которое может использоваться для лечения острых коронарных синдромов, инсульта, легочной гипертензии, глазной гипертензии, гипертензии, диабетической нефропатии и периферических сосудистых заболеваний.

10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соль или стереоизомер по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в подходящей форме для перорального, парентерального, ректального, наружного и трансдермального введения, ингаляцией или аэрозолем или с помощью ионофоретических устройств.

12. Жидкая или твердая фармацевтическая композиция для перорального, парентерального, ректального, наружного и трансдермального введения или введения ингаляцией, в форме таблеток, капсул и пилюль, необязательно с энтеральным покрытием, порошков, гранул, гелей, эмульсий, растворов, суспензий, сиропов, эликсира, инъекционных форм, свечей, трансдермальных пластырей или липосом, содержащая соединение формулы (I) или его соль или стереоизомер по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1, соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбрано из группы, состоящей из: бета-адреноблокаторов, блокаторов проводимости кальциевых каналов, антагонистов рецептора ангиотензина II, антитромботических средств, ингибиторов HMGCoA редуктазы, аспирина или нитрооксипроизводных аспирина, нитризированных бета-блокаторов, нитризированных или нитрозилированных блокаторов проводимости кальциевых каналов.

15. Фармацевтический набор, включающий соединение формулы (I) по п.1 и соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания в качестве совместного препарата для одновременного, раздельного, последовательного применения для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

16. Фармацевтический набор по п.15, где соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбрано из группы, состоящей из: бета-адреноблокаторов, блокаторов проводимости кальциевых каналов, антагонистов рецептора ангиотензина II, антитромботических средств, ингибиторов HMGCoA редуктазы, аспирина или нитрооксипроизводных аспирина, нитризированных бета-блокаторов, нитризированных или нитрозилированных блокаторов проводимости кальциевых каналов.

17. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1,

где s имеет значение 1;

А представляет собой группу 1а):

где n имеет значение 2, N₀=-COOR₀, где R₀ представляет собой Н или линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)-алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из:

где N₂ представляет собой -COO-X₁-ONO₂, где X₁ выбран из:

линейного или, если возможно, разветвленного (С₁-С₆)-алкилена, необязательно замещенного по меньшей мере атомом галогена;

двухвалентного радикала, равного -(СН₂-СН₂-O)₂- или -(CH₂-CH₂-S)₂-;

группы формулы (IB)

где n3 имеет значение от 0 до 20, предпочтительно от 0 до 5, n3' имеет значение от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 5, при условии, что группа -ONO₂ связана с -СН₂- группой;

включающий следующие стадии:

а) реакцию соединения формулы (VIa), где n является таким, как указано выше, N₀ представляет собой -COOR₀, где R₀ представляет собой линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)-алкил или защитную группу для карбоксильной группы,

с соединением формулы R_3c-Z (IIIa.3), где Z представляет собой Н и R_3с выбран из:

где N₂ является таким, как указано выше;

в присутствии конденсирующего агента, такого как карбонилдиимидазол, ДЦК, EDAC, HATU или другие обычно используемые в пептидной химии конденсирующие агенты, в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, хлороформ, метиленхлорид, при температуре от -5 до 50°С; необязательно с последующим кислотным гидролизом карбоксильной защитной группы полученного соединения;

b) гидролиз N-защитной группы соединений формулы R_3c-Z (IIIa.3), где Z представляет собой ВОС-защитную группу или другую обычно используемую N-защитную группу, R_3с и N₂ являются такими, как определено выше; и

c) реакцию соединения формулы R_3с -Z (IIIa.3), где N₂ представляет собой -СООН, Z и R_3c являются такими, как определено выше, с соединением формулы HO-X₁-ONO₂, где X₁ является таким, как указано выше, в присутствии конденсирующего агента; и

d) реакцию соединения формулы HO-X₁-Hal, где Х₃ является таким, как указано выше, и Hal представляет собой атом галогена, такой как Cl, Br, I, с AgNO₃ в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в атмосфере азота в темноте при температуре 20°-80°С; альтернативно, реакция с AgNO₃ может осуществляться в условиях микроволнового излучения в растворителях, таких как ацетонитрил или ТГФ, при температурах 100-180°С в течение 1-60 мин; или

e) альтернативно стадиям с) и d) реакцию соединения формулы (IIIa.3), где N₂ представляет собой -COO-X₁-Hal, где X₁ и Hal являются такими, как определено выше, с AgNO₃ в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, в атмосфере азота в темноте, при температуре 20° -80°С; альтернативно, реакция с AgNO₃ может осуществляться в условиях микроволнового излучения в растворителях, таких как ацетонитрил или ТГФ, при температурах 100-180°С в течение 1-60 мин; и

f) реакцию соединений формулы R_3с-Z (IIIa.3), где Z представляет собой Вос-защитную группу и N₂ представляет собой -СООН, с соединением формулы HO-X₁-Hal, где X₁ и Hal являются такими, как определено выше, в присутствии конденсирующего агента.