КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ, СОДЕРЖАЩАЯ ОПИОИДНЫЙ АНТАГОНИСТ И МОДУЛЯТОР NMDA РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА

Изобретение относится к способу лечения алкогольной и лекарственной зависимости. Более конкретно, изобретение относится к способу лечения алкогольной зависимости. Изобретение также относится к способу лечения зависимости от действия таких лекарственных препаратов, как производные опия, каннабиноиды, производные никотина, амфетамины и транквилизаторы. Изобретение относится также к композиции и набору для такого лечения.

В ряде исследований отмечается зависимость между потреблением алкоголя и эндогенной опиоидной активностью (Schuiz R., Wuster M., Duca Т., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and piturity, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior C., Ritzmann R.F., Tabakoff b., Strutural requirements for neurohypophseal peptlde effects of ethanol tolerance. Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Потребление этанола увеличивает скорость синтеза и выделения бета-эндорфина в гипофизе и, по видимому, стимуляция опиоидных рецепторов в некоторой степени вовлечена в регуляцию положительных усиливающих свойств этанола. Эти наблюдения позволили предложить использование опиоидных антагонистов (таких как налоксон или налтрексон) для профилактики этанол-индуцируемой анальгезии, интоксикации, комы (Kiianmaa К., Tabakoff В. Neurochemical correlates of tolerance and strain difference in the neurochemical effects of ethanol, Pharm.Biochem. Behav., 18, 383-388, 1983) или более поздних стадий этанольных зависимостей (Davidson D., Amit Z., Naltrexone blocks acqisition of voluntary ethanol intake in rats. Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677-683,1997). Было показано, что при использовании налтрексона совместно с поддерживающей терапией происходит уменьшение рецидивов тяжелого алкоголизма у алкоголь-зависимых пациентов (O'Malley s.s., Opiod antagonists in the treatment Of alcohol dependence: clinical efficacy and prevention Of relapse. Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).

Предлагается способ лечения алкогольной и лекарственной зависимости, включающий применение пациентом терапевтически эффективного количества композиции, включающей комбинации: (i) опиоидный антагонист, такой как налтрексон или налоксон; и (ii) модулятор NMDA рецепторного комплекса, в особенности модулятора спермидинового сайта.

Изобретение также относится к композициям и фармацевтическим наборам, содержащим эти вещества. Такая комбинированная терапия обеспечивает неожиданно полезную и эффективную методологию для применения в лечение алкогольной и лекарственной зависимости.

NMDA подтип глютаматного рецептора представляет собой лигандо-управляемый ионный канал, принимающий участие в возбуждении и передаче нервного импульса в ЦНС млекопитающих. Активация комплекса рецептор NMDA - канал играет важную роль в различных физиологических процессах, существенных для функционирования ЦНС. Избыточная стимуляция такого рецептора приводит к входу Са⁺⁺ и токсичности возбуждающего медиатора. Лиганд-управляемый ионотропный глютаматный рецептор подвержен сложной регуляции рядом различных лигандов. Различные регуляторные участки включают сайт связывания агониста 1-глютамата; высокоаффинный сайт связывания облигаторного коагониста глицина; сайт, в котором ионы Zn⁺⁺ аллостерически ингибируют индуцированный агонистом независимый от потенциала ответ; внутриканальный сайт, в котором происходит связывание ионов Мg⁺⁺ и фенциклидина (РСР), дизоцилпина и кетамина, что приводит к потенциал-зависимому блокированию открытого канала; и различные сайты связывания эндогенных полиаминов, спермина и спермидина, которые модулируют активность NMDA рецептора (Bergeron с сотр., J.Ned.Chem., 39, 5257, 1996).

Спермидин может модулировать различные подтипы NMDA рецепторов по глицин-независимому или глицин-зависимому механизмам (либо по обоим механизмам). Способность полиаминов потенцировать агонист-медиированный ответ может быть обусловлена экранированием протонного сенсора NMDA рецептора от внеклеточного рН. Воздействие полиаминов in vivo будет зависеть от эффективной внеклеточной концентрации и присутствия подходящих полиамин-чувствительных субъединиц NMDA рецепторов. Такое in vivo действие полиаминов на рецептор NMDA может объяснить чрезмерную активацию рецепторов NMDA, наблюдаемую при некоторых патологических состояниях, при которых синтез полиаминов прекращается.

Акампросат служит примером соединения, способного индуцировать модуляцию NMDA рецепторного комплекса путем взаимодействия со спермидин-чувствительным сайтом.

Другими примерами соединений, индуцирующих модуляцию NMDA рецепторного комплекса, могут служить:

- антагонист глицина, такой, как L 701 324 (J.Kotlinska с сотр., Psychopharmacology, 127, 238, 1886),

- ибогаин: (Popick P. с сотр., J.Pharmacol.Exp.Ther., 275, 753, 1995),

- мемантин и его производные: Popick P. с сотр., Pharmacol. Diochem. Behav.. 53, 791, 1996),

- ифенпродил и элипродил: (Schoemaker II с сотр., Eur.J. Pharmacol., 176, 240, 1990),

- модуляторы NMDA рецепторного комплекса на глициновом сайте (Bienkowski P, Alcohol, 15, 87, 1998).

Используемый в тексте термин "применение композиции" или аналогичный термин, относящиеся к компонентам (i) и (ii) изобретения, означает, что компоненты вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, конкурентным способом. Термин “конкурентный” означает, что каждый компонент может применяться одновременно или последовательно, в любом порядке в различные моменты времени. Однако при последовательном введении эти препараты следует применять с достаточно коротким интервалом времени с целью обеспечения желаемого терапевтического эффекта. Подходящие интервалы приема и порядок приема дозировок таких соединений должен быть ясен специалисту в данной области из прочтения настоящей заявки. Предпочтительно все компоненты применяют одновременно, а если не одновременно, предпочтительно применять эти компоненты через часовые временные интервалы.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие или, в основном, состоящие из комбинации опиоидного антагониста (такого, как налтрексон) и модулятора NMDA рецепторного комплекса. Такие композиции могут быть использованы в виде твердых, жидких, трансдермальных, трансназальных дозировок или единичных дозировок типа депо и могут дополнительно включать подходящий фармацевтический носитель. Примерами композиций для орального применения могут служить покрытые таблетки и капсулы.

Изобретение также относится к фармацевтическим наборам, содержащим или, в основном, состоящим из опиоидного антагониста (такого, как налтрексон), совместно с модулятором NMDA рецепторного комплекса. В таких наборах опиоидный антагонист и модулятор NMDA рецепторного комплекса могут находиться в отдельных ампулах в форме соединений и/или также в отдельных ампулах, содержащих соединения в комбинации с фармацевтически применимым носителем. Альтернативно, опиоидный антагонист и модулятор NMDA рецепторного комплекса могут быть объединены друг с другом в одной или нескольких ампулах вместе или без носителя. Так например, настоящее изобретение включает фармацевтические наборы, включающие ампулы, содержащие отдельно опиоидный антагонист и модулятор NMDA рецепторного комплекса, причем каждая ампула, при необходимости, может включать носитель.

Композиции и наборы изобретения могут применяться для лечения алкогольной и лекарственной зависимости.

При лечении заболеваний, характеризующихся неумеренным потреблением алкоголя, дневная доза активных ингредиентов может составлять 0,5-20 мг/кг веса тела для такого опиоидного антагониста, как налтрексон и 10-400 мг/кг веса тела для такого модулятора NMDA рецепторного комплекса, как акампросат.

Приведен график, показывающий потребление алкоголя в первой серии тестов на крысах.

Неожиданный эффект применения предложенных композиций продемонстрирован в следующих тестах.

Этанолзависимых крыс отбирали, как описано ранее (Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut С., Chadelaud M., Chretien P., Durlach J., Lhuntre J.P., A homotaurine derivative reduces the voluntry intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved?, Pharm.Biochem.Behav., 21, 787-789, 1984).

Взрослых самцов крыс вида Long Evans весом 180±20 г, к началу эксперимента получали от “Centre d’elevage Janier” (Франция). Крыс помещали в индивидуальные клетки и предоставляли свободный доступ к еде (UAR, французская стандартная диета). Животных содержали при комнатной температуре (21°С) с режимом 12 ч света/12 ч темноты. В ходе начального периода селекции (14 дней), животные имели доступ только к 10% (об./об.) раствору этанола в качестве питьевой жидкости (14 дней), приготовленному из 95% этанола и воды. После этого периода следовал второй двухнедельный период, в ходе которого животные имели свободный выбор между раствором этанола и водой. Использовали метод “две жидкости, три бутылки” для предотвращения выбора жидкости на основе местоположения бутыли. В каждый последующий день измеряли потребление жидкости и вес тела, причем бутыли с питьем дополняли соответствующей жидкостью и перемещали в произвольном порядке. Каждую неделю измеряли также потребление пищи путем взвешивания пищевых гранул. В качестве крыс-алкоголиков отбирали животных, предпочитающих этанол в количестве 4-5 г/день в ходе двух последних этапов (~30%) и использовали их для дальнейших экспериментов.

Все лекарства готовили в физиологическом (NaCl 0,9%) растворе и животным ежедневно вводили внутрибрюшинно: 100 мг/кг акампросата, 10 мг/кг налтрексона, 100 мг/кг акампросата + 10 мг/кг налтрексона или физиологический раствор в количестве 1 мл/200 г веса тела. Использовали пять групп из шести или семи крыс, предпочитающих потребление алкоголя. В каждой группе проводили индивидуальную обработку. Крыс обрабатывали в течение 14 дней (период лечения) и после этого их выдерживали в течение недели без обработки с целью анализа в посттерапевтический период. Потребление алкоголя выражали в граммах абсолютного алкоголя, выпитого в расчете на кг веса тела в день (г/кг/день).

Вес тела и потребление этанола были одинаковыми в обеих группах до периода терапии (р<0,1).

Потребление этанола значительно уменьшалось в группах, где применяли акампросат (р<0,008) и налтрексон (р=0,092). При совместном приеме акампросата и налтрексона наблюдалось значительное влияние на потребление этанола (р<0,001).

На чертеже представлены средние значения ± sem потребления этанола, выраженные в граммах абсолютного этанола в ходе каждого периода предтерапии, лечения и пост-терапии во всех группах крыс. 6 или 7 крыс в расчете на группу использовали в следующих экспериментах: контрольный (Cont), Акампросат в количестве 100 мг/кг/день (АС), налтрексон в количестве 1 мг/кг/день (NTX), Акампросат 100 мг/кг/день + налтрексон 10 мг/кг/день (AC+NTX).

Наиболее интересным результатом оказался тот факт, что акампросат и налтрексон оказывают неожиданное влияние на потребление алкоголя при их совместном применении.

Примеры фармацевтических композиций

Пример 1 - таблетки

СОСТАВ ТАБЛЕТКИ

Внутренняя часть (ядро):

Акампросат 350

Налтрексон 25-50

Микрокристаллическая целлюлоза 25-75 (например, 50)

PVP 30 10-25 (например, 15)

Кроскармелоза 10-20 (например, 13)

Внешний слой:

Кроскармеллоза 10-20 (например, 17)

Микрокристаллическая щеллюлоза 25-75 (например, 50)

Лактоза 75-125 (например, 100)

Стеарат магния 9-15 (например, 12)

Безводный коллоидный оксид кремния 1-3 (например, 2)

Покрытие:

Sepifilm (HPMC, TiO₂, стеариновая кислота) 25-45 (например, 30)

Внунтреннюю часть таблетки получали методом влажной грануляции.

Пример 2 - капсула немедленного выделения

Капсула имела следующий состав (мг/капсулу):

Акампросат 350

Налтрексон 25

Гелуцир (глицерид полигликозила) 250-330 (например, 290)

Лецитин соевых бобов 1-10 (например, 7)

Триолеат сорбита 10-35 (например, 35)

Пример 3 - капсула пролонгированного действия

Капсула имела следующий состав (мг/капсулу):

Акампросат 350

Налтрексон 25

Гелуцир (глицерид полигликозила) 200-300 (например, 250)

Лецитин соевых бобов 1-10 (например, 7)

Триолеат сорбита 10-50 (например, 35)

Прецирол (стеарат глицерина) 20-60 (например, 40)