Compounds as P53 modulators and/or HDAC inhibitors
技术领域 本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种P53调节剂和/或HDAC抑制剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。 具体实施方式 本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的P53调节剂和/或HDAC抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本发明化合物可以应用于与所述转录因子和/或乙酰转移酶的活性相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。 术语 除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。 除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。 如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，C1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。 如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。 如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。 如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。 除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。 “杂芳基”指包含一个到多个杂原子(任选自氮、氧和硫)的具有芳香性的单环或多环基团，或者包含杂环基(含一个到多个杂原子任选自氮、氧和硫)与芳基稠合形成的多环基团，且连接位点位于芳基上。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。 “杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。 “C3-6环状基团”指具有3-6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环环状基团。 “杂环状基团”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团(非芳香性)，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。 “环状结构”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)，且环骨架上不含杂原子的环系基团。所述的环状基团可以是一价、二价、三价或其他价态基团，优选为二价或三价基团。当某个环状基团前具有碳原子数限定(如C3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。 如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。 如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基。 为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。 如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。 用途： 本发明提供了一类式(I)化合物，或它们的氘代衍生物、它们的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于调节或P53和/或HDAC的用途。 本发明化合物可用作一种P53调节剂和/或HDAC抑制剂。 本发明是一种P53调节剂和/或HDAC抑制剂，通过调节P53和/或HDAC的活性达到预防、缓解或治愈疾病的目的。所指疾病包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。 可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 药物组合物和施用方法 由于本发明化合物具有优异的对P53调节和/或对HDAC抑制的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与P53和/或HDAC活性或表达量相关的疾病。 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。 “药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。 除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。 本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的主要优点包括： 1.提供了一种如式I所示的化合物。 2.提供了一种结构新颖的P53调节剂和/或HDAC抑制剂，及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制P53和/或HDAC的活性。 3.提供了一类治疗与P53和/或HDAC活性相关疾病的药物组合物。 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。 本发明的部分代表性化合物可以通过下面合成方法制备而得，下述各反应式中，各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。 化合物的通用合成方法 缩写 Boc2O＝二碳酸二叔丁酯 Cs2CO3＝碳酸铯 DCM＝二氯甲烷 DIPEA＝N，N-二异丙基胺 DMAP＝4-二甲基氨基吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亚砜 e.e.＝对映体过量百分数 EtOAc or EA＝乙酸乙酯 HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐) MgCl2＝氯化镁 NH4HCO3＝碳酸氢铵 Pd(OAc)2＝乙酸钯(II) Pd2dba3＝三(二亚苄基丙酮)钯(0) PE＝石油醚 RT＝室温 TEA＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 本发明的部分化合物可以通过以下方法制备得到： 方案1： 式(II)部分化合物可采用下面的方法制备得到。 化合物IIa-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到。化合物IIa-2可以通过合适的方法制备得到。化合物IIa-1和化合物IIa-2通过金属催化的偶联反应得到化合物IIa-3，再经脱保护反应得到目标化合物IIa。本发明中的化合物2和化合物3采用方案1的方法制备得到。 方案2： 式(III)化合物可采用下面的方法制备得到。 化合物III-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到。化合物III-1经过水解反应得到化合物III-2，再经缩合反应得到式(III)化合物。 实施例： 实施例1:化合物1的制备 氮气氛围下，将5-氯-2-硝基苯甲醚(100mg,0.534mmol)溶解在DMF(2mL)中，依次加入K3PO4(125mg，0.586mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.0026mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(18.4mg，0.032mmol)和二甲基氧化膦(46mg,0.586mmol)，反应混合液升温至150℃微波反应50分钟。反应液冷却至室温，加水(5mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黑色液体化合物1-b(70mg,收率:57％)。MS(ES+,m/z):230.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),7.66(dd,J＝12.6,1.0Hz,1H),7.17(m 1H),4.02(s,3H),1.78(s,3H),1.76(s,3H)。 将化合物1-b(500mg，2.18mmol)和Pd/C(50mg)加入甲醇(30mL)中，反应混合物在1大气压的氢气氛围下于25℃反应4小时。加入甲醇(20mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1-15:1)得到黑色液体化合物1-c(115mg,收率44％)。MS(ES+,m/z):200.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.16-7.09(m,2H),6.80(m,1H),3.90(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H)。 将化合物1-c(8mg,0.067mmol)溶解在(Boc)2O(1mL)中，反应混合液升温至80℃搅拌三小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黑色液体化合物1-d(3mg,收率15％)。MS(ES+,m/z):300.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(bs,1H),7.37(dd,J＝12.3,1.1Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(m,1H),3.94(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.52(s,9H)。 将化合物1-d(50mg,0.167mmol)溶解在DMF(4mL)中,加入碳酸铯(162.9mg，0.5mmol)和丙炔溴(60mg，0.5mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。加水(5mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到红褐色液体化合物1-e(50mg,收率88.8％)。MS(ES+,m/z):338.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.42(m,2H),7.11(m,1H),4.27(bs,2H),3.90(s,3H),2.17(s,1H),1.75(s,3H),1.73(s,3H),1.35(m,9H)。 氮气氛围下，化合物1-e(150mg,0.44mmol)溶解在DMF(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入碘化亚铜(12.56mg，0.066mmol)、(Ph3P)2PdCl2(15mg,0.022mmol)和化合物1-f(227mg，0.533mmol，合成参见WO 2021/061643)，反应混合物在室温搅拌2小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到浅黄色固体化合物1-g(260mg，收率96％)。MS(ES+,m/z):615.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝13.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),6.79(s,1H),4.64(q,J＝8.4Hz,4H),3.92(s,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.46(m,9H)。 氮气氛围下，化合物1-g(80mg,0.13mmol)溶解在无水1,4-二氧六环中，依次加入2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(8.37mg,0.0091mmol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(8.5mg,0.018mmol)、碳酸铯(169mg,0.52mmol)和化合物1-h(35mg,0.17mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)后再经硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到浅黄色固体化合物1-i(6mg，收率7％)。MS(ES+,m/z):665.8[M+H]+。 化合物1-i(6mg,0.009mmol)溶解在4M HCl的1,4-二氧六环(3mL)中，25℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，滴加NH3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到浅黄色固体化合物1(1.6mg，收率31.5％).MS(ES+,m/z):565.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(m,1H),7.17(s,1H),7.13(dd,J＝11.9,1.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(m,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.50(d,J＝8.7Hz,1H),4.90(q,JH,F＝8.8Hz,2H),4.80(d,J＝50.1Hz,1H),4.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.61-3.50(m,1H),3.02(m,1H),2.80(d,J＝10.6Hz,1H),2.18(s,3H),2.07(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.69(m,1H),1.59(s,3H),1.56(s,3H)。 实施例2:化合物2的制备 氮气氛围下，t-BuOK(168mg,1.5mmol)溶解在DMF(2mL)中，降温至-55℃，依次加入化合物2-a(213mg,1mmol)和化合物2-[(二氟甲基)磺酰基]-吡啶(61mg,0.83mmol)。反应混合液保持-55℃搅拌15分钟，加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，再加入3M盐酸水溶液(1.3mL)。加水(5mL)，用甲基叔丁基醚(5mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得到白色固体化合物2-b(100mg,收率40％)。MS(ES+,m/z):247.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.43(s,1H),3.52(s,1H),2.41(dt,J＝15.1,4.0Hz,2H),1.99(dd,J＝11.9,2.8Hz,2H),2.00-1.80(m,2H),1.44(s,9H),1.24-1.12(m,2H).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-97.85(s)。 化合物2-b(100mg，0.4mmol)溶解在4M HCl的1,4-二氧六环(5mL)中，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得到白色固体化合物2-c(73mg,收率99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,3H),3.10(s,1H),2.40(d,J＝14.5Hz,2H),2.01(d,J＝12.1Hz,2H),1.96-1.84(m,2H),1.42-1.30(m,2H)。 将化合物2-d(50mg，0.08mmol,合成参见WO 2021/061643)化合物2-c(17.9mg,0.096mmol)、碳酸铯(106mg,0.32mmol)、Brettphos Pd G4(7.3mg,0.008mmol)和2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(7.3mg,0.016mmol)依次加入到微波反应管中，然后加入无水1,4-二氧六环溶液(2mL)，氮气氛围下于110℃反应16小时。加水(2mL)和乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。该粗品经Prep-TLC分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)。得到浅黄色固体化合物2-e(40mg,72.2％)。MS(ES+,m/z):682.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.50(m,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,1H),6.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-4.36(m,4H),3.93(s,3H),3.89-3.63(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.08(s,3H),2.56-2.44(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.44-1.28(m,11H)。 将化合物2-e(20mg,0.029mmol)溶解在4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)中，25℃搅拌0.5小时。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩。冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物2的盐酸盐(16mg,85.7％)。MS(ES+,m/z):582.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.43(m,2H),5.09-5.01(m,2H),4.38(s,2H),4.32(s,1H),3.90(s,3H),3.82(m,2H),3.39(s,1H),3.10(s,3H),2.44-2.39(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.47-1.38(m,2H)。 实施例3:化合物3的制备 氮气氛围下，氢化钠(60％，48mg,1.2mmol)分散在THF(3mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加化合物磷酰基乙酸三乙酯(250mg,1.2mmol)，滴加结束后升至室温搅拌0.5小时。反应混合液冷却至零度，加入化合物3-a(213mg，1mmol)，室温搅拌2小时，加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)。得到白色固体化合物3-b(260mg,收率92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.62(s,1H),4.45(s,1H),4.13(m,2H),3.68(s,1H),3.62(d,J＝14.1Hz,1H),2.27(dd,J＝18.7,14.7Hz,2H),2.17(dd,J＝22.0,9.3Hz,1H),2.07(t,J＝11.8Hz,2H),1.43(s,9H),1.35-1.28(m,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。 氮气氛围下，化合物3-b(347mg，1.225mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(2.55mL,2.55mmol)，滴加完毕，反应混合液保持-78℃搅拌1小时。反应液升温至零度，依次滴加水(0.15mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.15mL)、水(0.3mL)，再将反应混合物升温至室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸钠，搅拌15分钟，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物3-c(250mg,85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.40(t,J＝7.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.14(d,J＝3.0Hz,2H),3.62(s,1H),2.60-2.51(m,1H),2.23(m,1H),2.14(t,J＝12.7Hz,1H),2.06-1.97(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.44(s,9H),1.24-1.19(m,2H)。 将化合物3-c(242mg，1.0mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，冰浴下滴加二异丙基乙基胺(390mg,3mmol),甲磺酰氯(173mg,1.5mmol)，反应液升温至室温搅拌2小时。反应液中加入饱和食盐水，以二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机层合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品化合物3-d(319mg)直接用于下一步反应。 将化合物3-d(319mg,1.0mmol)、碘化钠(15mg,0.1mmol)、二甲胺(1.0M in THF,5.5mL,5.5mmol)溶于乙腈(6mL)中。反应混合物于封管中60℃加热搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得白色固体化合物3-e(200mg,75％)。MS(ES+,m/z):269.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.27(t,J＝7.7Hz,1H),3.64(d,J＝7.7Hz,2H),2.65(s,6H),2.59(d,J＝14.3Hz,1H),2.25(d,J＝13.6Hz,1H),2.10(t,J＝12.5Hz,1H),1.88(t,J＝13.2Hz,1H),1.82(d,J＝8.8Hz,2H),1.37(s,10H),1.27-1.16(m,2H)。 将化合物3-e(20mg,0.074mmol)溶解于4M HCl的1,4-二氧六环(3mL)中，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，冷冻干燥得到白色固体化合物3-f(10mg,收率66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),δ8.31(s,3H),5.34(t,J＝7.7Hz,1H),3.66(d,J＝5.2Hz,2H),3.56(s,1H),3.24-3.12(m,1H),2.69(m,1H),2.65(s,6H),2.32(m,1H),2.14(m,1H),2.04(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.50-1.34(m,2H)。 在氮气氛围下，化合物2-d(15mg，0.024mmol)、化合物3-f(6mg,0.029mmol)、碳酸铯(31.8mg,0.097mmol)、Brettphos Pd G4(2.2mg,0.0024mmol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(2.2mg,0.0048mmol)和1,4-二氧六环溶液(1mL)于封管中110℃反应16小时。反应液冷却后加水(2mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。该粗品经制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到浅黄色固体化合物3-g(8mg,46.7％)。MS(ES+,m/z):703.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.53(s,2H),7.09(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝7.9Hz,1H),5.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.93-4.83(m,2H),4.80-4.50(m,2H),3.92(s,3H),3.62-3.51(m,1H),3.27(s,3H),3.01-2.88(m,2H),2.32-2.12(m,8H),2.10-2.03(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.46-1.24(m,12H)。 将化合物3-g(8mg,0.011mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.1mL,0.4mmol)。混合物在25℃下搅拌2个小时。浓缩反应液，用氨的甲醇溶液调节pH>7。经制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到棕色固体化合物3(1.3mg,19％)。MS(ES+,m/z):603.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(t,J＝6.2Hz,1H),6.20(d,J＝7.9Hz,1H),5.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(t,J＝7.0Hz,1H),4.93(q,J＝9.0Hz,2H),4.36(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.10(s,3H),2.87(d,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,6H),2.05-1.95(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.34-1.27(m,2H)。 实施例4:化合物4的制备 化合物4-a(171mg,1mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入NaSMe(140mg，2mmol)。反应混合液在25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL),MTBE(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到黄色固体化合物4-b(150mg,收率75％)。MS(ES+,m/z):200.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),3.96(s,3H),2.57(s,3H). 化合物4-b(40mg,0.2mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入NaIO4(35mg，0.16mmol)的水(1mL)溶液。反应混合液在25℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL),乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2),得到黄色固体化合物4-c(25mg,收率58％)。MS(ES+,m/z):216.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.04(s,3H),2.87(s,3H)。 氮气氛围下，化合物4-c(30mg,0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入MgO(23mg,0.56mmol),搅拌两分钟后，依次加入三氟乙酰胺(32mg,0.28mmol),PhI(OAc)2(68mg,0.21mmol),Rh2(OAc)4(1.6mg,0.035mmol)。反应混合液在25℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL),二氯甲烷(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到黄色固体化合物4-d(24mg,收率52％)。MS(ES+,m/z):327[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.49(s,3H). 氢气氛围下，化合物4-d(30mg，0.1mmol)溶在甲醇(10mL)中，加入Pd/C(5mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(2mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到灰色固体化合物4-e(20mg,收率67％)。MS(ES+,m/z):297.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),3.40(s,3H). 化合物4-e(150mg,0.5mmol)溶解在(Boc)2O(2mL)中,反应混合液升温至90℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到白色固体化合物4-f(160mg,收率81％)。MS(ES+,m/z):397.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(s,1H),3.97(s,3H),3.43(s,3H),1.53(s,9H). 化合物4-f(600mg,1.5mmol)溶解在DMF(20mL)中,加入碳酸铯(975mg，3mmol)，溴丙炔(360mg，3mmol)。反应混合液在室温中搅拌16小时。TLC监测反应完毕，加水(20mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到无色液体化合物4-g(420mg,收率82.8％)。MS(ES+,m/z):339.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,1H),7.54(t,J＝2.2Hz,1H),7.46(bs,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),4.29(bs,2H),3.90(m,3H),3.11(m,3H),2.18(t,J＝2.3Hz,1H),1.42(s,9H).化合物4-g(280mg,0.83mmol)溶解在(Boc)2O(3mL)中,反应混合液升温至90℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到白色固体化合物4-i(350mg,收率94％)。MS(ES+,m/z):439.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57-7.53(m,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),4.32(bs,2H),3.91(s,3H),3.25(s,3H),2.18(t,J＝2.3Hz,1H),1.40(s,9H),1.39(s,9H). 氮气氛围下，化合物4-i(200mg,0.456mmol)溶解在DMF(3mL)和三乙胺(3mL)中,加入CuI(13mg，0.68mmol)，(Ph3P)2PdCl2(16mg,0.023mmol),化合物1-f(240mg,0.563mmol),反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)。得到浅黄色固体化合物4-J(250mg，收率71.5％)。MS(ES+,m/z):716.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.49(m,3H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H),5.04-4.37(m,4H),3.92(d,J＝11.7Hz,3H),3.25(d,J＝8.4Hz,3H),1.43-1.36(m,18H). 氮气氛围下，化合物4-J(50mg,0.07mmol)溶解在无水二氧六环中，依次加入Brettphos(4.5mg,0.0049mmol),Ruphos(4.5mg,0.0098mmol),碳酸铯(91mg,0.28mmol),化合物1-h(17mg,0.085mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)。再次用硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到浅黄色固体化合物4-k(15mg，收率28％)。MS(ES+,m/z):766.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.44(m,3H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.69(m,2H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(d,J＝48.6Hz,1H),4.64-4.56(m,4H),4.19(s,1H),3.93(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.99(m,1H),2.40(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.12-1.90(m,3H),1.38(s,18H). 化合物4-k(15mg,0.019mmol)溶解在4M HCl/dioxane(2mL)中，25℃搅拌1h。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，滴加NH3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL),乙酸乙酯(5mLx 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物4(8mg，收率72.1％)。MS(ES+,m/z):566.6[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(t,J＝6.3Hz,1H),6.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.52(d,J＝8.7Hz,1H),4.93(q,J＝9.2Hz,2H),4.82(d,J＝49.3Hz,1H),4.35(d,J＝6.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.82(bs,1H),3.60-3.51(m,1H),3.05(m,1H),2.99(s,3H),2.82(d,J＝10.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.11(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.70(d,J＝12.6Hz,1H). 实施例5:化合物5的制备 环丙醇(200mg，3.42mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下分批加入氢化钠(140mg，3.42mmol)，在0℃下搅拌30分钟，然后加入化合物5-a(500mg，2.28mmol)的四氢呋喃溶液，TLC监测反应完毕。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯(3x10mL)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体化合物5-b(450mg，76.7％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.00-3.97(m,1H),3.12(s,3H),0.97-0.92(m,4H) 在氮气氛围下，将化合物5-b(450mg，1.75mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入Pd/C(100mg)，置换瓶中氮气为氢气。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入硅藻土和乙酸乙酯过滤，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到灰色固体化合物5-c(350mg，88.1％)。MS(ES+,m/z):228.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.85-3.81(m,1H),3.03(s,3H),0.90-0.82(m,2H),0.84-0.77(m,2H) 在氮气氛围下，化合物5-c(320mg，1.47mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(642mg，2.94mmol),DMAP(180mg，1.47mmol)。反应混合液在70℃下搅拌4小时。LCMS监测反应完毕，待反应混合物冷却后，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体化合物5-d(520mg，86.4％)。MS(ES+,m/z):428.4[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),3.85(m,1H),3.08(s,3H),1.41(s,18H),0.88-0.84(m,2H),0.80-0.75(m,2H) 将化合物5-d(320mg，0.75mmol)溶于甲醇溶液(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(518mg,3.75mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完毕。减压蒸馏甲醇溶液，加入水(10mL)和乙酸乙酯(3x20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到无色油状化合物5-e(230mg，93.9％)。MS(ES+,m/z):272.3[M-(t-Bu)+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.13(s,1H),3.88-3.83(m,1H),3.05(s,3H),1.53(s,9H),0.94-0.89(m,2H),0.88-0.85(m,2H) 在氮气氛围下将化合物5-e(230mg，0.7mmol)溶于无水DMF(5mL)中,依次加入碳酸铯(682mg，2.1mmol)，溴丙炔(250mg，2.1mmol)。反应混合液在室温下搅拌3h。LCMS监测反应完毕，反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)。得到黄色固体化合物5-f(250mg，97.3％)。MS(ES+,m/z):310.3[M-(t-Bu)+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.45(s,1H),4.24(s,2H),3.84(s,1H),3.09(s,3H),2.17(s,1H),1.41(s,9H),0.88-0.85(m,2H),0.81-0.78(m,2H) 在氮气氛围下将化合物5-f(100mg，0.27mmol)化合物1-f(128mg,0.3mmol)，碘化亚铜(10mg,0.05mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(10mg,0.014mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(1mL)中，该混合液在室温下搅拌1小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(3mL)和乙酸乙酯(3x5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。得到黄色固体化合物5-g(95mg，54.8％)。LCMS(ES,m/z)：MS(ES+,m/z):585.4,587.4[M-(t-Bu)+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.82(m,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(s,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.77(s,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,2H),4.62(s,2H),4.06(s,1H),3.27(s,3H),1.37(s,9H),0.85(m,2H),0.67(m,2H).将化合物5-g(40mg，0.062mmol)化合物1-h(16mg,0.074mmol)，碳酸铯(60mg,0.186mmol)，Brettphos(4mg,0.004mmol),Ruphos(4mg,0.08mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(2mL),使用长针头深入溶液里通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液在110℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(2mL)和乙酸乙酯(3x5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)。得到黄色固体化合物5-h(10mg,23.1％)。MS(ES+,m/z):693.8[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.74-6.66(m,2H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.85(d,J＝48.9Hz,1H),4.60-4.54(m,4H),3.85(s,1H),3.56(dd,J＝28.4,11.6Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.08(s,3H),2.97(d,J＝12.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.37(s,9H),0.87-0.86(m,2H),0.84-0.76(m,2H). 将化合物5-h(10mg，0.014mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液中,室温搅拌1小时，LCMS监测反应完毕。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和三乙胺，经Prep-TLC分离得到化合物5(3mg,35.1％)。MS(ES+,m/z):593.7[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.02(t,J＝6.3Hz,1H),4.89(d,J＝46.7Hz,2H),4.59(q,JH,F＝8.5Hz,2H),4.32(d,J＝6.3Hz,2H),3.88-3.81(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.04(s,3H),2.44(s,3H),3.03-3.01(m,1H),2.08-1.97(m,4H),0.89-0.85(m,2H),0.84-0.80(m,2H). 实施例6:化合物6的制备 氮气氛围下，化合物6-a(507mg,6.84mmol)溶解在THF(20mL)中，加入NaH(280mg,6.84mmol)，冰水浴搅拌十分钟，加入oxetan-3-ol(1g,4.56mmol)。反应混合液室温搅拌十六小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到白色固体化合物6-b(1g,收率80％)。MS(ES+,m/z):274[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),5.45-5.39(m,1H),5.07-5.02(m,2H),4.83(m,2H),3.09(s,3H). 氢气氛围下，化合物6-b(30mg，0.109mmol)溶在甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(10mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到白色固体化合物6-c(22mg,收率74％)。MS(ES+,m/z):244[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),6.78(m,1H),5.32-5.25(m,1H),5.03(m,2H),4.76(m,2H),4.44(s,2H),2.99(s,3H). 化合物6-c(350mg,1.44mmol)溶解在(Boc)2O(10mL)中,反应混合液升温至80℃搅拌三小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，湿法上样硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到白色固体化合物6-d(300mg,收率61％)。MS(ES+,m/z):344[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),4.16(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.59(m,1H),3.03(s,3H),1.55(s,9H). 化合物6-d(270mg,0.786mmol)溶解在DMF(5mL)中,加入碳酸铯(770mg，2.36mmol)，溴丙炔(290mg，2.36mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到浅黄色固体化合物6-e(100mg,收率33％)。MS(ES+,m/z):326[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.37(m,1H),4.24(t,J＝1.9Hz,2H),4.20(m,1H),3.80(m,1H),3.73(m,1H),3.54(m,1H),3.02(s,3H),2.48(t,J＝2.4Hz,1H),1.56(s,9H). 在氮气氛围下将化合物6-e(95mg，0.25mmol)，化合物1-f(128mg,0.3mmol)，碘化亚铜(9.5mg,0.05mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(9mg,0.013mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(2mL)中，该混合液在室温下搅拌2小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(3mL)和乙酸乙酯(3x10 mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)。得到黄色固体化合物6-f(130mg，79.4％)。MS(ES,m/z):601.3,603.3[M-tBu+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(s,1H),4.77(q,J＝8.4Hz,2H),4.56(d,J＝1.6Hz,2H),4.40(m,1H),4.24(m,1H),3.88(m,1H),3.81(m,1H),3.55(m,1H),3.00(s,3H),1.54(s,9H)。 将化合物6-f(115mg，0.175mmol)化合物1-h(43mg,0.21mmol)，碳酸铯(228mg,0.7mmol)，Brettphos(11.3mg,0.012mmol),Ruphos(11.4mg,0.024mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(2mL),使用长针头深入溶液里通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液在110℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(2mL),乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)。得到黄色固体化合物6-g(34mg,27.4％)。MS(ES,m/z):709.8[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.86(d,J＝49.1Hz,1H),4.72(q,J＝8.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.42-4.38(m,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),3.88(m,1H),3.81(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.01(s,3H),2.35(s,3H),2.28-2.12(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.54(s,9H)。 将化合物6-g(10mg，0.014mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中,滴加(0.5mL)三氟乙酸，室温搅拌1小时，LCMS监测反应完毕。滴加氨甲醇溶液调节反应液pH＝8,浓缩后经Prep-TLC分离得到化合物6(3mg,35.1％)。MS(ES,m/z):609.7[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(d,J＝49.1Hz,1H),4.70(q,J＝8.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.36-4.34(m,2H),4.24(bs,1H),3.87(m,1H),3.80(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.52(d,J＝12.0Hz,1H),3.40(m,1H),3.26(t,J＝11.2Hz,1H),2.97(s,3H),2.36(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.18(t,J＝11.4Hz,1H),2.05-2.03(m,1H),1.93(q,J＝12.1Hz,1H)。 实施例7:化合物7的制备 将化合物7-a(2.53g,13.96mmol，1.0eq)溶于(Boc)2O(30mL)，在110℃下搅拌3小时。TLC监测反应完毕,柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体化合物7-b-1/7-b-2(4.74g)，直接用于下一步反应。 将化合物7-b-1/7-b-2(3.74g，1.0eq)，K2CO3(3.86g，27.92mmol，2.0eq)溶于甲醇(30mL)中，41℃反应16h。DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物7-c(3.74g,95％)。LC-MS(ES+,m/z):282.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H)7.67(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),1.35(s,9H)。 将化合物7-c(2.74g,9.74mmol，1.0eq)，Cs2CO3(9.52g，29.22mmol，3.0eq)，3-溴丙炔(3.48g，29.22mmol。3.0eq)溶于DMF(50mL)中，室温搅拌2h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取,旋干,柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体化合物7-d(2.89g,93％)。LC-MS(ES+,m/z):319.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝8.0,1.55Hz,1H),7.58(s,1H),7.33(s,1H),4.27(s,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.15(s,1H),1.38(s,9H)。 将化合物7-d(400mg,1.25mmol，1.0eq)，1-f(640mg,1.50mmol，1.2eq)，CuI(36mg，0.188mmol，0.15eq)，(PPh3)2PdCl2(44mg，0.063mmol，0.05eq)溶于三乙胺(10mL)和DMF(5mL)的混合溶剂中，于氮气氛围下室温反应16h。TLC监测反应完毕，旋干三乙胺，水/MTBE萃取旋干,柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体化合物7-e(398mg,54％)。LC-MS(ES+,m/z):539.4 541.3[M+H-56]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.73(bs,2H),4.60(q,J＝8.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),1.39(s,9H)。 将化合物7-e(300mg,0.504mmol，1.0eq)，1-h(205mg,0.68mmol，1.3eq)，Cs2CO3(654mg，2.02mmol，4eq)，BrettPhos(44mg，0.063mmol，0.05eq)，RuPhos(33mg，0.07mmol，0.14eq)溶于二氧六环(5mL)于氮气氛围下110℃反应16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干,柱层层析分离纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到黄色固体化合物7-f(210mg,64％)。LC-MS(ES+,m/z):647.6[M+H]+。直接用于下一步反应。 化合物7-f(100mg，0.155mmol，1.0eq)溶解在甲醇(10mL)中，加入LiOH(H2O合物)(32mg，0.77mmol，5.0eq)。45℃搅拌反应16小时。TLC监测反应完毕，旋干甲醇，C-18柱纯化得到黄色固体化合物7-g(48mg,48％)。LC-MS(ES+,m/z):633.3[M-Li+2H]+。 化合物7-g(10.2mg，0.016mmol，1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加入HATU(25mg，0.080mmol，5eq)，甲氧胺盐酸盐(7mg，0.080mmol，5eq)，DIPEA(21mg，0.16mmol，110eq),室温反应16h。TLC反应结束，THF萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，PTLC分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到黄色固体7-h(6.3mg,60％)。 氮气氛围下，7-h(6.2mg，00094mmol,1.0eq)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH3/MeOH(5mL)游离,PTLC分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到黄色固体7(2.6mg,49％).LC-MS(ES+,m/z):562.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.70(t,J＝8.3Hz,2H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.00(m,1H),4.86(d,J＝48.5Hz,1H),4.57(q,J＝8.5Hz,2H),4.32(d,J＝6.1Hz,2H),4.18(m,1H),3.82(s,3H),3.88(s,3H).3.57(m,1H),3.28(t,J＝11.0Hz,1H),3.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.91-2.07(m,3H). 实施例8:化合物8的制备 化合物7-g(33mg，0.052mmol，1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加入HATU(80mg，0.258mmol，5eq)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(30mg，0.258mmol，5eq)，DIPEA(67mg，0.52mmol，10eq)室温反应16h。TLC反应结束，THF萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，PTLC分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到黄色固体8-a(27mg,71％)。LC-MS(ES+,m/z):732.4[M+H]+。 氮气氛围下，8-a(27mg，0.0368mmol 1.0eq)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH3/MeOH(5mL)游离,PTLC分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到黄色固体8(3.0mg,14％)。 LC-MS(ES+,m/z):548.30[M+H]+。 实施例9:化合物9的制备 氮气氛围下，化合物9-a(232mg,1mmol)溶解在DMF(3.5mL)中，依次加入K3PO4(255mg,1.2mmol)，Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)，Xantphos(58mg，0.1mmol),POEt2(160mg,1.5mmol)，反应混合液升温至150℃微波反应五十分钟。TLC监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。得到黑色液体化合物9-b(200mg,收率77.8％)。MS(ES+,m/z):258.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.1,3.1Hz,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),7.10(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),4.03(s,3H),2.11-1.98(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.15(t,J＝7.7Hz,3H),1.11(t,J＝7.7Hz,3H). 氢气氛围下，化合物9-b(1.3g，5.054mmol)溶在甲醇(50mL)中，加入Pd/C(300mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(20mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-15:1)。得到黑色液体化合物9-c(1.1g,收率96％)。MS(ES+,m/z):228.44[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝11.4Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),6.72(dd,J＝7.8,3.3Hz,1H),4.41-3.95(m,2H),3.87(s,3H),1.97-1.85(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.09(t,J＝7.9Hz,3H),1.06(t,J＝7.8Hz,3H)。 化合物9-c(1.1g,4.84mmol)溶解在(Boc)2O(10mL)中,反应混合液升温至80℃搅拌三小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，湿法上样硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)。得到黑色液体化合物D(1.5g,收率95％)。 MS(ES+,m/z):328.45[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝11.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.02(t,J＝9.3Hz,1H),3.93(s,3H),1.95(m,2H),1.84(m,2H),1.51(s,9H),1.11(t,J＝7.8Hz,3H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H)。 化合物9-d(1.2g,3.65mmol)溶解在DMF(20mL)中,加入碳酸铯(3.6g，10.97mmol)，溴丙炔(1.4g，10.97mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)。得到浅黄色固体化合物9-e(1.3g,收率97％)。MS(ES+,m/z):366.46[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝11.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.08-7.00(m,1H),4.25(bs,2H),3.88(s,3H),2.17(s,1H),1.99(m,2H),1.87(m,2H),1.56-1.20(m,9H),1.13(t,J＝8.0Hz,3H),1.09(d,J＝7.6Hz,3H)。 氮气氛围下，化合物9-e(50mg,0.137mmol)溶解在DMF(1mL)和三乙胺(2mL)中,加入CuI(4mg，0.02mmol),(Ph3P)2PdCl2(5mg,0.0068mmol),化合物1-f(70mg,0.164mmol),反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝25：1)。得到浅黄色固体化合物9-f(60mg，收率68％)。MS(ES+,m/z):641.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.66(m,4H),3.92(s,3H),2.00(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.34(m,9H),1.13(t,J＝8.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.9Hz,3H)。 氮气氛围下，化合物9-f(100mg,0.156mmol)溶解在无水二氧六环中，依次加入Brettphos(10mg,0.011mmol),Ruphos(10mg,0.02184mmol),碳酸铯(202mg,0.624mmol),化合物1-h(45mg,0.202mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。TLC监测反应完毕，加水(10mL),乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到浅黄色固体化合物9-g(25mg，收率23％)。MS(ES+,m/z):693.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.69(m,2H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(d,J＝49.0Hz,1H),4.61(m,4H),4.19(bs,1H),3.92(s,3H),3.55(m,1H),3.24(t,J＝10.6Hz,1H),2.95(d,J＝11.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.15(t,J＝11.6Hz,1H),2.06-1.86(m,6H),1.58-1.31(m,9H),1.16-1.12(m,3H),1.12-1.07(m,3H)。 化合物9-g(10mg,0.0144mmol)溶解在DCM/TFA(1mL/1mL)中，25℃搅拌1h。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，滴加NH3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL),乙酸乙酯(5mL x3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝12：1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝12：1)，冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物9(5mg，收率59％)。MS(ES+,m/z):593.6[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝11.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.82(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.93(t,J＝6.1Hz,1H),4.85(d,J＝49.0Hz,1H),4.57(dd,J＝17.1,8.6Hz,2H),4.32(d,J＝6.2Hz,2H),4.19(s,1H),3.93(s,3H),3.53(s,1H),3.25(s,1H),2.95(s,1H),2.36(s,3H),2.24-1.78(m,8H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝7.7Hz,3H)。 实施例10:化合物10的制备 将化合物10-a(3.90g,26.32mmol，1.0eq)溶于(Boc)2O(40mL)，在100℃下搅拌48小时。TLC监测反应完毕,柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到白色固体化合物10-b(5.38g,83％)。LC-MS(ES+,m/z):249.3[M+H]+ 将化合物10-b(4.07g，16.39mmol，1.0eq)，NaN3(5.33g，81.96mmol，5.0eq)，NH4Cl(4.38g，81.96mmol，5.0eq)溶于DMF(50mL)中，120℃反应16h。TLC监测反应完毕,加水稀释，1M HCl调pH＝1,THF萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化(DCM:THF＝5:1)得到化合物10-c(3.86g,81％)。LC-MS(ES+,m/z):292.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),1.48(s,9H)。 将化合物10-c(720mg，2.56mmol，1.0eq)，DHP(323mg，3.8mmol，1.5eq)，PPTS(65mg，0.256mmol，0.1eq)溶于THF(15mL)中，室温反应16h。TLC监测反应完毕,浓缩。柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到无色液体化合物10-d(800mg,83％)。LC-MS(ES+,m/z):376.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.20(s,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.25Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.22(s,1H),6.03(dd,J＝8.0,2.45Hz,1H),4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.83(m,1H),2.51(m,1H),2.18(m,2H),1.71-1.83(m,3H),1.54(s,9H)。 将化合物10-d(400mg,1.06mmol，1.0eq)，Cs2CO3(1.0g，3.2mmol，3.0eq)，3-溴丙炔(380mg，3.2mmol，3.0eq)溶于DMF(5mL)中，室温搅拌16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干,柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到无色液体化合物10-e(400mg,91％)。LC-MS(ES+,m/z):430.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(s,1H),6.05(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.83(m,1H),4.3(bs,2H)2.51(m,1H),2.18(m,3H),1.71-1.83(m,3H),1.54(s,2H)1.34(s,7H)。 将化合物10-e(80mg,0.188mmol，1.0eq)，1-f(124mg,0.288mmol，1.2eq)，CuI(6mg，0.029mmol，0.15eq)，(PPh3)2PdCl2(7mg，0.010mmol，0.05eq)溶于三乙胺(2mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，于氮气氛围下室温反应16h。TLC监测反应完毕，旋干三乙胺,水/MTBE萃取,旋干,Prep-TLC分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体化合物10-f(42mg,32％)LC-MS(ES+,m/z):689.5[M+H]+,691.6[M+H+2]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H)6.07(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),4.23-5.19(s,2H)4.61(q,J＝8.5Hz,2H),4.04(m,1H),3.94(s,3H),3.83(m,1H),2.52(m,1H),2.19(m,3H),1.71-1.82(m,3H),1.34(s,9H) 将化合物10-f(69mg,0.10mmol，1.0eq)，1-h(27mg,0.13mmol，1.3eq)，Cs2CO3(130mg，0.40mmol，4eq)，BrettPhos(7mg，0.007mmol，0.07eq)，RuPhos(7mg，0.014mmol，0.14eq)溶于二氧六环(2mL)于氮气氛围下110℃反应16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干,柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到黄色固体化合物(30mg)，C-18反相柱纯化黄色固体化合物10-g(3mg,3％)。LC-MS(ES+,m/z):741.6[M+H]+。 氮气氛围下，10-g(3mg，0.0041mmol,1.0eq)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH3/MeOH(5mL)游离,Prep-TLC分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到黄色固体10(1.0mg,44％)。LC-MS(ES+,m/z):557.5[M+H]+。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 背景技术 在人类肿瘤中，最常见的突变为TP53基因突变，此基因编码P53蛋白。TP53突变和多种肿瘤的不良预后密切相关，胚系TP53突变可导致一种罕见的家族性癌症倾向疾病：LiFraumeni综合征。P53作为抑癌因子，为肿瘤的转化和进展提供了一个重要的屏障。P53对细胞压力非常敏感，并且可以协调一个复杂的信号通路来维持细胞的稳态和基因组的稳定性。大部分的TP53突变都为错义突变，编码某种氨基酸的密码子经过碱基替换后，成为编码另一种氨基酸的密码子。这种突变通常导致p53蛋白抑癌功能的失活，丧失激活其下游基因的功能，有些突变也会反过来抑制其正常的p53蛋白发挥功能，起到显性抑制作用。另外，发生突变的p53可以通过促进对肿瘤相关的压力的适应性响应来支持肿瘤的进展。在一个处于生长状态的肿瘤中，癌症细胞会暴露于多种内部和外部压力环境下。突变的p53可以感应多种细胞压力，诱导细胞的适应性机制来发挥促癌效果。 P53 Y220C突变是p53常见的的错义突变类型之一，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌和头颈癌等癌症类型中都存在此突变，全球范围内每年新增此突变的癌症患者约10万人。因此，开发针对此突变的化合物，重新激活野生型p53的功能，对癌症治疗至关重要。 HDACs(Histone deacetylases)是一类组蛋白去乙酰化酶，对染色体的结构修饰、基因表达调控以及蛋白质的翻译后修饰发挥着重要的作用。HDAC使组蛋白氨基末端的赖氨酸侧链去乙酰化，增强带正电荷的组蛋白和带负电荷的DNA之间的相互作用，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。HDAC也会去乙酰化修饰一些非组蛋白，如转录因子E2F、c-Myc和NF-κB，以及一些信号传递因子如Stat3、Smad7和β-catenin等，调控细胞稳态。HDAC抑制剂可提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，还可以抑制肿瘤新生血管的生成，促进肿瘤细胞的免疫原性，有效的抑制多种肿瘤细胞的生长。 利用同一个小分子同时调控p53 Y220C和HDACs，发挥更好的抗肿瘤效果，目前尚未见有报道。我们认为，同时调控这两个靶点，会改善肿瘤细胞的微环境，提高机体免疫力，促进肿瘤细胞的细胞周期阻滞和凋亡，产生更有效的抗癌作用。 发明内容 本发明的目的是提供一类新型的P53调节剂和/或HDAC抑制剂。 本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物： 式(I)中： A环选自芳基或杂芳基； B环选自芳基或杂芳基； C环选自C3-8环烷基或4-至12-元杂环基； D选自化学键、-C≡C-、-CRa＝CRa-、或C3-6环状基团； E选自化学键、-(CRaRa)q-、-O-、-NRb-、C3-6环状基团、或3-至6-元杂环状基团； F选自化学键、-NRb-、-O-、或-(CRaRa)q-； U选自化学键、-NRc-、-O-、-NRcC(O)Rc-、-NRcC(O)-； 上述各个Ra各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、ORb、CN、NRbRb；各个Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子； R1选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)Rd、或S(O)2Rd；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、ORb、SRb、NRbRb；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；Rd选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；Rb的定义如上所述； 各个R2各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、或NRbRb；Rb的定义如上所述； R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、C(O)N(ORb)Rb、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2Rd、S(O)(NRb)Rd、S(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRb、NRbS(O)2NRbRb、P(O)RfRf、P(O)(NRbRb)Rf、或P(O)(ORb)Rf；各个Rb和Rd的定义如上所述；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个Rf各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、ORb、NRbRb；或二个Rf与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；Rf中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、＝O；Rb的定义如上所述； 各个R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基、C2-4炔基、C2-4卤代炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C2-4烯基-O-、C2-4卤代烯基-O-、C2-4炔基-O-、C2-4卤代炔基-O-、C3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-、CN、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、ORb、SRb、NRbRb；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；各个Rb和Rd的定义如上所述； 或R4和E中的Ra与与其相连接的F和B一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； 或R4和F中的Rb与与其相连接的B环一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、C(O)NRb(ORb)、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2Rd、S(O)(NRb)Rd、S(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRb；各个Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；Rd选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基；上述R5、Rb、Rd中的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb；或上述R5中的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；各个Rb的定义如上所述； 各个R6各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SRb、NRbRb；各个Rb的定义如上所述； m选自0、1、2、3、或4； n选自0、1、2、3、或4； p选自0、1、2、3、或4； q选自0、1、2、或3； 其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、或S(O)2Rd，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，各个Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个Rd各自独立选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、芳基、或杂芳基； 除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团；环状结构为单环、并环、稠环或杂环，所述的环状结构可以是饱和或者部分不饱和的(但并非芳香性的) 本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。 本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其用于制备治疗与P53调节剂和/或HDAC活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。 在另一优选例中，所述疾病，病症或病状选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。 The invention provides a compound serving as a P53 regulator and/or an HDAC inhibitor, and particularly provides a compound with a structure as shown in a formula (I), or an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a deuterated derivative, a hydrate and a solvate of the compound. The compound can be used for treating or preventing diseases or symptoms related to the activity or expression quantity of P53 and/or HDAC. 1.一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物： 式(I)中： A环选自芳基或杂芳基； B环选自芳基或杂芳基； C环选自C3-8环烷基或4-至12-元杂环基； D选自化学键、-C≡C-、-CRa＝CRa-、或C3-6环状基团； E选自化学键、-(CRaRa)q-、-O-、-NRb-、C3-6环状基团、或3-至6-元杂环状基团； F选自化学键、-NRb-、-O-、或-(CRaRa)q-； U选自化学键、-NRc-、-O-、-NRcC(O)Rc-、-NRcC(O)-； 上述各个Ra各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、ORb、CN、NRbRb；各个Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子； R1选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)Rd、或S(O)2Rd；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、ORb、SRb、NRbRb；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；Rd选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；Rb的定义如上所述； 各个R2各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、或NRbRb；Rb的定义如上所述； R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、C(O)N(ORb)Rb、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2Rd、S(O)(NRb)Rd、S(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRb、NRbS(O)2NRbRb、P(O)RfRf、P(O)(NRbRb)Rf、或P(O)(ORb)Rf；各个Rb和Rd的定义如上所述；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个Rf各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、ORb、NRbRb；或二个Rf与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；Rf中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、＝O；Rb的定义如上所述； 各个R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基、C2-4炔基、C2-4卤代炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C2-4烯基-O-、C2-4卤代烯基-O-、C2-4炔基-O-、C2-4卤代炔基-O-、C3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-、CN、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、ORb、SRb、NRbRb；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；各个Rb和Rd的定义如上所述； 或R4和E中的Ra与与其相连接的F和B一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； 或R4和F中的Rb与与其相连接的B环一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、C(O)NRb(ORb)、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2Rd、S(O)(NRb)Rd、S(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRb；各个Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；Rd选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基；上述R5、Rb、Rd中的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb；或上述R5中的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CReRe；各个Re各自独立地选自氢、氟、或C1-4烷基；所述Re的烷基任选地被下组取代基取代：CN、ORb、SRb、NRbRb、C(O)ORb；各个Rb的定义如上所述； 各个R6各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SRb、NRbRb；各个Rb的定义如上所述； m选自0、1、2、3、或4； n选自0、1、2、3、或4； p选自0、1、2、3、或4； q选自0、1、2、或3； 其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORb、SRb、NRbRb、C(O)Rd、C(O)ORb、C(O)NRbRb、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、或S(O)2Rd，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，各个Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个Rd各自独立选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基； 除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团；环状结构为单环、并环、稠环或杂环，所述的环状结构可以是饱和或者部分不饱和的(但并非芳香性的)。 2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于， R3选自C(O)NRb(ORb)、P(O)RfRf、P(O)(NRbRb)Rf、或P(O)(ORb)Rf；各个Rf各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、ORb、NRbRb；或二个Rf与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；或二个Rb与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子； 其中，Rf中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任意地被选自下组的基团取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、＝O；Rb的定义如上所述； 或R3选自：其中，“-”表示R3与式(I)化合物其它部分连接的位点；Rb的定义如上所述。 3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(II)： 其中， R1选自下组基团: 其中，表示R1与式(II)化合物其它部分连接的位点； 各个R2各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、ORb、SRb、或NRbRb；m选自0、1、或2；Rb的定义如权利要求1所述； R3选自下组基团: 其中，“—”表示R3与式(II)化合物其它部分连接的位点；Rb和Rd的定义如权利要求2所述； R4选自下组基团: 其中，“---”表示R4与式(II)化合物其它部分连接的位点； 片段选自下组基团: 其中，“*”表示手性中心； 表示片段与式(II)化合物其它部分连接的位点；R5、R6、Re、p的定义如权利要求1所述； F选自-NH-、-NMe-、或-O-。 4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于， R3选自下组基团: 其中，“—”表示R3与式(II)化合物其它部分连接的位点；Rb和Rd的定义如权利要求2所述。 5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于， 片段选自下组基团: 其中，“*”表示手性中心； 表示片段与式(II)化合物其它部分连接的位点；R5、R6、Re、p的定义如权利要求1所述。 6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于， R1选自下组基团: 其中，表示R1与式(II)化合物其它部分连接的位点。 7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于， R4选自下组基团: 其中，“---”表示R4与式(II)化合物其它部分连接的位点。 8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(III)： 其中，各个X各自独立地选自C或N，前提条件是至少二个X选自C，且所形成的结构是稳定的；其中一个C原子与式(III)中的C(O)NH(ORb)连接，其它C原子任选地被R4取代；Rb选自氢或C1-4烷基； R1、R2、m、F、C环、R5、R6、p的定义如权利要求1所述。 9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(IV)： 其中，各个X各自独立地选自C或N，前提条件是至少二个X选自C，且所形成的结构是稳定的；其中一个C原子与式(IV)中的P(O)RfRf连接，其它C原子任选地被R4取代；各个Rf各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、ORb、NRbRb；或二个Rf与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；Rf中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、ORb、SRb、NRbRb、＝O； R1、R2、m、F、C环、R5、R6、p、Rb的定义如权利要求1所述。 10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组： 上述结构式中“*”表示手性中心，可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物；用键连接的碳原子可以任选地为R构型或S构型，或任选地为顺式或反式。 11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。 12.一种权利要求1至10中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与P53调节剂和/或HDAC活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。 13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。