Preparation method and preparation device of 7-dehydrocholesterol and vitamin D3
附图说明 图1为本发明提供的7-去氢胆固醇的制备装置的示意图。 附图标记说明 1-第一反应釜；2-第二反应釜；3-第三反应釜；4-树脂柱；5-降膜蒸发器；6-管道反应器Ⅰ；7-刮膜蒸发器；8-管道反应器Ⅱ。 技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。 具体实施方式 在本发明中，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基团的胺类化合物，此类化合物能够与氨基锂螯合以增强其活性，从而实现在较低温度下完成脱腙反应，减少卡宾形成的副产物并避免7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯被大量破坏，从而提高7-去氢胆固醇收率及纯度。所述胺类化合物优选具有式(1)所示的结构，其中，R1、R2、R4和R5各自独立地为取代或非取代的C1-C5的烷基、取代或非取代的C6-C10的环烷基或者取代或非取代的C6-C10的芳基，R1和R5可以相互键合以形成环，R3为羰基或C1-C10的亚烷基。C1-C5的烷基的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或新戊基。C6-C10的环烷基的具体实例包括但不限于：环己基、甲基环己基、乙基环己基、环戊基或甲基环戊基。C6-C10的芳基的具体实例包括但不限于：苯基、甲苯基、乙苯基或萘基。C1-C10的亚烷基的具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚叔戊基、亚新戊基、亚正己基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基或亚正葵基。以上基团的取代的方式可以为采用氮、氧、硫、硅和磷取代部分碳原子。所述胺类化合物具体可以选自四甲基乙二胺、四甲基丙二胺、四甲基己二胺、N,N-二甲基丙烯基脲和N,N-二苯基脲中的至少一种。本发明的发明人经过研究之后发现，尽管现有的同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物均能够增强氨基锂的活性并降低脱腙反应温度，从而提高产物的收率和纯度，但是当选用四甲基乙二胺和/或N,N-二甲基丙烯基脲时，效果更佳，更有利于7-去氢胆固醇收率和纯度的提高。此外，所述助催化剂的用量优选为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％，如1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％或它们之间的任意值。 在本发明中，所述7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料可以采用现有的各种方法制备得到，例如，可以按照Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.62(1988).中公开的方法制备得到，具体地，将7-酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼在浓盐酸的存在下进行腙化反应，如此所得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料中残留有盐酸和对甲苯磺酸。其中，所述7-酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比优选为1:(1.1～1.3)。所述7-酮胆固醇乙酸酯与浓盐酸的用量比优选为1kg:(5～10)mL。所述腙化反应的条件包括温度优选为50℃～55℃，时间优选为1～10h。此外，所述腙化反应一般在以甲醇作为溶剂的条件下进行。所述7-酮胆固醇乙酸酯与甲醇的用量比可以为1kg:(10～20)L。此外，当腙化反应完毕后，一般还需要将所得腙化反应产物降温至-15℃～-5℃，以使得固体析出，之后经固液分离得到7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料湿饼。 在本发明中，如上所述，由于7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料中残留有盐酸和对甲苯磺酸，这两种酸会对脱腙反应以及助催化剂产生不利影响，因此，优选地，所述7-去氢胆固醇的制备方法还包括在脱腙反应之前，先将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理，以脱除其中残留的盐酸和对甲苯磺酸，此时能够将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料中的酸性物质有效脱除。具体地，可以先将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用非极性溶剂溶解后加入水混合均匀，将所得混合物连续通过强碱性树脂柱，之后经降膜蒸发器除去甲醇和水，得到无甲醇无水的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯溶液。需要说明的是，此处所述“无甲醇无水”不是指绝对意义上的无甲醇无水，而是指甲醇和水的含量控制在0.02％以下。所述强碱性树脂可以为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂和/或大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，优选为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，特别优选为D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。所述非极性溶剂的具体实例包括但不限于氯苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。所述水的用量为微量的，优选为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的0.8～1.2倍，如0.8、0.9、1.0、1.1、1.2倍。 在一种优选实施方式中，所述脱腙反应的方式为将含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应，此时能够很完美地避免副反应的发生并显著减少氨气对原料及产物的破坏，进一步提高产物的收率和纯度。其中，所述连续混合反应的条件优选包括反应温度为0～40℃，如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或它们之间的任意值；停留时间为5min～10min，如5min、6min、7min、8min、9min、10min或它们之间的任意值。所述连续脱腙反应的条件优选包括反应温度为80～100℃，如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或它们之间的任意值；停留时间为5min～30min，如5min、10min、15min、20min、25min、30min或它们之间的任意值。需要说明的是，采用刮膜蒸发器除去氨气无需绝对意义上将氨气除去，将氨气的含量降低至0.05％以下即可。此外，所述含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液的体积流量比优选为1:(1.1～1.5)，如1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或它们之间的任意值。 在本发明中，所述7-去氢胆固醇的制备方法优选还包括将脱腙反应所得反应液采用稀盐酸淬灭后静置分层，所得有机层经浓缩后得到的浓缩液与碱在有机溶剂的存在下进行皂化反应(脱保护)，之后将所得皂化产物进行减压结晶、过滤和干燥，得到7-去氢胆固醇。其中，本发明的主要改进之处聚焦在脱腙步骤，而采用稀盐酸淬灭、静置分层、浓缩、皂化反应、减压结晶、过滤、干燥等均与现有技术相同，在此不作赘述。 本发明提供的维生素D3的制备方法包括先采用上述方法制备7-去氢胆固醇，之后将所得7-去氢胆固醇进行紫外线照射得到维生素D3。其中，如上所示，本发明的主要改进之处聚焦在脱腙步骤，而紫外线照射步骤与现有技术相同，在此不作赘述。 如图1所示，本发明提供的7-去氢胆固醇的制备装置包括第一配制釜1、第二配制釜2和管道反应器，所述第一配制釜1用于配制含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液，所述第二配制釜2用于配制含氨基锂的非极性溶液，所述管道反应器用于使含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液进行脱腙反应。所述7-去氢胆固醇的制备装置优选还包括第三配制釜3和树脂柱4，所述第三配制釜3的出口与树脂柱4的入口连通，所述树脂柱4的出口与第一配制釜1的入口连通，采用树脂柱对7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料进行处理，能够有效除去其中残留的盐酸以及对甲苯磺酸，避免这两种物质对脱腙反应产生的不利影响，进一步提高产物收率和纯度。所述7-去氢胆固醇的制备装置优选还包括设置于树脂柱4和第一配制釜1之间的降膜蒸发器5，所述降膜蒸发器5的入口与树脂柱4的出口连通，所述降膜蒸发器5的出口与第一配制釜1的入口连通，更优选还包括与管道反应器的出口依次连通的浓缩器、皂化反应器、减压结晶器、过滤器和干燥器。所述管道反应器优选包括依次连通的管道反应器Ⅰ6、刮膜蒸发器7和管道反应器Ⅱ8，此时不仅可以利用管道混合器加强混合效果及减少反应停留时间，从而避免副产物的发生，而且还可以通过刮膜蒸发器去除体系中的氨气，减少氨气对原料及产物的破坏，避免7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯及7-去氢胆固醇的变质，从而实现高收率及高纯度。在本发明中，术语“第一”、“第二”和“第三”以及“Ⅰ”和“Ⅱ”仅仅是为了便于区分和描述，无特殊含义。当工作时，将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料在第三配制釜3采用非极性溶剂溶解，加入微量水后泵入树脂柱4中脱除盐酸和对甲苯磺酸，再经降膜蒸发器5除去甲醇和水后引入第一配制釜1中并加入助催化剂得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液；将氨基锂在第二配制釜2中采用非极性溶剂溶解，得到含氨基锂的非极性溶液；将第一配制釜1中的含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液以及第二配制釜2中的含氨基锂的非极性溶液同时引入管道反应器Ⅰ6中进行混合反应，再连续引入刮膜蒸发器7中脱除其中的氨气，之后引入管道反应器Ⅱ8中进行脱腙反应，反应完毕后加入盐酸进行淬灭后静置分层，所得有机层引入浓缩器进行浓缩，浓缩产物引入皂化反应器中并加入碱以及有机溶剂(具体可以为石油醚和甲醇的混合溶液)进行皂化反应，所得皂化反应结束后依次引入减压结晶器、过滤器和干燥器中以完成减压结晶、过滤和干燥，得到7-去氢胆固醇。 本发明提供的维生素D3的制备装置包括上述7-去氢胆固醇的制备装置以及紫外线照射装置，所述7-去氢胆固醇的制备装置的出口与紫外线照射装置的入口连通。本发明的主要改进之处聚焦在7-去氢胆固醇的制备，而紫外线照射装置与现有技术相同，在此不作赘述。 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。 以下实施例和对比例中： 7-去氢胆固醇的含量采用安捷伦1260进行检测，其中，色谱柱为大连依利特Hypersil ODS2 5um×4.6mm×250mm，流动相为甲醇:水(V/V)＝95:5，柱温为40℃，检测器为UV检测器，检测波长为205nm，流速为1.0mL/min，分析时间为60min，进样量为20uL。 7-去氢胆固醇收率＝(A重量×A纯度)÷A分子量÷(B流量×30min×w×ρ÷C分子量)，其中，A表示7-去氢胆固醇，B表示含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液，w表示含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液中7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯的含量，ρ表示含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液的密度，C表示7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。 制备例：7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯的制备 参考文献Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.62(1988).：在100L反应釜中加入6.0kg 7-酮胆固醇乙酸酯、3.5kg对甲苯磺酰肼、84L甲醇以及40mL浓盐酸，在53-55℃下保温反应4h，保温完毕降温到-10℃析出固体，抽滤得含甲醇的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼。 实施例1 (1)往制备例得到的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼中加入氯苯溶解，再加入0.23L水混合均匀，然后将所得物料用泵以流量1.0L/min通过装有D201强碱性树脂的柱子，再经降膜蒸发器除去甲醇和水，降膜蒸发器热水温度设置在40℃，真空度设置在-0.085MPa，出料得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液35.0L，其中，甲醇含量为0.01％，水分含量为0.01％，酸值为0.01mgKOH/g，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯含量为19.80％。往3.5L 7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入7.1g四甲基乙二胺混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)将0.75kg氨基锂和52.5L氯苯搅拌分散均匀，得含氨基锂的氯苯溶液，备用。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为30℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为5min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为5min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.455kg 7-去氢胆固醇，收率为94.8％，纯度为98.1％。 实施例2 (1)按照实施例1的方法制备7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液。往3.5L7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入1.4g四甲基乙二胺混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)按照实施例1的方法制备含氨基锂的氯苯溶液。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为40℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为3.85L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为10min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为30min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.45kg 7-去氢胆固醇，收率为91.8％，纯度为95.1％。 实施例3 (1)按照实施例1的方法制备7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液。往3.5L7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入4.7g N,N-二甲基丙烯基脲混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)按照实施例1的方法制备含氨基锂的氯苯溶液。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为0℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为4.9L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为10min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为80℃，停留时间为20min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.46kg 7-去氢胆固醇，收率为94.5％，纯度为97.5％。 实施例4 (1)按照实施例1的方法制备7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液。往3.5L7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入7.8g N,N-二甲基丙烯基脲混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)按照实施例1的方法制备含氨基锂的氯苯溶液。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为30℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为5min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为10min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.46kg 7-去氢胆固醇，收率为95.5％，纯度为98.2％。 实施例5 7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液不过碱性树脂 按照实施例1的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液未采用碱性树脂柱进行纯化处理，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下： (1)往制备例得到的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼中加入氯苯溶解，加入0.23L水混合均匀，将所得物料经降膜蒸发器除去甲醇和水，降膜蒸发器温度热水设置在40℃，真空度设置在-0.085MPa，出料得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液35.0L，其中，甲醇含量为0.02％，水分含量为0.02％，酸值为0.95mgKOH/g，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯含量为18.0％。往3.5L7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入7.1g四甲基乙二胺混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)将0.75kg氨基锂和52.5L氯苯搅拌分散均匀，得含氨基锂的氯苯溶液，备用。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为30℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为5min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为5min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.40kg 7-去氢胆固醇，收率为83.4％，纯度为89.9％。 实施例6 7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯采用传统干燥方式除甲醇 按照实施例1的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料经采用传统干燥方式除甲醇处理，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下： (1)将制备例得到的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼于40℃下进行烘干，得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯7.92kg，含量为94.5％，加入27L氯苯溶解，得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液。往3.5L 7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入7.1g四甲基乙二胺混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)将0.75kg氨基锂和52.5L氯苯搅拌分散均匀，得含氨基锂的氯苯溶液，备用。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为30℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为5min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为5min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.42kg 7-去氢胆固醇，收率为84.5％，纯度为94.4％。 实施例7脱腙反应仅采用一个管道混合器且不包括刮膜蒸发器 按照实施例1的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，步骤(3)中脱腙反应仅在一个管道混合器中进行且不包括刮膜蒸发器，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下： (1)往制备例得到的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼中加入氯苯溶解，再加入0.23L水混合均匀，然后将所得物料用泵以流量1.0L/min通过装有D201强碱性树脂的柱子，再经降膜蒸发器除去甲醇和水，降膜蒸发器热水温度设置在40℃，真空度设置在-0.085MPa，出料得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液35.0L，其中，甲醇含量为0.01％，水分含量为0.01％，酸值为0.01mgKOH/g，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯含量为19.80％。往3.5L 7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液中加入7.1g四甲基乙二胺混合均匀，得到含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的氯苯溶液，备用。 (2)将0.75kg氨基锂和52.5L氯苯搅拌分散均匀，得含氨基锂的氯苯溶液，备用。 (3)设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯和助催化剂的氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器中开始反应，管道反应的反应温度为100℃，停留时间为10min，反应完毕后往管道反应器中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料进入分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.42kg 7-去氢胆固醇，收率为80.1％，纯度为89.9％。 实施例8采用非优选的胺类化合物作为助催化剂 按照实施例1的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，将四甲基乙二胺采用相同摩尔数的四甲基己二胺替代，其余条件与实施例1相同，得到0.43kg 7-去氢胆固醇，收率为85.8％，纯度为93.1％。 实施例9采用非优选的胺类化合物作为助催化剂 按照实施例3的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，将N,N-二甲基丙烯基脲采用相同摩尔数的N,N-二苯基脲替代，其余条件与实施例1相同，得到0.42kg 7-去氢胆固醇，收率为80.5％，纯度为90.5％。 对比例1不加助催化剂 按照实施例1的方法制备7-去氢胆固醇，不同的是，不加入助催化剂，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下： (1)往制备例得到的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯湿饼中加入氯苯溶解，再加入0.23L水混合均匀，然后将所得物料用泵以流量1.0L/min通过装有D201强碱性树脂的柱子，再经降膜蒸发器除去甲醇和水，降膜蒸发器热水温度设置在40℃，真空度设置在-0.085MPa，出料得7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液35.0L，其中，甲醇含量为0.01％，水分含量为0.01％，酸值为0.01mgKOH/g，7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯含量为19.80％。 (2)将0.75kg氨基锂和52.5L氯苯搅拌分散均匀，得含氨基锂的氯苯溶液，备用。 (3)设定管道反应器Ⅰ的温度为30℃，设定含氨基锂的氯苯溶液的流量为5.25L/h，设定7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯氯苯溶液的流量为3.5L/h，两股物料同时进入管道反应器Ⅰ中开始反应，停留时间为5min，从管道反应器Ⅰ流出的物料连续引入刮膜蒸发器中进行除氨，刮膜蒸发器的真空设定为-0.085MPa，温度设定为30℃；刮膜蒸发器的出口连接管道反应器Ⅱ，设定管道反应器Ⅱ的反应温度为100℃，停留时间为5min，反应完毕后往管道反应器Ⅱ中通入流量为2.2L/h的5％盐酸进行淬灭，淬灭后的物料静置分层，分出有机层，收集系统稳定后30min的有机层，将有机层浓缩后加入石油醚:甲醇(V/V)＝2L:6L以及氢氧化钾0.08kg，在55℃下进行皂化反应，反应结束后进行减压结晶、过滤、烘干，得到0.42kg 7-去氢胆固醇，收率为78.5％，纯度为88.5％。 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。 背景技术 维生素D3为一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，被誉为“阳光维生素”，它是人类和动物不可缺少的一种维生素。维生素D3具有多种生理功能，例如，提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失。 7-去氢胆固醇经紫外线照射即可形成维生素D3，因此，7-去氢胆固醇的制备是维生素D3制备过程中的关键步骤。其中，上脱溴法是合成7-去氢胆固醇的一种传统方法，具体过程如化学式(Ⅰ)所示。上脱溴法中需要使用大量含溴原料，环境极不友好，并且该反应路线最终选择性不高，存在大量副产物4,6-双烯胆固醇，总收率仅在42％～50％之间，同时由于副产物与7-去氢胆固醇的分离效果不佳，导致7-去氢胆固醇纯度也不高，影响最终产品维生素D3的质量。 基于以上缺点，前人开发出氧化法这一新工艺制备7-去氢胆固醇，其具体过程如化学式(Ⅱ)所示，具体地，胆固醇先经羟基上保护、烯丙位氧化、腙化、脱腙及脱保护制备得到7-去氢胆固醇。该路线的优点在于反应总收率高、最终产品选择性高、无4,6-双烯胆固醇这一副产物且产品提纯操作简便。 脱腙反应是氧化法的关键步骤。在碱催化下醛酮的苯磺酰基腙分解生成烯的反应称为Bamford-Stevens反应，当使用有机锂作为碱时发生的反应被叫做Shapiro反应。而脱腙反应便是Bamford-Stevens-Shapiro烯化反应。CN101220075A公开了以氢化钠为碱的脱腙方法，收率仅有70％，纯度仅有42％。CN102030794A公开了在多种含锂碱作用下，以氯苯为溶剂的脱腙方法，收率仅为74～85％，纯度仅为57～77％。 发明内容 本发明的目的是为了克服采用现有的方法制备7-去氢胆固醇时存在收率和纯度较低的缺陷，而提供一种能够提高收率和纯度的7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。 在传统的脱腙反应过程中，当采用非锂试剂作为碱时，由于其的活性较弱，会生产较多的卡宾中间体，从而导致较多副产物，降低7-去氢胆固醇的收率和纯度；当采用其它锂试剂作为碱时，因其活性太强导致腙本身极易被碱破坏，因而副反应也较多，收率及含量均较低。 本发明的发明人经过深入研究之后发现，在脱腙反应过程中，以氨基锂作为催化剂，同时加入特定的助催化剂——同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物，可以使得氨基锂的活性加强，在较低温度下就能够完成脱腙反应，这样不仅能够避免卡宾中间体的产生，减少卡宾形成的副产物，而且还能够避免7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯被大量破坏，从而实现7-去氢胆固醇收率及纯度的提高。基于此，完成了本发明。 具体地，本发明提供了一种7-去氢胆固醇的制备方法，其中，该方法包括将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。 在一种优选实施方式中，所述助催化剂为四甲基乙二胺和/或N,N-二甲基丙烯基脲。 在一种优选实施方式中，所述助催化剂的用量为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％。 在一种优选实施方式中，所述7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料按照以下方法制备得到：将7-酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼在浓盐酸的存在下进行腙化反应。 在一种优选实施方式中，所述腙化反应的条件包括温度为50℃～55℃，时间为1～10h。 在一种优选实施方式中，所述腙化反应在以甲醇作为溶剂的条件下进行。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备方法还包括在脱腙反应之前，先将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理，以脱除其中残留的浓盐酸和对甲苯磺酸。 在一种优选实施方式中，所述强碱性树脂为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。 在一种优选实施方式中，采用强碱性树脂进行纯化处理的方式为将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用非极性溶剂溶解后加入水混合均匀，将所得混合物连续通过强碱性树脂柱，之后经降膜蒸发器除去甲醇和水，得到无甲醇无水的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯溶液。 在一种优选实施方式中，所述非极性溶剂选自氯苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。 在一种优选实施方式中，所述水的用量为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的0.8～1.2倍。 在一种优选实施方式中，所述脱腙反应的方式为将含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应；所述连续混合反应的条件包括反应温度为0～40℃，停留时间为5min～10min；所述连续脱腙反应的条件包括反应温度为80～100℃，停留时间为5min～30min。 在一种优选实施方式中，所述含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液的体积流量比为1:(1.1～1.5)。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备方法还包括将脱腙反应所得反应液采用稀盐酸淬灭后静置分层，所得有机层经浓缩后得到的浓缩液与碱在有机溶剂的存在下进行皂化反应，之后将所得皂化产物进行减压结晶、过滤和干燥，得到7-去氢胆固醇。 本发明还提供了一种维生素D3的制备方法，该方法包括先采用上述方法制备7-去氢胆固醇，之后将所得7-去氢胆固醇进行紫外线照射得到维生素D3。 本发明还提供了一种7-去氢胆固醇的制备装置，包括第一配制釜、第二配制釜和管道反应器，所述第一配制釜用于配制含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液，所述第二配制釜用于配制含氨基锂的非极性溶液，所述管道反应器用于使含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液进行脱腙反应。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括第三配制釜和树脂柱，所述第三配制釜的出口与树脂柱的入口连通，所述树脂柱的出口与第一配制釜的入口连通。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括设置于树脂柱和第一配制釜之间的降膜蒸发器，所述降膜蒸发器的入口与树脂柱的出口连通，所述降膜蒸发器的出口与第一配制釜的入口连通。 在一种优选实施方式中，所述管道反应器包括依次连通的管道反应器Ⅰ、刮膜蒸发器和管道反应器Ⅱ。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括与管道反应器Ⅱ的出口依次连通的浓缩器、皂化反应器、减压结晶器、过滤器和干燥器。 此外，本发明还提供了一种维生素D3的制备装置，其中，所述维生素D3的制备装置包括上述7-去氢胆固醇的制备装置以及紫外线照射装置，所述7-去氢胆固醇的制备装置的出口与紫外线照射装置的入口连通。 本发明的关键在于采用同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物作为助催化剂，由此能够有效提高7-去氢胆固醇的收率和纯度。 在一种优选实施方式中，所述7-去氢胆固醇的制备方法还包括在脱腙反应之前，先将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理，以脱除其中残留的盐酸和对甲苯磺酸，此时更有利于7-去氢胆固醇收率和纯度的进一步提高。推测其原因，可能是由于：7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料的制备过程中需要加入浓盐酸，且反应过程中对甲苯磺酰肼易分解为对甲苯磺酸，这两种酸性物质在脱腙时不仅会对7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯造成破坏，而且会影响助催化剂的作用，最终影响产品收率及纯度。对7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯进行处理的传统方法为烘干，但烘干无法完全除去以上两种酸性物质，而强碱性树脂能够将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料中残留的盐酸以及腙化反应生成的副产物对甲苯磺酸完美脱除，从而避免对7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯的破坏以及助催化剂的不利影响，提高收率和纯度。 在一种优选实施方式中，所述脱腙反应的方式为将含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应，由于一方面，管道混合器能够加强混合效果及减少反应停留时间，从而能够避免副产物的发生，另一方面，刮膜蒸发器能够完美地去除体系中的氨气，这样可以显著减少氨气对原料及产物的破坏，避免7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯及7-去氢胆固醇的变质，从而实现高收率及高纯度。 The invention belongs to the field of organic synthesis, and particularly relates to a preparation method and a preparation device of 7-dehydrocholesterol and vitamin D3. The preparation method of the 7-dehydrocholesterol comprises the following step: carrying out a hydrazone removal reaction on a 7-p-toluenesulfonylhydrazone-3-cholesterol acetate raw material in the presence of lithium amide and a cocatalyst, wherein the cocatalyst is an amine compound of which the same molecule contains two tertiary amino groups. According to the invention, the amine compound containing two tertiary amine groups in the same molecule is used as the cocatalyst, so that the yield and purity of 7-dehydrocholesterol can be effectively improved. 1.一种7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，该方法包括将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。 2.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述助催化剂为四甲基乙二胺和/或N,N-二甲基丙烯基脲；优选地，所述助催化剂的用量为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％。 3.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料按照以下方法制备得到：将7-酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼在浓盐酸的存在下进行腙化反应；优选地，所述腙化反应的条件包括温度为50℃～55℃，时间为1～10h；优选地，所述腙化反应在以甲醇作为溶剂的条件下进行。 4.根据权利要求3所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，该方法还包括在脱腙反应之前，先将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理；优选地，所述强碱性树脂为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。 5.根据权利要求4所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，采用强碱性树脂进行纯化处理的方式为将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料采用非极性溶剂溶解后加入水混合均匀，将所得混合物连续通过强碱性树脂柱，之后经降膜蒸发器除去甲醇和水，得到无甲醇无水的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯溶液；优选地，所述非极性溶剂选自氯苯、甲苯和二甲苯中的至少一种；优选地，所述水的用量为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的0.8～1.2倍。 6.根据权利要求1～5中任意一项所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述脱腙反应的方式为将含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应；所述连续混合反应的条件包括反应温度为0～40℃，停留时间为5min～10min；所述连续脱腙反应的条件包括反应温度为80～100℃，停留时间为5min～30min。 7.根据权利要求6所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液的体积流量比为1:(1.1～1.5)。 8.根据权利要求1～5中任意一项所述的7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，该方法还包括将脱腙反应所得反应液采用稀盐酸淬灭后静置分层，所得有机层经浓缩后得到的浓缩液与碱在有机溶剂的存在下进行皂化反应，之后将所得皂化产物进行减压结晶、过滤和干燥，得到7-去氢胆固醇。 9.一种维生素D3的制备方法，其特征在于，该方法包括先采用权利要求1～8中任意一项所述的方法制备7-去氢胆固醇，之后将所得7-去氢胆固醇进行紫外线照射得到维生素D3。 10.一种7-去氢胆固醇的制备装置，其特征在于，所述7-去氢胆固醇的制备装置包括第一配制釜、第二配制釜和管道反应器，所述第一配制釜用于配制含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液，所述第二配制釜用于配制含氨基锂的非极性溶液，所述管道反应器用于使含7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液进行脱腙反应。 11.根据权利要求10所述的7-去氢胆固醇的制备装置，其特征在于，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括第三配制釜和树脂柱，所述第三配制釜的出口与树脂柱的入口连通，所述树脂柱的出口与第一配制釜的入口连通。 12.根据权利要求11所述的7-去氢胆固醇的制备装置，其特征在于，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括设置于树脂柱和第一配制釜之间的降膜蒸发器，所述降膜蒸发器的入口与树脂柱的出口连通，所述降膜蒸发器的出口与第一配制釜的入口连通。 13.根据权利要求10所述的7-去氢胆固醇的制备装置，其特征在于，所述管道反应器包括依次连通的管道反应器Ⅰ、刮膜蒸发器和管道反应器Ⅱ。 14.根据权利要求13所述的7-去氢胆固醇的制备装置，其特征在于，所述7-去氢胆固醇的制备装置还包括与管道反应器Ⅱ的出口依次连通的浓缩器、皂化反应器、减压结晶器、过滤器和干燥器。 15.一种维生素D3的制备装置，其特征在于，所述维生素D3的制备装置包括权利要求10～14中任意一项所述7-去氢胆固醇的制备装置以及紫外线照射装置，所述7-去氢胆固醇的制备装置的出口与紫外线照射装置的入口连通。