Способ получения производных 4-оксихинолина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСИХИНОЛИНА

Изобретение относится к йоЛученйю соединений , которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предлагается способ получения производных 4-оксихинолина или их солей, у которых в положении 3 имеется свободная карбоксильная группа, а в положении 6 - дизамещенная сульфамидная группа, возможно замещенная низщими алифатическими углеводородными остатками , например алкильными группами или алкиленовым остатком, прерванным, например , атомом кислорода, серы или атомом азота, соединенным с низщим алкилом,. который может образовать кольцо с атомом азота сульфамидной группы, например, пиперидина , где карбоциклическая часть кольца может быть моно- или полизамещена, например, низшими алифатическими углеводородными остатками, низщими алкокси- и трифторметильными группами, или атомами галогена; гетероциклическая часть кольца может быть замещена в положении 2, например, низщими алифатическими углеводородными остатками, заключающийся в том, что соответствующий З-Х-4-оксихинолин, где X-остаток, переводимый путем гидролиза в свободную карбоксильную группу, например, циан или карбамил , или в особенности в этерифицированную

в сложный эфир карбоксильную группу, подвергают гидролизу в присутствии основания или кислоты, желательно, в присутствии водного органического растворителя. Полученный продукт отбирают или известными приемами переводят в соль.

Пример 1. Добавив к раствору 10 г 3карбэтокси-4 - окси - б-(диметилсульфамил)хинолина в 100 мл этанола 100 мл 2N едкого натра, нагревают 2 час на водяной бане, удаляют почти весь этанол на ротационном испарителе в вакууме, подкисляют ледяной уксусной кислотой и перекрис1аллизовывают полученный 3-карбокси-4-окси-6- (диметилсульфамил )-хинолин из смеси диметилформамид-вода . Т. пл. бесцветных кристаллов 285-28б°С (разложение).

Для получения исходного З-карбэтокси-4-окси-6- (диметилсульфамил)-хинолина 20 г 4-(диметилсульфамил )-анилина нагревают с 21,6 г сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты в течение 30 мин до 110°С, наблюдая улетучивание этанола. Охлажденную до 50°С реакционную массу растворяют в петролейном эфире и охлаждают в ледяной бане. Т. пл. отфильтрованного сложного диэтилового эфира 4-(диметилсульфамил)-анилино -метиленмалоновой кислоты 109-110°С.

15 г этого эфира растворяют в 50 ли дифенилового эфира, нагревают 15-20 лгик до кипения , отделяют белый осадок. После охлаждения добавляют петролейный эфир и отфильтровывают твердое вещество, которое после перекристаллизации из диметилформамида плавится при 325°С (разложение).

Пример 2. После добавления к раствору 13 г З-карбэтоксн-4-окси - 6-(диэтнлсульфамил )-хинолина в 100 мл этанола 100 мл 2N едкого натра и нагревания в течение 2 час на водяной бане иснаряют основное количество этанола и подкисляют водный раствор 2 X соляной кислотой. После фильтрации и перекристаллизации из смеси диметилформамидвода получают 3-карбокси-4-окси-6-(диэтилсульфамил )-хинолин, бесцветные кристаллы, т. пл. 276-278°С (разлож;ение).

Исходный 3-карбэтокси-4-окси-6- (диэтилсульфамил )-хинолин, т. нл. 315°С (разложе ие ), получают, как описано в примере 1, используя сложный диэтнловый эфир 4- (диэтилсульфамил )-анилинометиленмалоновой кислоты , т. пл. 100°С.

Пример 3. К раствору 12 г 3-карбэтокСИ-4-ОКСИ-6- (динронилсульфамил) -хинолина в 100 мл этанола добавляют 100 мл 2 N едкого натра и нагревают 2 час на водяной бане. Иснарив основное количество этанола в вакууме, подкислив раствор после охлалсдения 2 N соляной кислотой и отфильтровав осадок, после перекристаллизации из диметилформамида получают 3-карбокси 4-окси - 6-(дипропилсульфамил )-х.инолин, бесцветные кристаллы, т. пл. 265-267°С (разложение).

Для получения исходного З-карбэтокси-4окси-б- (динропилсульфамил)-хинолина 100 з 4-ацетаминобензолсульфохлорида вводят порциями при перемешивании в 100 мл воды и 200 мл дипропиламина. Через 3 час экстрагируют сложным уксусным эфиром, промывают экстракт водой и выпаривают в вакууме. 100 г сырого маслянистого 4-(дипропилсульфамил )-ацетанилида нагревают 3 час с 1000 мл 2 N соляной кислоты на водяной бане. После охлаждения кислый раствор подщелачивают до щелочной реакции концентрированным аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Остаток после удаления метиленхлорида из экстракта нерекристаллизовывают из смеси метиленхлоридпетролейный эфир и получают 4-(дипропилсульфамил)-анилин, т. пл. 118- 120°С, 55 г которого смещивают с 50 г сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоцовой кислоты, нагревают 30 мин до 140°С с улетучиванием этанола. Охлажденную твердую реакционную массу перекристаллизовывают из смеси этанол-петролейный эфир и получают сложный диэтиловый эфир 4-(дипропилсульфамил )-анилинометиленмалоновой кислоты, т. пл. 95-98°С. После циклизации эфира в кипящем дифениловом эфире получают 3-карбэтокси-4-окси-6- (дипропилсульфамил )-хинолин, т. пл. 295-298°С.

Пример 4. К раствору 13 г 3-карбэтокси4-окси-6- (нинеридиносульфонил)-хинолина в 100 мл этанола добавляют 130 мл 2Х едкого натра и кипятят 3 час с обратным холоди.тьНИКОМ . Отогнав основную часть этанола в вакуме , нрибавив животный уголь, отфн.тьтровав , подкислив 2 N соляной кислотой и отсосав на нутче осадок, после перекристаллизации из смеси диметилформамид-вода нолучают 3-карбокси-4-окси-6- (ниперидиносульфонил )-хинолин, бесцветные кристаллы, т. нл. 290-292°С (разложение).

Исходный 3-карбэтокси-4-окси-6- (пинеридиносульфонил )-хинолин, т. нл. 320-С (разложсние ), получают, как онисано в нримсре 3. 4-( нннериднносульфонил) -ацетаннлнд илавнтсл при 81°С, 4-(пипериднносульфонил)-анилин-при 108-110°С и сложный диэтиловый эфир 4 - (пиперидиносульфонил) - анилинометилснмалоновой кислоты - нри 105-107°С.

Пример 5. К раствору 13 г 3-карбэток СИ-4-ОКСИ - 6-(морфолиносульфо11ил)-хинолина в 100 мл этанола приливают 130 мл 2 N едкого натра и кипятят 3 час с обратным холодильником . Отгоняют почти весь этанол в вакууме , добавляют животный уголь, отфильтровывают , подкисляют 2 N соляной кислотой и отсасывают осадок на . После нерекристаллизации из смеси диметилформамид-вода получают 3-карбоксн-4-окси-6-(морфоли юсульфоиил )-хинолин, бесцветные кристаллы, т. пл. 293-295°С (разложение).

Исходный 3-карбэтокси-4-окси-6- (морфолиносульфонил )-хинолин, т. пл. (разложенне ), нолучают, как в примере 3; 4-(л10рфолнносульфонил )-ацетанилид плавится нри 108-

111°С, 4-(морфолиносульфонил)-анилин -

при 214--215°С и сложный диэтиловый эфир

4 - (морфолиносульфонил) - анилинометиленмалоновой кислогы - нри 125-127°С.

Пример 6. Аналогично нримерам 1--5 получают 3-карбокси-4-окси-6- 4-метил-1-пи перазинил)-сульфонил -хинолин нри гидролизе 3-карбэтокси-4-окси-6- 4-метил-1-пиперазннил )-сульфонил -хинолина.

Для синтеза исходного З-карбэтокси-4-гидрокси - 6- (4-метил-1 - пиперазипил)-сульфонил -хинолина 15 г сложного диэтилового эфира 4-(4 - метил-1 - пиперазинил)-сульфоннл -анилинометиленмалоновойкислоты ,

т. нл. 132-135°С, растворяют в 100 мл дифенилового эфира. Иагревают раствор 15 лгпя до кипения, охлаждают, добавляют этанол и отфильтровывают осадок. После перекрнсталлизацин из смеси диметилформамид-эфир получают 3-карбэтокси-4-окси-6- (4-метил-1-ниперазинил ) -сульфонил -хинолин, бесцветные кристаллы, т. нл. 307-309°С.

4-(4-Метил - 1-нинеразинил) - сульфонил ацетанилид плавится нри 112-ПЗ°С, а 4-(4метил-1-пинеразинил )-сульфонил -анилин, из

которого получают сложный диэтиловый эфир

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-оксихиполина , имеющих в положении 3 свободную карбоксильную группу и в положении 6 дизамещенную сульфамидную группу, возможно замещенную низшими алифатическими углеводородными остатками, например алкильными группами или низшим алкиленовым остатком, прерванным, например, атомом кислорода, серы или атомом азота с низщим алкилом, который может образовывать кольцо с атомом азота сульфамидной группы, например, пиперидина , где карбоциклическая часть кольца может быть моно- или полизамещена, например , низшими алифатическими углеводородными остатками, низшими алкокси- и трйфторметильными группами, или атомами галогена , гетероциклическая часть кольца может быть замещена в положении 2, например, низшими алифатическими углеводородными остатками, отличающийся тем, что соответствующий З-Х-4-оксихинолин, в котором X - остаток, переводимый путем гидролиза в свободную карбоксильную группу, подвергают гидролизу в присутствии основания или кислоты , полученный продукт отбирают или известными приемами переводят в соль.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии водного растворителя .