CIS-PARA-SUBSTITUTED CYCLOHEXYLAMINO NITRILE SALT AND PREPARATION METHOD THEREFOR

本发明涉及顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法、该盐作为农药制备中间体的用途、以及使用其作为中间体制备农药的方法。

中国专利CN103270020B中公开了下式所示的顺-氨基-4-烷氧基环己甲腈盐：

其中HX为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸,R¹为烷氧基。

然而，本申请发明人研究发现，CN103270020B中使用的盐酸、硫酸和磷酸三种无机酸均不具有选择性，无法通过这些酸与氨基-4-烷氧基环己甲腈成盐而选择性地结晶分离出顺式异构体化合物；乙酸与上述环己甲腈化合物成盐后不能结晶；对甲苯磺酸和甲磺酸的选择性差，不利于工业生产；甲酸与上述环己甲腈化合物生成的盐容易结块，并且稳定性差，容易分解，在存储过程颜色变深，熔点降低，严重影响了产品的后续使用。

发明内容

鉴于上述问题，本申请发明人通过深入研究，发现马来酸和羟基乙酸能以很好的选择性分离对位取代的环己氨基腈化合物，并且成盐分离后所得的顺式体盐化合物稳定性好。本申请发明是在上述发现的基础上完成的。

具体地，本发明提供：

(1)下式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐：

上式(I)中，对位的取代基R为C_1-10烷基或烷基氧基、C_1-10烯基或烯基氧基、C_1-10炔基或炔基氧基、C_1-10环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C_1-10杂环烷基或杂环烷基氧基；

HX为羟基乙酸或马来酸。

(2)上述(1)中所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R优选为C_1-6的上述基团。

(3)上述(1)或(2)中所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R为C_1-6烷基或烷基氧基、C_1-6环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C_1-6杂环烷基或杂环烷基氧基。

(4)上述(1)-(3)中任意一项所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R为C_1-6烷基或烷基氧基。

(5)上述(1)-(4)中任意一项所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R为甲基或甲氧基。

(6)上述(1)-(5)中任意一项所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R为甲氧基。

(7)上述(1)-(6)中任意一项所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中HX为马来酸。

(8)上述(1)-(7)中任意一项所述的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐的制备方法，该方法包括向顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入马来酸或羟基乙酸，搅拌后结晶，然后通过过滤等方式分离得到式(I) 化合物。

(9)上述(8)中所述的制备方法，其中所述有机溶剂是选自甲基叔丁基醚、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或其混合物。

(10)上述(8)或(9)所述的制备方法，其中所述降温是降温到1-10℃。

(11)上述(8)-(10)中任意一项所述的制备方法，其中，相对于所述顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，马来酸或羟基乙酸的加入量为0.3-0.55摩尔倍，优选为0.3-0.5摩尔倍。

(12)上述(8)-(11)中任意一项所述的制备方法，进一步包括将结晶过滤后的母液循环用于该制备方法中。

(13)化合物(II)的制备方法，该方法以上述(1)-(7)中任意一项所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐为原料，在存在稀释剂和缚酸剂的条件下，与2,5-二甲基苯乙酰氯反应，得到化合物(II)，

上述式中HX和R与前文定义相同。

(14)上述(13)所述的制备方法，所述稀释剂为水和不与水混溶的任何惰性溶剂，该惰性溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或其混合物，水与所述惰性溶剂的比例优选为1-5：5-1。

(15)上述(13)或(14)所述的制备方法，所述缚酸剂为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或它们的混合物。

(16)上述(13)-(15)中任意一项所述的制备方法，其中反应温度为0-30℃、优选为0-15℃。

(17)上述(1)-(7)中任意一项所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐作为农药制备中间体的用途，所述农药例如为螺虫乙酯。

本发明一方面提供新的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其具有下式(I)所示的结构：

上式(I)中，R是C_1-10烷基或烷基氧基、C_1-10烯基或烯基氧基、C_1-10炔基或炔基氧基、C_1-10环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C_1-10杂环烷基或杂环烷基氧基；R优选是碳原子数为1-6的上述基团；更优选是C_1-6烷基或烷基氧基、C_1-6环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C_1-6杂环烷基或杂环烷基氧基；进一步优选是C_1-6烷基或烷基氧基；特别优选是甲基或甲氧基。

HX为羟基乙酸或马来酸。这两种酸和对位取代的环己基氨基腈成盐后，稳定性高。其中，更优选马来酸。

本发明第二方面提供制备上述式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：向顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入马来酸或羟基乙酸，搅拌后结晶，然后通过过滤等方式分离得到式(I)化合物。

本发明上述制备方法中所用的顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物可以通过例如公知的Strecker反应合成，也可以通过例如中国专利文献CN103270020B中公开的已知方法合成。

本发明上述制备方法中所用的有机溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等。上述有机溶剂可以单独使用，也可以组合使用两种以上。

相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，上述有机溶剂的用量优选为1-10质量倍，更优选为2-5质量倍，进一步优选为3-4质量倍。

相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，马来酸或羟基乙酸的量优选为0.3-0.55摩尔倍，更优选为0.3-0.5摩尔倍。

上述制备方法中，降温可以通过例如冰水浴冷却进行，优选降温到1-10℃，更优选降温到5-10℃。

上述制备方法中，结晶完成后，通过过滤等方式分离析出的目标顺式异构体产物。

本发明第三方面提供以上述顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐或羟基乙酸盐为原料，在存在稀释剂和缚酸剂的条件下，按照如下反应路线制备化合物II的方法：

上述式中HX和R与前文定义相同。

上述稀释剂为水和不与水混溶的任何惰性溶剂，该惰性溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或其混合物，水与所述惰性溶剂的比例优选为1-5：5-1。

本发明中，在上述反应中使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或它们的混合物作为缚酸剂，而以往多使用叔胺如三乙胺作为缚酸剂。但是，在工业生产中，三乙胺等有机胺是有刺激性并且危险的，需要高成本的处理和回收步骤。另外，三乙胺等有机胺的碱性较强，容易导致氨基腈化合物的水解。本申请发明人研究发现，使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或它们的混合物，可以高收率获得化合物II。

上述反应优选在约0-30℃、更优选在约0-15℃下进行。

实施例

实施例1 顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋 酸乙酯溶液600克，在25-30℃加入39.2克马来酸(0.34mol摩尔倍)，搅拌8-12小时，然后用冰水浴冷却到5-10℃结晶。将沉淀的马来酸盐过滤，并用适量醋酸乙酯淋洗。35-40℃真空干燥后，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐结晶(75.7g，顺/反比＝95.5：4.5)。

实施例2 顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋酸乙酯溶液600克，在25-30℃加入52.2克马来酸(0.45mol摩尔倍)，搅拌8-12小时，然后用冰水浴冷却到5-10℃结晶。将沉淀的马来酸盐过滤，并用适量醋酸乙酯淋洗。35-40℃真空干燥后，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐结晶(108.1g，顺/反比＝96.1：3.9)。

实施例3 顺式-对甲氧基环己基氨基腈羟基乙酸盐

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋酸乙酯溶液600克，在25-30℃加入34.2羟基乙酸(0.45mol摩尔倍)，搅拌8-12小时，然后用冰水浴冷却到5-10℃结晶。将沉淀的羟基乙酸盐过滤，并用适量醋酸乙酯淋洗。35-40℃真空干燥后，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈羟基乙酸盐结晶(92.1g，顺/反比＝94：6)。

比较例1 顺式-对甲氧基环己基氨基腈甲酸盐

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋酸乙酯溶液600克，在25-30℃滴加20.7克甲酸(0.45mol摩尔倍)，当甲酸加到约一半量时，有大量固体析出，结块，持续搅拌至搅散，用冰水浴冷却到5-10℃结晶。将沉淀的甲酸盐过滤，并用适量醋酸乙酯淋洗。35-40℃真空干燥后，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈甲酸盐结晶(64.1g，顺/反比＝95：5)。

比较例2

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋酸乙酯溶液600克，在25-30℃加入27.0克乙酸(0.45mol摩尔倍)，搅拌8-12小时，然后用冰水浴冷却到5-10℃结晶过夜，无结晶析出。

比较例3

向三口瓶中加入顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈(顺式：反式＝55:45)的醋酸乙酯溶液600克，在25-30℃加入77.5克对甲苯磺酸(0.45mol摩尔倍)，搅拌8-12小时，然后用冰水浴冷却到5-10℃结晶，将沉淀的对甲苯磺酸盐过滤，并用适量醋酸乙酯淋洗。干燥后，得白色顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈对甲苯磺酸盐结晶(137.0g，顺/反比55：45)。

实施例4 产品稳定性对比试验

分别取实施例1、实施例2、比较例1制备的样品各20g，置于25-30℃、湿度为40-45％的样品室中保存。分别在第7、14天、1个月、3个月取样进行外观、含量检测。

结果实施例1和2的产品在第7、14天、1个月、3个月的各次检测中都保持白色，含量均为90％以上，而比较例1的产品在第14天时含量降至86.2％，第1个月时颜色变为灰色，含量降至62.4％，第3个月时变为浅褐色液体，含量仅为20％。

由此可知，本发明的马来酸盐相比于甲酸盐表现出明显优异的稳定性。

实施例5

向三口瓶中加入800克水、252克碳酸氢钠、270克顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐，搅拌降温至0-10℃。向其中滴加578.4克浓度为30％的2,5-二甲基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，控温不超过10℃，有白色固体生成。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时,然后减压抽滤，以白色固体形式得到式II化合物270g(通过HPLC分析法测得纯度为98.5％)。

实施例6

向三口瓶中加入800克水、126克碳酸钠、270克顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐，搅拌降温至10-20℃。向其中滴加578.4克浓度为30％的2,5-二甲基苯乙酰氯的甲苯溶液，冰水浴控温不超过20℃。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时，然后减压抽滤，以白色固体形式得到式II的化合物265g(通过HPLC分析法测得纯度为98.0％)。

本发明的方法能够以良好的选择性分离顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈，得到顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，该盐是合成螺虫乙酯的重要中间体。