Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина , а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты, обладакщих антибактериальной активностью.

Известен способ получения обладающих антибактериальной активностью .бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

Н -S v.jv

.чСНз

снз

1 С-0 II О о о нг / , , сгде RJ - фенил или п-оксифенил; R П-аминогруппа или DjL-к боксигруппа, заключакяцийся в том, что соедине -.формулы; н н м RrCH-cora-f--fJ CH3 :.L-i1 0 - s.cH3 -фенил или n-оксифенил; -D-азидогруппа, защищенна D-аминогруппа или защище ная D L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрог нолизу или гидролизу Q. Цель изобретения - получение н вых бис-эфиров метандиола с пенициллинами , расширяющих арсенал средств воздействия на живой орга низм . Поставленная цель достигается нованным на известной реакции аци

лирования 6-аминопенициллинов 21 способом получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

R-CHj-CONH О

10

15 где R - фенил или феноксигруппа; который заключае гся в том, что соединение формулы 11 Н Н - r-S.o СН« Wa . i№--j..,..:n -г снз 0 подвергают ацилированию реакционноспособным производньм карбоновой кислоты формулы (III) R-CH -COOH, где R имеет указанные значения, при охлаждении в среде инертного растворителя. Соединения формулы (I) обладают антибактериальной активностью in vivo в Случае млекопитающих. Для оценки активности соединение формулы (1) вводят, например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием, путем внутриб1Ж)шинного введения стандартной культуры , патогенных бактерий. Величина дозы культуры бактерий при заражении выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1-10 . В конце испытаний оценивалась активность соединения по количеству оставшихся в живых мьпиен, которые бьти заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (I). Соединения формулы (I) можно вводит орально (P.O.) и подкожно (S.c). Активность предлагаемых антибактериальных соединений in vivo делае их подходящими для контроля бактериального заражения млекопитающих, включая и человека. Указанные соеди нения могут использоваться для конт роля инфекций, вызываемых бактериям к которым чувствителен организм человека . После введения соединения формулы (I) в организм млекопитающего оно распадается на соответствующий пенициллин и 1,1-диоксид пе ницшшановой кислоты. При этом образукхцийся 1,1-диоксид пенициллано вой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Соединения формулы (I) могут использоваться, частности, для контроля инфекций, вызываемых бактериями штамма Staph lococcus aureus. Для определения чувствительност штаммов Staphyloc.aureus по отношению к отдельным соединениям формулы (I) может быть использован тест in vivo. По другому способу для этой цели определяют минимальHyjo концентрацию (МКИ), при которой происходит ингибирование. Для определения используются сердечно-мозговая вытяжка (СМВ) на агаре и приспособление для повторного заражения. Для получения стан дартного прививочного материала культуру, вьщержанную в пробирках в течение ночи, разбавляли в 100 раз (10000-20000 клеток в примерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл СМВ агара на чашку). Для определения использова ли 12 2-кратных разбавлений испытуемых соединений с начальной концентрацией лекарственного препарата 200 мкг/мл. Отдельные колонии при контроле чашек Петри после выдержки их в течение 18 ч при 37 С не учитывались. В качестве критерия восприимчивости (МКИ) испытуе .мого организма принимали ту минимальную концентрацию соединения, при которой наблюдалось полное по давление роста (при оценке невоору женным глазом). 8 При использовании предлагаемых антибактериальных соединений в случае млекопитающих, в частности человека , они могут вводиться в организм как сами по себе, так и в смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Выбор того или иного носителя или разбавителя зависит от способа введения препарата в организм. Так, например, при оральном введении антибактериальных препаратов последние могут использоваться в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов , эликсиров, водных растворов и суспензий и других формах, принятых в фармацевтической практике. Соотношение между активным веществом и носителем в препарате зависит естественно от химической природы , растворимости и стабильности активного вещества, а также предлагаемой дозировки. В таблетках в качестве носителя обычно используют . лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Кроме того, при изготовлении таблеток обычно используются диспергаторы, например крахмал , и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В капсулах для орального применения в качестве разбавителя можно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли , например полиэтиленгликоли с молекулярным весом 2000-4000. В случае использования для орального введения водных суспензий активный компонент смешивают с эмульгаторами и диспергирующими добавками. При желании в препараты можно вводить вкусовые и ароматизирующие добавки. Для парентерального введения обычно готовят стерильные растворы.активного вещества, буферируя их соответствующим образом и устанавливая нужное рН. В случае внутривенного введения необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ для того, чтобы обеспечить получение изотонического раствора . Необходимая дневная доза для приема не отличается существенно от других, используемых на практике пенициллиновых антибиотиков. Величина ее может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции I 1 его на лекарство, а также от природы и тяжести заболевания При ораль ном применении предлагаемых соединений дневная доза составляет 20 100 мг/кг веса пациента, а при паре теральном пр1-1менении - 10-100 мг/кг Обычно дневная доза вводится в несколько приемов В отдельных случа ях величина дозы может вькодить из указанных пределов. Результаты испытаний показали, что МКИ для соединений формулы (I) составляет мкг/мл против Staphylococcus aureus 01А005 и 12,5 мкг/мл против EreaiviMa Staphylococcus aureus 01A400j причем штамм 01А400 не поддается действию пенициллина G и пенициллина V. Пример 1. 151-ДИОКСИД-6 (2-фенилацетамидо)пеницилланоилокси мети,л пеницилланат. К иеремешиваемоГГу раствору 4,62 1S1-диоксида б-аминопеницилланоилоксиметил пенициллаиата в 25 мл хлороформа добавляют 1,50 моль триэтиламина . Смесь охлаждают до О С и добавляют к ней по каплям раствор 1,55 г 2-фенилацетш1хлорвда в 10 мл хлороформа при О С. Образующуюся смесь перемешивают в течение 5 мин при , затем 30 мин при 25 С, Рас воритель затем отгоняют в вакууме, а остаток распределяют между этил86 ацетатом и водой с рН 8. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, высушивают с помощью Na«sdij и упаривают .в вакууме, в результате чего получают целевой продукт. 1 В ИК-спектре (таблетка КВг) имеется поглощение при 1783 см. В спектре ЯМР (CDCI) имеются следующие максимумы поглощения: 7,4(синглет ), 6,3(дуплет), 5,9(синглет), 5,8-5,3(мультиплет) ,, 4,65(триплет), 4545(синглет), 3,65(синглет), 3,45 (дуплет), 1,62(синглет) и 1,481 ,4(мультиплет). Пример 2. 1,1-диоксид 6- (2-феноксиацетамидо)пеницийланоилоксиметил пеницилланат. Указанный продукт получают путем ацилирования 1,1-диоксида 6 -аминопеницилланоилоксиметил пеницилланата хлористым 2-феноксиацетилом ан логично примеру 1 . В ИК-спектре (таблетка КВг) имеется максимум поглощения при 1786 см. В спектре ЯМР имеются следующие максимумы поглощения (CDCIj): 7,4(синглет), 5,85(синглет), 5,45 (сннглет)з 5505(синглет), 4,6(триплет )5 4,43(синглет)J 454(синглет), 3,45(дуплет), 1,62(синглет), 1,48 (синглет), 1,44(синглет) и 154( ) .