Способ получения гетероциклических соединений

Изобретение относится к области получения производных бензотиазинона, бензоксазинона, дигидрохинолинона, бензазепинона, обладающих терапевтической активностью.

Известный способ получения гетероциклических соединений общей формулы

Y - атом серы, кислорода или групе па SO, SO2; R - низший алкил, алкенил, аралкил, аралкенил; R - водород, низший алкил; X и X - водород, низший алкил, алкоксил , амино-, диалкиламино-, :алкилтио-, ОКСИ-, циано-, алкил . ТИО-, трифторметильная группы,

атом галогена;

А - низший алкиленовый остаток; В - азотсодержащий радикал не более , чем с 20 атомами углерода; , а ,

заключается в том, что соединение формулы

а).

о

R

где R, R, Y, X, X, р и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Hal-А-В, где А к В имеют вышеуказанные значения, а Hal - атом

галогена. Реакцию проводят в инертном растворителе типа толуола в присутствии основного агента, например амида натрия, бутоксида калия или гидроокиси натрия, и продукты выделяют , как обычно.

Однако, когда в качестве исходного соединения формулы Hal-Л-В используют морфолино-низший алкилен, выхода продуктов оказываются низкими. Кроме того, их трудно отделить от непрореагировавших исходных соединений . Так, при использовании в качестве реакционной среды диэтиленгликоля выход составляет около 10%, а при использовании диметилформамида - около 30%. С целью увеличения выхода продуктов и получения гетероциклических соединений формулы

атом кислорода, серы, метилен

или этилен;

низший алкил, низший алкенил, арил-низший алкил, низший аралкенил;

одинаковые или различные водород , низший алкил, алкоксил, галоген-низший алкил, атом галогеиа;

низший алкилен, р 1-3. тоит в том, что соединение форгде У, R, X, X и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным морфолина формулы Hol-A-N

где А имеет вышеуказанное значение, а Hal- атом галогена, в среде диметилсульфоксида в присутствии щелочного агента, например гидрида натрия, желательно при температуре ниже 50°С. Для ускорения процесса в реакционную массу можно добавить небольшое количество йодида натрия.

Продукты выделяют известным снособом. Их выход достигает 85% и выше. При этом продукты не загрязнены исходными соединениями .

Полученные продукты затем разделяют и обрабатывают, например, ледяной водой. Твердые или маслянистые продукты растирают в холодной воде, растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат (MgSO), отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают целевой продукт.

Пример 1. 4-Метил - 2-{2 - морфолиноэтил )-2-фенил-1,4-беизтиазин-3(4Н)-он.

К перемешанной суспензии, состояш:ей из 76,2 г (0,3 моль 4-метил-2-фенил-1,4-бензтиазин-3 (4Н)-она и 470 мл диметилсульфоксида в среде азота, добавляют порциями 15 г (0,3 моль) 50%-ного гидрида натрия. Через несколько минут начинается энергичное вспенивание . Окрашенную в оранжевый цвет смесь нагревают до 70°С, охлаждают до 30°С и обрабатывают 70 г {0,47 моль) хлорида 2-этилморфолина и 3 г распыленного йодида натрия . Эту смесь медленно нагревают до 70°С и выдерживают 2 час при 70-75°С. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и очищают 2,5 л холодной воды. В результате образуется светло-коричневый клейкий продукт.

После его ночного охлаждения водную фазу отделяют от твердого продукта, последний растирают в 500 мл холодной воды и растворяют в 600 мл хлороформа. Полученный раствор экстрагируют 200 мл воды, высушивают с помощью MgSO4, обрабатывают углем, фильтруют и растворитель отгоняют. Образовавшийся осадок выпаривают с помощью 200 мл теплого гексана, охлаждают, фильтруют и получают 101,5 г (92% от теории) продукта с т. пл.

140-142°С.

Хлоргидрат получают растворением этого продукта в 100 мл хлороформа, обработкой одним эквивалентом спиртового раствора НС1 и удалением растворителя при пониженном

давлении. Пенообразный осадок растворяют в эфире, фильтруют и получают 28,4 г продукта с т. цл. 203-205°С. После перекристаллизации из 150 мл изопропанола получают 26,4 г целевого продукта с т. пл.208-210°С.

Пример 2. 4-Метил-2-(3-морфолиноиропил ) -2-фенил-2Н-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -он.

Согласно примеру 1, смесь 19,8 г (0,078.иоль) 4-метил-2 - фенил-1,4 - беизтиазин - 3(4Н)-она,

170 мл диметилсульфоксида и 3,8 г (0,78 моль) 50%-ного гидрита натрия обрабатывают 1 г йодида натрия и 25 г хлорида 3-пропилморфолина и затем нагревают при 70-75°С 3 час. Продукт выделяют, как описано в примере 1,

и получают 31,6 г слабо-желтого масла. Хлоргидрат этого соединения плавится при 235- 237С (из этанола).

Пример 3. (2,6-Диметилморфолино)этил -4 - метил-2-фенил - 2П - 1,4 - бензтиазин3 (4Н)-он.

Аналогично примеру 1, но заменяя 2-морфолиноэтилхлорид на 20 г 2-(2,6-диметилморфолино )этилхлорида, получают 28,5 г сиропообразного основания, хлоргидрат которого плавится при 227-229°С (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример 4. 2-(я-Хлорфенил)-4-метил-2 (2-морфолиноэтил)-2Н - 1,4-беизтиази;1-3(4Н)он .

Так же, как в примере 1, смесь 29 г (0,1 моль) 2-(я-хлорфенил)-4-метил-2Н-1,4бензтиазин-3 (4П)-она, 170 мл диметилсульф оксида и 5 г 50%-ного гидрида натрия обрабатывают 1 г йодида натрия и 30 г 2-морфолиноэтилхлорида , а затем нагреваЕОт при 75С 2 час. Получают 31,5 г продукта с т. пл. 120 125°С (после перекристаллизации из 100 мл ацетонитрила т. цл. 127-129°С).