Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

fO

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда - производных це- фалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине

Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, обладающих повышенной эффективностью биологического действия.

Пример. Синтез 1-ацетокси- этил (1-аланил)миндальамидо - -3-Г(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил 3-цефем-4 -карбоксилатгидро- хлорид (соединение 22, табл. 1).

А. 1-Ацетоксиэтил 7-(Б-миндальами- но)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) „ тиометил З-цефем-4-карбоксилат растворяют в 30 мл хлористого метилена. При охлаждении льдом добавляют 210 мл ВОС-аланина, 25 мг 4-диметиламино- пиридина и 270 мг дициклогексилкар- 25 положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, бодиимида, и полученную смесь пере- -CHCONH-) 6,93, 7,02 (квартет, кварt5

Соединение, полученное на стадии А, растворяют в 6 мл этилаиетата-. В полученный раствор добавляют 5 мл 2н раствора соляной кислоты в изопро- пиловом Спирте, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего добавляют 6 мл этилацетата. Полученные белые кристаллы промывают эфиром с образованием 600 мг целевого соедине ния.

ЙК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1690.

ЯМР (CD) SO, значения 1,49 (дублет, 6Н, J - 6 Гц, 2х CHjCH-), 2,09 (синглет, ЗН, СН СО-), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол- СН), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2) 4,15,4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3), 4,8 (мультиплет, 1Н, ), 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,74 (мультиплет, 1Н,

мешивают в течение часа. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают 10%-ным во;щым раствором лимонной кислоты, водным раство- ром бикарбоната натрия, водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и последующего добавления петролейного эфира к полученному остатку получают 110 мг 1-ацетоксиэтил (ВОС-аланил) миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-ти- .адиазол-2-ил)тиометилЗ-3-цефем-4- -карбоксилата в виде желтоватого порошка .

ИК(нуджол, см): 3350, 1770, 1750 1680,

ЯМР (CDj).O, значения 0,75- 1,92 (мультиплет, 15Н), (СН,) 00- 2х , 2,07 (синглет, ЗН, OHjCG2 ,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНд), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н. в положении 2), 3,93-4,27 (мультиплет, 1Н, -CHNH-), 4,14, 4,49 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CH2S в положении 3), 5,06 (дублет Ш, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,35-5,95 (мульти

плет, 2Н, Н в положении 7, ВОС-НК-) 6,00 (синглет, 1Н, -CHCONH), 6,82, 6,91 (квартет квартет, 1Н, J 7 Гц ОСНО-), 7,40 (синглет, 5Н, фенил), 9,28 (дублет, Ш, J 9 Гц, -СОН.).

5 положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH-) 6,93, 7,02 (квартет, квар5

Соединение, полученное на стадии А, растворяют в 6 мл этилаиетата-. В полученный раствор добавляют 5 мл 2н раствора соляной кислоты в изопро- пиловом Спирте, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего добавляют 6 мл этилацетата. Полученные белые кристаллы промывают эфиром с образованием 600 мг целевого соедине- ния.

ЙК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1690.

ЯМР (CD) SO, значения 1,49 (дублет, 6Н, J - 6 Гц, 2х CHjCH-), 2,09 (синглет, ЗН, СН СО-), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол- СН), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2) 4,15,4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3), 4,8 (мультиплет, 1Н, ), 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,74 (мультиплет, 1Н,

тет, 1Н, J 6 Гц, CHjCHO-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,7 (широкая , ЗН, - NHj) 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, - CONH-).

Аналогично этому примеру получают следзпощие соединения формулы

-Щ-сош-г-Г%

он

о

т

,

Вг COOR2.

(I)

.

0

0

5

в D-конфигурации, в виде их аддитивных солей с соляной кислотой, где значения радикалов R 4- Указаны в табл. 1, в которой использованы следующие сокращения: .Для

Ala: аланил;

Asn: аспарагинил;

Gly: глипил;

Val: валил;

Ser: серия;

Gin: глютаминил;

Phe: фенилаланил;

oi-Asp о(-аспартш1;

(з -глютамил;

Met: метионил;

Lys: лизил;

Pro: пролил;

Sar: саркозил;

-Ala: /4-аланил;

GlG 1 :глицилглицил.

Для Rj,:

АОМ: ацетоксиметил; РОМ: пропионилоксинетил; п ВОЕ: 1-н-бутирилоксиэтил; i VOM: изовалерилоксиметил; i ВОЕ: изобутирилоксиэтил; п VOE: 1-н-валерилоксиэтил; i VOE: изовалерилоксиэтил; АОЕ: 1-ацетоксиэтил; РОЕ: 1-пропионилоксиэтил; PVE: 1-пивалоилоксиэтил; PVM: пивалоилоксиметил; РНТ: фталидил;

ВСЕ: 1-этоксикарбонилоксиэтил DOX: 5-метил-1,3-диoкcoлeн-2-он-4-илметил . Для Rj: ,

MTD: С(5-ме тил-1,3,4-тиадиaзoл-2-ил )тиoмeтилJ; TD: (1,3,4-тиадиазол-2-ил)

тиометил ; МТ: (1-метил-1Н-тетразол-5ил )тиометил ; TR: (1Н-1,2,3-триазол-5-ил)

тиометил ; TZ: Г( 1 2,3-тиадиазол-5-ил)

тиометил};

СМ: карбамоилоксиметил; PD: (З-гидроксипиридазин-6-ил )тиометил.

Ацетоксиметил 7-СО-0-(1-аланил) миндальамидо}-3- (5-метил-1,3,4-тиа- диазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4-кар- боксилатгидрохлорид (со единение 15)

ИК (нуджол, см- ): 1780, 1760, 1690.

ЯМР tCCDj) so, значения 1,46 (дублет, ЗН, 7 Гц, -СН-СН), 2,08 (синглет, ЗН, -CO-CHj), 2,68 (син- глет, ЗН, тиадиазол- CHj), 3,65 (широкая , синглет, 2Н, Ej в положении 2), 4,20 (мультиплет, 1Н, -CH-CHj), 4,17, 4,58 (дублет, дублет, J 14 Гц, 2Н, -CHjS - в положении З) 5,05 (дублет, 1Н J 5 Гц, Н в поло- жении 6), 5,77 (дублет, дублет,. Ш, J 5 и 9 Гц, Н в положении 7), 5,74 и 5,88 (дублет, дублет, 2Н, J 7 Гц ), 6,12 (синглет, 1Н, - -СН-СОЫН-), 7,45 мультиплет, 5Н фенил ), 8,62 (широкая, ЗН, -NHj) 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONK-).

Пивалоилоксиметил (}-ала- нил)миндальамино -3- (5-метил-1 , 3,4- -тиадиазол-2-ил) тиометилJ-3-цефем- -4-карбоксилатгидрохлорид (соединени 25).

25

j 10

; f5

20

35

, ,

е ,

99124

ИК (нуджол, см-): 1785, 1755 и 1690.

ЯМР t(CD 3), значения (f : 1,16 (синглет, 9Н, -CHjX 3), 1,48 (дублет, ЗН, J 8 Гц, -CH-CHj), 2,68 (синглет , ЗН: тиадиазол - СН ), 3,64 (широкая синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,20 (мультиплет 1Н, -CH-CHj), 4,12 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHj-S- в положении 3),

5.04(дублет, ЛН, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,77 (дублет, дублет, 1Н,

J 5 и 9 Гц, в положении 7), 5,74 и 5,95 (дублет, дублет, 2Н, J 7 Гц, -CHj-OCO-), 6,12 (синглет, 1Н, -CH-CONH-) 7,13 (мультиплет, 5Н, фенил ), 8,63 (широкая, КН, -NHj), 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Пивалоилоксиметил (1-валил) миндальамидо -3- (5-метил-1 ,3,4-ти- адиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 39).

ИК (нуджол, см-): 3200, 1780, 1750, 1690.

ЯМР (CDj) SO, значения 0,96 (дублет, 6Н, J 7 Гц, -СН(СНз)), 1,18 (синглет, 9Н, -С(СИ,),), 2,30 (мультиплет, Ш, -СН(СН)2), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНг), 3,65 (пгарокая, синглет, 2Н, К в положении 2), 4,11 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, . - в положении 3), 4,10 (мультиплет, Ш, -CH-i Рг),

5.05(дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -СООСН о-), 6,15 (синглет, 1Н -СН-ОСО), 7,25-7,70 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,63 (широкая , ЗН, NHj), 9,45 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-).

Пивалоилоксиметил (1-пролил ) миндальамидо -3- (метил-,3,4- -тиадиазол-2-ил) тиометил -3-цефем- -4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 151).

ИК (нуджол, см Ъ :1780, 1750, 1685.

ЯМР (CDj) ) SO, значения с/ J: 1,16 (синглет, 9Н, -C(CHj)j), 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н, в положении 3 и 4 пролина), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол- CHj), 3,05-3,45 (мультиплет, 2Н, Н2 в положении 5 пролина), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3), 4,35-4,53 (м льтиплет, 1Н, Н в

30

положении 2 пролина), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,55 6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -СО-СН -), 6,15 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,30 (широкая, 2Н, -NH), 9,40 (дублет, 1Н, J 9 Гп, -CONH-),

Пивалоилоксиметил (capKo- зил) миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4 -тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем- -4 карбоксилатгидрохлорид (соединение 179).

ИК (нуджол, см): 3200, 1780, 1750, 1690.

ЯМР (СВз)280, значения 1,17 (синглет, 9Н, -€(№3)3) 2,60 (синглет , ЗН- НСН), 2,68 (синглет, ЗН тиадиазол, -СН), 3,65 (широкая, синглет , 2Н, Н в положении 2), 4,12 (широкая, синглет, 2Н, -CONH2-), 4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц,.-CHjS - положении 3), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6) 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -COjCHj-), 6,15 (синглет, 1Н, -СНОСО-), 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,50 (мультиплет , ЗН, -CONH, -NH).

(5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил- метил) (1-аланил) миндальами- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- -ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилат- гидрохлорид (соединение 28).

ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1690.

ЯМР (CD,), so, значения 1,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, -СНСНд), 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНз), 2,66 (синглет, ЗН тиадиазол, -CHj), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н2 в положении 2), 4,20 (мультиплет, 1Н, -СНСН) 4,07, (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, положении 3), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц,Н в положении 6) 5,15 (синглет, 2Н, ), 5,72 .(дублет X дублет, 1Н, J 5 и 9 Гц, Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н -CHCONH-), 7,63 (мультиплет, 5Н, фе-

нил), 8,73 (широкая, ЗН, --Ш), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -СОШ-).

(5-Метил-1,3-диоксолен-2 он-4-ил- метил) (l -пролил)-миндальами- (5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2- -ШI) -тиoмeтилJ-3-цeфeм-4-кapбoкcJшaт- гидpoxлopид (соединение 154).

ИК (нуджол, см ): 1820, 1785, 1740, 1680.

ЯМР t(CD),,SO, значения 1,7- 2,4 (мультиплет, 7Н, Н в положениях 3 и 4 пролина, диоксолен -CHj), 2,70| (синглет, ЗН, тиадиазол-СН,), 3,053 ,4 (мультиплет, 2Н, Hj в .положении 5 пролина) 3,59, 3,97 -(дублет, дублет , 2Н, J 18 Гц, Н в положении 2) 4,07, 4,87 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3),

4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина), 5,04 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, -CO-jCH -), 5,81 (дублет х дублет, ГН, J 9 и 5 Гц, Н

5 в положении 7), 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,3 (широкая, 2Н, NH2), 9,40 (дублет, 1Н, 9 Гц, -CONH).

1-Ацетоксизтил (глицил) миндальамидоJ-3- (5-метил-1,3,4-тиа0 диазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение

8)ИК (нуджол, см ): 1780, 1760,

1685.

ЯМР (003)280, значения 1,48,; 1,5О (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН), 2,03, 2,07 (синглет, синглет , 3H-COOHj), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -CHj), 3,65 (широкая, синглет , 2Н, Н в положении 2), 3,97 (широкая, синглет, 2Н, -ОСОСН -), 4,13, 4,50 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHS - в положении 3), 5,07 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в по5

0

0

Q

5 ложении 6), 5,7 (мультиплет, 1Н Н

в положении 7). 6,12 (синглет, 1Н- CHCONH-), 6,92, 7,01 (квартет, квартет , Ш, J - 6 Гц, -СНСН,), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая , ЗН, -NHj), 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

1-Ацетоксиэтил (1-о(-аспа- рагил)миндальамидо -3- (5-метил- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3- -цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 106)„

см ):1780, 1760,

ИК (нуджол5 1690.

ЯМР (СВт,)80 значения 1,49, 1,52 (дублет, дублет, ЗН, 7 Гц, -СНСН,), 2,03, 2,07 (синглет, синглет , ЗН, -COOHj), 3,05 (дублет, 2Н, J 6 Гц, ), 2,70 (синглет, ЗН, тиадщазол - СН j), 3,73 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 3,90- 4,85 (мультиплет, ЗН, -CHNH3-,-CHjS-) 5,05-5,07 (дублет, дублет, 2Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,6 (муль713

типлет, IH, Н в положении 7), 6,09 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 6,85, 6,98 (квартет, квартет, 1Н, J 7 Гц, -СНСН), 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил, -COjH), 8,7 (широкая, синглет, ЗН, -NHj), 9,48 (дублет, 1Н, -CONH-),

1-Ацетсксиэтил (1-глютами- нил)миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4- -тиадиазол-2-ил)-тиометил j-3-цефем- -4-карбоксилатгйдрохлорид (соедине- ние 78).

ИК (нуджол, см ): 3100, 1785, 1720, 1690,

ЯМР (СВз)50, значения 1,46, 1,48 (дублет, дублет, ЗН, 6 Гц, -CHCHj), 2,03, 2,06 (синглет, синглет , ЗН, -COOFj), 2,1-2,65 (мульти- плет, 4Н, ,-), 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН j), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,13 4,51 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CH,.S - в положении 3), 4,85 (нультиплет , 1Н, -CHNH), 5,07 (дублет, Ш, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,1 (синглет, 1Н- CHCONH-), 6,91, 7,1 (квартет, квартет, Ш, J 7 Гц, -CHCHj), 7,46 (мулътиплет,, 5Н, фенил ), 8,7 (широкая 5Н, NHg, -CONH), 9,20 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH) .

1-Ацетоксиэтил (1-лизш1) миндальамидо -:3- (5-метил-1,3,4-ти- адиазол-2-ил)тиометил }-3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 134).

ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1680.

ЯМР (, значения 1,2- 1,93 (широкая, 6Н, -(CHj)), 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,06, 2,08 (синглет, лет, ЗН, -COCHj), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНj), 2,75 (широкая, 2Н, -CHNHj), 4,03 (мультиплет, Ш, -CHNH-), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, HjB положении 2), 4,16, 4,56 (дублет дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS в положении 3), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц Н в положении 6), 5,75 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,11 (синглет, Ш, -СНСО Н-), 6,94, 7,00 (квартет, квартет, Ш, J 6 Гц, -CHCHj), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,15 (широкая , ЗН, NHj), 8,83 (широкая, ЗН, NHp, 9,45 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH).

1-Ацетоксиэтил 7-1В-О-(1-метионил миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-ти28

адиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение

162).

ИК (нуджол, см ) : 1780, 1750, 1685.

ЯМР Г(СВз) SO, .значения 0 I,, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,01 (синглет, ЗН, СНз5-), 2,04, 2,07 (синглет, синглет, 3Hj -СрСНз), 2,3 (мультиплет, 4Н-СН СН5-) 3,68 (широкая, синглет, 2Н, в положении 2), 4,2-4,62 (мультиплет, ЗН, -CHjS в положении 3, -CHNHp , 5,06 (дублет, Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,8 (м ультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,03 (синглет, Ш, -CHCONH-), 6,94, 7,04 (квартет, квартет , 1Н, J 4 Гц, -СНСНд), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая , ЗН, -NHg), 9,6 (дублет, 1Н, -CONH).

1-Ацетоксиэтил (1-фенил- аланил)миндальамидо -3- (5-метил- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометилJ-3- -цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 92) .

ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1685.

ЯМР (CDj) SO значения 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН), 2,03, 2,06 (синглет, синглет , ЗН, -СОСН), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -CHj), 3,22 (дублет, 2Н, J 7 Гц, -CHCHj), 3,62 (широкая, синглет, 2Н,Н2 в положении 2), 4,18 4,66 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CH2S - в положении 3), 4,7 (муль- ттлет, 1Н, -СНЫНз), 5,06 (дублет,. 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,52- 5,89 (мультиплет, 1Н, Ив положении 7), 6,06 (синглет, Ш, -CHCONH-), 6,75-7,13 (мультиплет, 1Н, -СНСН), 7,21 (синглет, 5Н, фенил), 7,37 (синглет, 5Н, фенил), 8,84 (широка я, ЗН, -NH), 9,42 (дублет, Ш, J 9 Гц, - CONH-).

1-Ацетоксиэтил (I-пролил) миндальамидо -3- (5-метил-1,3,4-тн- .aдиaзoл-2-ил) тиометил}-3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 148).

ИК (нуджол, см ):1785, 1750, 1685

ЯМР (003)280, значения 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, CHjCH-), 1,70, 2,40 (мультиплет, 7Н, Н2 в положениях 3 и 4 пролина, CHjCO-), 2,70 (синглет,.ЗН, тиадиазол -СИз),3,05-3,45 (мультиплет.

2HjH2 в положениях 5 прелина), 3,64 (широкая, синглет, 2Н Н. в положении 2), 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц - CHj S - в положении 3), 4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в положении 2 пролина), 5,04, 5,06 (дублет, дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,85 (мультиплет, Ш, Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH), 6,94, 7,00 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, CHjCH-), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,30 (широкая , 2Н, -NH-i), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, - CONH-).

1-Ацетоксиэтил (-аланил) миндальамидо J-3- (5-метил-1,3-tиaди- aзoл-2-ил)тиoмeтилj-3-цeфeм-4-кapбoк cилaтгидpoxлopид (соединение 190).

ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690.

ЯМР (CDj)2SO, значения 1,46, 1,48 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,00, 2,04 (синглет, синглет , ЗН, -СОСНз), 2,35 .(триплет, 2Н, J 6 Гц, -СОСН2-), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНд), 3,1 (мультиплет, 2Н, -CHNHj), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Hj, в положении 2), 4,12, 4,52 (дублет, дублет, 1Н, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3), 4,15, 4,55 (дублет, дублет, Ш, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3), 5,09 (дублет , Ш, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (дублет к дублет, Ш, J 9 и 5 Гц, Н в положении 7), 6,15 (син- глет5 1Н, -CHCONH-), 6,88, 6,96 (квартет, квартет, Ш, J 6 Гц, -CHCHj), 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил) 8,73 (широкая, ЗН, -NHj), 9,46 (дублет , Ш, J 9 Гц, -CONH-).

1-Ацетоксиэтил (глицш1) миндальамидо}-3- (5-метил-1,3,4-ти- адиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 204).

т (нуджол, см ): 1780, 1760, 1680., 1630.

{;(CD,),SO, значения 1,50 (дублет, ЗН, J 5 Гц, -CHCHj), 2,03 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСНз), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -СН), 3,63 (широкая, синглет, 4Н,.Н2В положении 2, --CHjNHj), 3,85-4,2 (мультиплет , 4Н, -CHjS в положении 3), -CHjNH-), 5,05 (дублет, Ш, J 5 Гц Н в положении- 6), 5,52-5,93 (мультиплет , 1Н, Н в положении 7), 6,04 (синглет, Ш, -CHCONH-), 6,92, 7,,01

0

5 О

(квартет, квартет, 1Н, J 5 Гц, -СНСН,), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил) 8,29 (широкая, ЗН, -NHj), 8,89 (широкая , 1Н, -CHjNH), 9,40 (дублет, 1Н, J 9 Гц,, -CONH-).

1тЭтоксикарбонилоксиэтил 7-LD-0- -(1-аланил)миндальамидоJ-3- (5-мет1Ш- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3- -цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 27) „

ИК (нуджол, ): 17 85, 1765, 1690.

ЯМР Г(003)280, значения сГ 1 ,22 (триплет, ЗН„ J 7 Гц, ), 1,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, СНдСНСО-), 1,50 (дублет, ЗН, J 4 Гц, -OCHCHj), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол- СНз), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 3,90-4,25 (мультиплет, 5Н, -CHjS в положении 3, , -CHNHj), 5,06, 5,08 (дублет, дублет, Ш, J 5 Гц, ,Н в положении 6), 5,55- 5,93 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 6,82, 6,90 (квартет, квартет, 1Н, J 4 Гц, СН СНО-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,68;(широкая, ЗН, -NHj) 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Фталидил (1-аспарагинил) миндальамидо; -3- (5-метил-1 ,3,4-ти- адиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 68),

ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1675, 1650.

ЯМР (CDg) SO, значения 2,90 (дублет, 2Н, J 6 Гц, -CHj,CO-), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНj), 3,72 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,30 (мультиплет, Ш, -CHNHj), 4,20, 4,85 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS - в положении 3), 5,15 (дублет, Ш, J 5 Гц, Ни положении 6), 5,65 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,14 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 7,45 (мультиплет, 8Н, фенил , ОСНО-, -CONHj), 7,80 (мульти- плет, 4Н, фталидил), 8,55 (широкая, синглет, ЗН, -NHg), 9,45 (дублет,

1Н, J 9 Гц, -CONH-X,

1-Ацетоксиэтил (1-аланил) миндальамидо J-3- С(1Н-1,2,3-тиазол-1з- ил)тиометил -3-цефем-4-карбоксилат- гидрохлорид (соединение 380).

ИК (нуджол, ): 1785, 1760, 1685.

{:()j SO, значения 1,50 (дублет, 6Н, J - 6 Гц, 2 X -CHCHj),

1113

2,05, 2,08 (синглет, синглет,-СОСН 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,15, 4,55 (дублет, дублет , 2Н, J 14 Гц - СНгЯ - в положении 3), 4,32 (мультиплет, 1Н, -СШНз), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,51 (широкая, 1Н, триазол-NH-), 5,75 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н CHCONH), 6,92, 7,01 (квартет, квартет , 1Н, J 6 Гц, СК СНО-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 7,75 (синглет , 1Н, Н в положении 4 триазола), 8,72 широкая, ЗН, -NH), 9,50 (дуб- лет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

1-Изобутирилоксиэтил 7- D-O-(I- -аланил)миндальамидо -3- (1,2,3-ти- адиазол-5-ил)тиометил -3-цефем-4- -карбоксилатгидрохлорид (соединение 399).

ИК (нуджол, см ): 3250, 1780, 1740, 1690.

ЯМР (CD 3)2СО, значения /J: 1,16 (дублет, 6Н, J 7 Гц, -(СЕ,, , 1,46 (дублет, ЗН, J 8 Гц, 1,53, 1,56 (дублет, дублет, 1Н, J 6 Гц, CHjCHO-), 2,3-3,0 (мультиплет , Ш, -CH(CHj)2), 3,7 (широкая, синглет, 2Н, Hj в положении 2), 4,134 ,58 (мультиплет, ЗН, -CH2S в положении 3, -CHNHj), 5,1 (дублет, Ш, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,05 (синглет, Ш, -CHCONH-), 6,9, 7,15 (квартет, квартет, Ш, J 6 Гц -СНСН), 1, (мультиплет, 5Н, фенил), 8,95 (широкая, ЗН-ННз), 9,32 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-), 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении 4 тиади- азола).

Пивалоилоксиметил (1-аданил) -п-гидроксиминдальамидо -3- (5-метил- -1 ,3,4-тиадиазол-2-ш1),тиометил -3-це- фем-4-карбоксилатгидрохлорид (соеди- нение 465).

ИК (нуджол, см): 3350, 1780, 1740, 1685.

ЯМР (СВз)250, значения 1,18 (синглет, 9Н, -ciiCH,,)), 1,46 (дублет ЗН, J 7 Гц, CHjCH-), 2,67 (синглет ЗН, тиадиазол-СНj), 3,65 (широкая, синглет,.2Н, положении 2), 4,25 (мультиплет, Ш, CHjCH-), 4,14, 4,60 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, в положении 3), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,65-6,00 (мультиплет, 4 Н- , Н в положении 7, -ОН), 6,10 (синглет, 1Н,

9

5 - Q

j

0 з

12 12

-CHCONH-), 6,73, 7,25 (дублет, дублет 4Н, J 9 Гц, фенил), 8,70 (широкая,, ЗН, -NH,), 9,43 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

1-Ацетоксиэтил 7-СВ-0-(1-аланил)- миндальамидо -3-карбамоилоксиметил- -З-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 410).

ИК (нуджол, CM ): 1780, 1750, 1700, 1680.

ЯМР (СВз)250, значения 1,48 (дублет, 6Н, J 7 Гц, 2 к CHjCH-),

2,08 (синглет, ЗН, CHjCO-), 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н- в положении 2), 4,25 (мультиплет, Ш, СНдСНСО-), 4,65, 4,90 (дублет, дублет , J 14 Гц, -CHjO - в положении 3), 5,08 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н в положении 6), 5,57-5,88 (мультиплет, Ш, Н в положении 7), 6,10 (синглет, Ш- CHCONH-), 6,60 (широкая, 2Н,- -CONHj), 6,92, 7,00 (квартет, квартет , Ш, J 7 Гц, CHjCHO-), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,68 (широкая , ЗН, -NH), 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH).

1-Этоксикарбонилоксизтил -(пролил)миндальамидо -3- (5-метил- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3- -цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 1 53) .

ИК (нуджол, см ): 1780, 1760, 1690.

ЯМР (CDj), SO, значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ), 1,53 (дублет, ЗН, J 5 Гц, -OCHCHj), 1,75-2,38 (мультиплет, 4Н, CHj в положениях 3 и 4 пролина), 2,69 (синглет , ЗН, тиадиазол СН,), 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН в положении 5 пролина), 3,64 (широкая, синглет, 2Н Н в положении 2), 3,9-4,8 (мультиплет , 5Н, в положении 3, -CHjCH , СН в положении 2 пролина), 5,08 (дублет, Ш, J 5 Гц, СН в положении 6), 5,56-5,95 (мультиплет, Ш, СН в положении 7), 6,12 (синглет, Ш, -CHCONH-), 6,88 (квартет, квартет , Ш, J 5 Гц, CHjCHO), 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил), 9,5 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-), 8,5- 10,8 (широкая, 2Н, -КНг).

Аналогично получают другие соединения формулы I, значения радикалов которых расшифрованы в табл. 1, обладающие следующими физико-химическими свойствами.

1313

Соединение 11.

ИК (нуджол, ): 3360-3180, 1780, 1760, 1690.

HMP(CDj)2 SO, значения /J : 1,16 (синглет, 9Н, -CCCHj) ), 2,68 (синг- лет, ЗН, тиадиазол, -СН), 3,63 (широкий синглет, 2Н, Е в положении 2 4,15, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - в положении 3), 5,05 (дублет, 1Н, J 5 Гц, Н - в положении 6), 5,62-6,00 (мультиплет, ЗН, - Н в положении 7, -С02СН2-) , 6,13 (синглет, 1Н, -СН-ОСО), 7.,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,54 (широкая , синглет, ЗН, -NHj), 9,46 (дублет , 1Н, J 9 Гц, - СОШ-)

Соединение 13.

ИК (нуджол, см ): 1780, 1755,

1690.

ЯМР (003), значения 1,22

(триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCH), 1,53 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -OCHCHj) 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, - Hj в положении 2), 3,8-4,7 .(мультиплет, 6Н, , CHjNHj, -CHjS -в положении 3), 5,05 (дублет, Ш, J - 5 Гц, Н в положении 6), 5,5-5,91 (мультиплет, 1Н, - Н в положении.7) 6,13 (синглет, Ш, - СИСО), 6,8, 6,89 (квартет, квартет, Ш, J 6,5 Гц, -ОСНСНз), 7,15-7,78 (муль- типлет, 5Н, фенил), 8,3-9,1 (широкая ЗН, - NHj), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-)..

Соединение 14.

ИК (нуджол, см ): 1815, 5780, . 1690.

ЯМР С(СВз)2 so, значения : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен, -СНз),2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол -CH), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, - Н в положении 2), 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -OCOCHj-), 4,05, 4,72 (дублет, дуб- лет,- 2Н, J 14 Гц, -CHS- в положении 3), 5,04 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6) 5,15 (широкая, синглет , 2Н, -COjCHj-), 5,72 (мультиплет , Ш, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -СНСОШ-), 7,43 (мультиплет , 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -Шз), (дублет, Н, J « 9 Гц, -CONH-).

Соединение 21.

ИК (нуджол, см): 1780, 1750, 1685. .

ЯМР (СВз), значения 0,9 (йублет, 6Н, J 6,5 Гц,-(СНз)2)5

5

91

°

0

5

, „

;14

1,5 (дублет, 6Н, J 6,5 Гц, CHjCHNHp, 1,7-2,2 (мультиплет, 1Н, -СН (СНд)), 2,18 (широкая, синглет, 2Н,- ), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 3,84 (широкая, синглет, 2Н, - положении 2), 3,9-4,75 (мультиплет, ЗН, -CHNH, , -в положении 3), 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, -Н - в положении 6), 5,53-5,91 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н, - СНСО-), 6,93, 7,02( квартет, квартет, Ш, J 6,5 Гц, ), 7,2-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,5-9,1 (широкая , ЗН, -NH), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, - CONH).

Соединение 24.

ЧК (нуджол, ): 1785, 1745, 1695.

ЯМР t(CDj)2SO, значения f : 1,15 (синглет, 9Н,-С(СНз)р, 1,49 (дублет, 6Н, J 6 Гц, 2 X ), 2,68 (синглет , ЗН, тиадиазол - СН), 3,65 (широкая , синглет, 2Н, -Н2 в положении 2), 3,85-4,75 (мультиплет, ЗН, -CHjg- в положении 3, CHjCHCO-), 5,08 (дублет , 1Н, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,55-5,95 (нультиплет, Ш, -Н в поло- 7), 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH- 6,9-7,05 (мультиплет, 1Н, -СН-СН,), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -NHj), 9,45 (дублет, Н, J 9 Гц, - CONH-).

Соединение 26.

ИК (нуджол, см ): 3350, 1780, 1740, 1675.

ЯМР f (СБз)2 SO,-значения 1,48 (дублет, J 7 Гц, ЗЦ, CHjCH-), 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол- СНз), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,08-4,60 (мультиплет, ЗН, -СН2 S - в положении 3, - СНСН 3), 5,04 (дублет, J 5 Гц, 1Н, -Н в положении 6), 5,70 (мультнллет, 1Н, -Н в-положении 7), 6,12 (синглет, Ш, Ч)СНСО), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил ), 7,64 (дублет, J 2 Гц, Ш, -С02СН-), 7,89 мультиплет, 4Н, фта- лид , 8,69 (широкая, синглет, ЗН, -NH ), 9,47 .(мультиплет, Ш, -CONH-) .

1680.

Соединение 42.

ИК (нуджол, см ): 1815, 1780,

I f

V

ЯМР t(CD,,)2SO значения : 0,97 (дублет, J 7 Гц, 6Н, (СНз)г), 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен -CHj), 2,2 (мультиплет, Ш, - СН (СН)2), 2,67

(синглет, ЗН, тиадиазол-CHj), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 40 (мультиплет, 1Н, - СНСОг), 4,11, 4,56 (дублет, дублет, J 14 Гц, 2Н, -CHj S -в положении 3), 5,04 (дублет, J 5 Гц, 1Н, -Н в положении 6), 5,16 (синглет, 2Н, -COj-CHj), 5,71 (дублет, дублет, J 5 и 9 Гц Н в положении 7), 6,15 (синглет, Ш, -COjCH-), 7,63 (мультиплет , 5Н, фенил), 8,8 (широкая, ЗН, -NH,), 9,4 (дублет, J 9 Гц, -CONH-),

Соединение 64.

ИК (нуджол, см- ): 1780, 1755, 1675.

ЯМР f(CDj)2SO, значения oCJ: 1,50 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,03, 2,05 (-синглет, синглет, ЗН, -COOHj), 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНj), 2,91 (дублет, 2Н, ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н2 в положеfO

синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,93-4,76 (мультиплет, ЗН, -GHjS - в положении 3, -CHNHj), 5,04 (дубле 1Н, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5 5,17 (широкая, синглет, 2Н, -COjCHj 5,72 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,10 (синглет, 1Н, -СНСОШ7 ,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,76 (широкая, синглет, ЗН, -NHj), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 83.

ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1670.

ЯМР C(CD5)jSO, значения 1,23 (триплет, ЗН, J ь 7 Гц, -OCHj- CHj) .1,52 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН,) 2,25 (мультиплет, 4Н, ), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 3,6 ( широкая, синглет, 2Н,-Н2 в положе- 0 НИИ 2), 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -OCHjCHj, - -в положении 3, -CHNHg), 5,05 (дублет, Ш, J 5 Гц -Н в положении 6), 5,55-5,93 (мульт

30

НИИ 2,3,90-4,65) (мультиплет, ЗН, -CHiS -в положении 3, -CHNHp, 5,06 25 положении 7), 6,43- (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положе- (мультиплет, ЗН, -СН-СН, НИИ 6), 5,50-5,95 (мультиплет, Ш, -Н в положении 7), 6,06 (синглет, Ш, ;-СН-СОШ-), 6,89, 6,98 (квартет квартет, 1Н, J 6 Гц, -СН-СН), 7,05-7,85 (мультиплет, 7Н, фенил, -СОШ), 8,57 (широкая, ЗН, NH,), 9,45 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 69.

ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1675.

ЯМР (CDj)2SO, значения 1,22 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCH ), 1,53 (дублет, ЗН, J 6Гц, СН:(СНбСО- 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол -СН), 2,91 (дублет, 2Н, -СН2.СО-), 3,66 (широкая, синглет, 2Н, NH2 в положе- .нии 2), 3,9-4,78 (мультиплет, ЗН, -CHjS -в положении 3, -СНШ) , 5,06

35

40

-CONHj), 7,16-7,80 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,82 (широкая, ЗН, -NH), 9,48 (дублет, 1Н J 9 Гц, CONH-).

Соединение 84.

ИК (нуджол, см): 1820, 1780, 1760, 1665.

ЯМР (С0з)250, значения rfj: 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-СНэ), 2,3 (мультиплет, 4Н, -(СН„)--), 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол- CHj), 3,6 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -CHjS -в положении 3, -СН, Нр, 5,07 (дублет, J 5 Гц, Ш, -Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, - ), 5,7-5,92 (мультиплет, IH, -Н в положении 7), 6,11 (синглет, Ш, -ОСНСО), 7,3 (мультиплет, 7Н,

(дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положе- -СОН, фенил), 8,78 (широкая, ЗН, НИИ 6), 5,5-5,94 (мультиплет, 1Н, -Н -NHj), 9,40 (дублет, J 9 Гц, 1Н,

-СОШ-5.

Соединение 139.

ИК (нуджол, CM-):i780, 1755,

в положении 7), 6,10 (синглет, Ш, -CHGONfl-) 6,83, 6,90 (квартет, квартет , 1Н, J 6 Гц, - СНСН,), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,52 (ши- п 1680. рокая, синглет, ЗН -NHs), 9,46 (дуб- лет, 1Н, J 9 Ги, -CONH-).

Соединение 70.

ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1675.

ЯМР (СПз)230, знач-ения «Г. 2,16 (синглет, ЗН, диоксолен, -CHj), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 2,92 (дублет, 2Н, -CHiCO-), 3,66 (широкая.

ЯМР (CDj)2SO, з начения d J: 1,20- 2,25 (широкая, 6Н, -(СН);), 1,23 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCHj), 1,54 (дублет, ЗН, J 6 Гц, СН,СНОСО jj 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -CHj), 2,70 (широкая, 2Н, ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,90-4,85 (мультиплет, 5Н -CH2S -в положении 3, ,

синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,93-4,76 (мультиплет, ЗН, -GHjS - в положении 3, -CHNHj), 5,04 (дублет, 1Н, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,17 (широкая, синглет, 2Н, -COjCHj), 5,72 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,10 (синглет, 1Н, -СНСОШ).- 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,76 (широкая, синглет, ЗН, -NHj), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 83.

ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1670.

ЯМР C(CD5)jSO, значения 1,23 (триплет, ЗН, J ь 7 Гц, -OCHj- CHj), 1,52 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -СНСН,), 2,25 (мультиплет, 4Н, ), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 3,64 (широкая, синглет, 2Н,-Н2 в положе- НИИ 2), 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -OCHjCHj, - -в положении 3, -CHNHg), 5,05 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,55-5,93 (мульти положении 7), 6,43- (мультиплет, ЗН, -СН-СН,

положении 7), 6,43- (мультиплет, ЗН, -СН-СН,

-CONHj), 7,16-7,80 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,82 (широкая, ЗН, -NH), 9,48 (дублет, 1Н J 9 Гц, CONH-).

Соединение 84.

ИК (нуджол, см): 1820, 1780, 1760, 1665.

ЯМР (С0з)250, значения rfj: 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-СНэ), 2,3 (мультиплет, 4Н, -(СН„)--), 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол- CHj), 3,6 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -CHjS -в положении 3, -СН, Нр, 5,07 (дублет, J 5 Гц, Ш, -Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, - ), 5,7-5,92 (мультиплет, IH, -Н в положении 7), 6,11 (синглет, Ш, -ОСНСО), 7,3 (мультиплет, 7Н,

1680.

ЯМР (CDj)2SO, з начения d J: 1,20- 2,25 (широкая, 6Н, -(СН);), 1,23 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCHj), 1,54 (дублет, ЗН, J 6 Гц, СН,СНОСО 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -CHj), 2,70 (широкая, 2Н, ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, -CH2S -в положении 3, ,

10

t5

-CHNHj), 5,07 (дублет, IH, J 5 Гц, -H в положении 6), 5,67-5,93 (мульти- плет, IH, -H - в положении 7), 6,16 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 6,83, 6,91 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, -CHCHj), 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил ), 8,15 (широкая, ЗН, NHj), 8,81 (широкая, ЗН, -NHj), 9,48 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 140.

ИК (нуджол, ): 1820, 1780, 1750, 1680.

ЯМР Г(СВз)250, значения 1,2- 2,2 (широкая, 6Н, -(СЕ)-, 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНз), 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол - CHj), 2,70 (широкая, 2Н, -CH2NH3), 3,65 (широкая , синглет, 2Н, - положении 2), 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -в положении 3, -CHNH), 5,06 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,14 (синглет, 2Н, ), 5,75 (мультиплет, Ш, Н в положении 7), 6,12 (синглет, Ш, -CHCONH-), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,14 (широкая , ЗН, NHj), 8,78 (широкая, ЗН, -NH), 9,43 (дублет, 1H,.J 9 Гц, CONli-) .

Соединение 150.

ИК (нуджол, см ): 1785, 1745, ° 1695.

ЯМР (CDj)2SO, значения 1,,14 (синглет, 9Н: -С(СНз)з), 1,50-(дуб-CHjS -в положении 3, ), 5, (дублет, J 5 Гц, 1Н, -Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, 5,52-5,9 (мультиплет, Ш, -Н в поло жении 7), 6,02 (синглет, Ш, -COj СН 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,91 (широкая, 4Н, -СНзН, -NHj), 9,38 дублет, J 9 Гц, -СОШ-).

Соединение 330,

ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1690.

ЯМР C(CDj)jSO, значения 1,48 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,03, 2,07 (синглет, синглет , ЗН, -COCHj), 3,65 (широкая

20

25

синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,97 (мультиплет, 5Н тетразол-СН СО- ), 4,15, 4,32 дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, CHjS -в положении 3), 5,02 (дублет, Ш, J 5 Гц, - Н в положении 6), 5,6 (мультиплет, Ш, - Н в положении 7) 6,13 (синглет, Ш, -CH-CONH-), 6,92 7,01 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Г -CHCHj), 7,43 (мультиплет, 5Н, фени 8,55 (широкая, ЗН, -NHj)-, 9,45 (дуб лет, Ш, J 9 Гц, -CONH).

Соединение 332.

ИК (нуджол, см ):1780, 1740, 1690.

ЯМР (СВз)гЗО, значения : 1,15 (синглет, 9Н; -С(СНз)з), 1,51 (дублет , ЗН, J 6 Гц, -O-CH-CHj), 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положе

лет, ЗН, J 5 Гц, CHjCH-), 1,702 ,40 (мультиплет, 4Н, Е в положении 35 нии 2), 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н,

3 и положении 4 пролина), 2,68 (син- тетразол- CHj, СН.СО-, -CHjS -в

положении 3), 4,9-5,25 (мультиплет, 1Н, - Н в похюжении 6), 5,5-5,9

.глеТу ЗН, тиадиазол - СН), 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, -Н в положении 5 пролина), 3,63 (широкая,синглет, 2Н, -Н в положении 2), 4,0-4,75 (мультиплет ., ЗН, - в положении 3, -Н в положении 2 пролина), 5,06 (дублет, Ш, ЧТ 5 Гц, -Н в положении 6),

40

«(мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н, -CH-CONH-), 6,65 7,10 (мультиплет, 1Н, -0-CH-CHj),- 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -NHj), 9,45 (дублет.

5,55-5,90 (мультиплет, 1Н, -Н в поло- Ш, J 9 Гц, - CONH-).

жении 7), 6,12 (синглет, Ш, -СНСОН- 6,88,, 6,96 (квартет, квартет, 1Н, J 5 Гц, -СНСН,,), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,48 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-), 9,0-10,0 (широкая, 2Н, -NH2).

Соединение 210.

ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1760,, 1670, 1630.

ЯМР (003)2 SO, значения cTj : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен, -СН), 2,68 (, ЗН, тиадиазол-СНа,, 3,68 (широкая, 4Н, - Hj, в положении 2, ), 3,8-4,1 (мультиплет, 4Н. ,

50

Соединение 335. ИК (нуджол, см ): 1780, 1760, 1690.

ЯМР t(CD)SO, значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCHj), 1,53 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -ОСНСН,

3.64(широкая, синглет, 2Н, Hj. в по ложении 2), 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетразол - CHj, CHjS в положении 3, ), 5,01 (дуб-лет , Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6

5.65(мультиплет, Ш, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH6 ,85 (мультиплет, Ш, -ОСНСН,), 7,4

-CHjS -в положении 3, ), 5,04 (дублет, J 5 Гц, 1Н, -Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, ), 5,52-5,9 (мультиплет, Ш, -Н в положении 7), 6,02 (синглет, Ш, -COj СН- 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,91 (широкая, 4Н, -СНзН, -NHj), 9,38 дублет, J 9 Гц, -СОШ-).

Соединение 330,

ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1690.

ЯМР C(CDj)jSO, значения 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHCHj), 2,03, 2,07 (синглет, синглет , ЗН, -COCHj), 3,65 (широкая

синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,97 (мультиплет, 5Н тет, разол-СН СО-), 4,15, 4,32 дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, CHjS -в положении 3), 5,02 (дублет, Ш, J 5 Гц, - Н в положении 6), 5,6 (мультиплет, Ш, - Н в положении 7), 6,13 (синглет, Ш, -CH-CONH-), 6,92, 7,01 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, -CHCHj), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил 8,55 (широкая, ЗН, -NHj)-, 9,45 (дублет , Ш, J 9 Гц, -CONH).

Соединение 332.

ИК (нуджол, см ):1780, 1740, 1690.

ЯМР (СВз)гЗО, значения : 1,15 (синглет, 9Н; -С(СНз)з), 1,51 (дублет , ЗН, J 6 Гц, -O-CH-CHj), 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н,

40

«(мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н, -CH-CONH-), 6,65- 7,10 (мультиплет, 1Н, -0-CH-CHj),- 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -NHj), 9,45 (дублет.

0

Соединение 335. ИК (нуджол, см ): 1780, 1760, 1690.

ЯМР t(CD)SO, значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCHj), 1,53 (дублет, ЗН, J 6 Гц, -ОСНСН,),

3.64(широкая, синглет, 2Н, Hj. в положении 2), 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетразол - CHj, CHjS в положении 3, ), 5,01 (дуб-лет , Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6),

5.65(мультиплет, Ш, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH, 6,85 (мультиплет, Ш, -ОСНСН,), 7,40

(мультиплет, 5Н, фенил), 8,68 (широкая , синглет, ЗН, -NHj), 9,46 (дублет , 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 336.

ИК (нуджол, ): 1815, 1780, 1690.

ЯМР (CDj)2SO, значения 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,95 (мультиплет, 5Н, тетра- зол- CHj , -OCOCHj-), 4,05, 4,72 (дублет , дублет, 2Н, J 14 Гц, - - в положении 3), 5,04 (дублет, 1Н, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,15 (пшрокая синглет, 2Н, ), 5,72 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH-) 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широк-ая, ЗН, -NHj), 9,45 (дублет, Ш, J 9 Гц, - CONH--).

Соединение 344.

ИК (нуджол, см ); 1780, 1755, 1690.

ЯМР С(СВз)250, значения /Ч: 1,49 ( дублет, 6Н, J 6 Гц, 2 X CHjCH-), 2,09 (синглет, ЗН, CHjCO-), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -К в положении 2), 3,92 (синглет, ЗН, тетразол -СНз), 4,0-4,8 (мультиплет, ЗН, - -CHjS - в положении 3/, -СН - NHj), 5,08 (дублет, 1Н, Э 5 Гц, - Н в положении 6), 5,74 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, Ш, -СН-СО Н-), 6,95 (мультиплет, Ш, J 6 Гц, СНОСНО-), 7,45 (мультиплет , 5Н, фенил), 8,7 (широкая ЗН, - т, 9,45 (дублет, 1Н, 9 Гц, -CONH-).

Соединение 346.

ИК (нуджол, см Ъ: 1780, 1740, 1690.

ЯМР С(СВз)280, значения 1,14 (синглет, 9Н, -С(СНз)з), 1,44, 1,55 (дублет, -дублет, 6Н, J 6 Гц, . -OCH-CHj, CHj-CH-CO-), 3,65 (широкая синглет, 2Н, -Н в положении 2) 3,75-4,7 (мультиплет, 6Н, тетразол- еНз, -CHgS -в положении 3), 4,9- 5,2 (мультиплет, Ш, -Ив положении 6), 5,5-5,9 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, 2Н, -CH-CONH-), 6,65-7,10 (мультиплет, 16, -ОСН-СНз), 7,4 (мультгашет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -NHj), 9,45 (дублет, 1Н,. J 9 Гц, -CONH-)

Соединение 347.

ИК (нуджол, см ):. 1785, 1755, 1690.

0

5

0

5

0

5

0

5

ЯМК (CDjjjSO, значения 1,16 (синглет, 9Н, -С(СНз)з , 1,47 (дублет ЗН, J 7 Гц, -СН-СНз), 3,64 (широкая , синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,93 (синглет, ЗН, тетразол -CHj), 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -в положении 3, -CHNH,), 5,02 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, - Н в положении 7, -COjCHj-), 6,13 (синглет, 1Н, -CH-CONH-), 7,42 (мультиплет , 5Н, фенил), 8,63 (широкая, ЗН, -Ш), 9,45 (дублет, 1Н, J 9 Гц, - CONH-).

Соединение 349.

ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690.

ЯМР (CD3)2SO, значения 1,22 (триплет, ЗН, J . 7 Гц, -CHjCHj), 1,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, CHjCHCO-),

1.50(дублет, ЗН, J 4 Гц, -OCHCHj), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Hj в положении 2), 3,9-4,4 (мультиплет,

8Н, тетразол CHj, - CHjS -в положении 3, CHjCHj, -СН-Шр, 5,07 (дублет , 1Н, J 5 Гц, - Н вположении 6 5,7 (мультиплет, 1Н, - Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH), 6,85 (мультиплет, 1Н, -O-CHCHj), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,68 (широкая, ЗН, -NH), 9,46 (дублет, 1Н, J 9 Гц, - CONH-).

Соединение 350.

ИК (нуджол, ): 1815, 1780, 1690.

ЯМР (CD3)2 SO, значения : 1,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, - CHCHj), - 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен - СН.), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, - Hj в положении 2), 3,92 (синглет, ЗН, тетразол -СНз), 4,20 (мультиплет, Ш, -CH-NHj), 4,07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СНг в положении 3), 5,04 (дублет, Ш, J 5 Гц, - Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н,- -COjCH.-), 5,73 (мультиплет, Ш, - Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н, -СН-СОШ-), 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил ), 8,73 (широкая, ЗН, -ННз), 9,46 (дублет,. 1Н, J 9 Гц, -CONH).

Соединение 392.

ИК (иуджол, см- ): 1780, 1760, 1690.

ЯМР (СПз)80 значения 1,48,

1.51(дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, -CHjCH-), 2,04, 2,07 (синглет, синглет , ЗН, СНзСО-), 3,66 (широкая, 2Н, -Н в положении 2), 3,96 (широкая.

сннглет, 2Н, -СН СО-), 4,13, 4,50 (дублетJ дублет, 2Н, J 14 Гц, - CHj-, в положении 3), 5,06 (дублет, 1Н, J .5 Гц, - Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,11 (синглет, 1Н, -СНСО-), 6,92

7,01 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, - CHCHj), 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,3 (широкая, ЗН, -NH), 8,92 (синглет, 1Н, тетразол, -Н), 9,48 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 393.

ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1690.

ЛМР t(CDj),j so, значения c/ J: 1,15 (дублет, 6Н, J 7 Гц, -СН х 2), Ij54, 1,56 (дублет, дублет, ЗН, J 6 Гц, СНзСНО-), 2,3-2,0 (мультиплет , 1Н, -СН(СНз)2), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,95 (широкая, синглет, 2Н, -CH,jCO-) 4,12-4,5 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, - СНг S -в положении 3), 5,10 (дублет, Ш, J 5 Гц, - Н в положении 6), 5,72 (мультиплет, Ш, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, Ш -CHCONH-), 6,93, 7,01 (квартет, квартет , J 6 Гц, -CHCHj), 7,45 (мультиплет , ЗН, фенил), 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол - Н), 9,5 (мультиплет, 4Н,

-т, -cqNH).

Соединение 395.

ИК (нуджол, 1780, 1760, 1690

ЯМР Г(СОз)280, значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ), 1,53 (дублет, ЗН, J 6 Гц, - OCHCHj) 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2) , 3,7-4,8 (мулг типлет, бН, -CHjCHj, , -CHj в положении 3), 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, -Н Б положении 6), 5,45-5,92 (мультиплет , 1Н, в положении 7), 6,13 (синглет , Ш, -СНСО-), 6,81, 6,88 (квар- тет,- квартет, Ш, Л 6,5Гц, -OCHCHj 7,5 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,7 (широкая, ЗН, - Hj), 8,92 (синглет, IHj, тиадиазол - Н), 9,5 (Ш, дублет, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 396.

ИК (нуджол, см ): 1815, 178.0, 1690.

ЯМР (СБз)250, значения 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен - CHj), 3,65 (широкая, синглет, 2Н5 - Hj в положении 2), 4,0 (широкая синглет, 2Н, -СН СО-), 4,04-4,73 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, в положении 3),

5

,

0

5,05 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -COjCHj-), 5,72 (мультиплет, )Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, Ш, -CHCONH), 7,45 (мультиплет, , 5Н, фенил), 8,9 (широкая, ЗН, -NHj), 8,9 (синглет, Н, тиадиазол - Н), 9,5 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 398.

ИК (нуджол, см Ъ : 1780, 1755, 1685.

ЯМР (CDg )2 SO, значение : 1 ,48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, CHjCHCO-), 1,48, 1,50 (дублетJ дублет, ЗН, J 6 Гц, СНзСНО-), 2,05, 2,09 .(синглет , синглет, ЗН, CHjCO-), 3,65 (широкая , синглет, 2Н, -Н в положении 2), 4,14, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -CHjS -в положении 3), 4,81 (мультиплет, Ш,.-CHjCH-), 5,08 (дублет, IH, J 5 Гц, -Н в положении 6), 5,75 (мультиплет, 1Н - Н в положении 7), 6,11 (синглет, 1Н, -СНСО-), 7,02 (квартет, квартет, 1Н, J 6 Гц, СНзСНО), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,8 (широкая, ЗН, NH), 8,93 (синглет, 1Н, тиадиазол -Н), 9,51 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 401.

ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690.

ЯМР (CDj)2SO, значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, ), 1,46 (дублет, ЗН, J 7 Гц, СН СНСО- , 1,51 (дублет, ЗН, J 4 Гц, - OCHCH)/ 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н„ в положении 2), 3,9-4,3 (мультиплет, 5Н, , CHS -в положении 3, - CHNH/), 5,06, 5, 08 (дублет, дублет , 1Н, , -Нв положении 6), 5,7 (мультиплет, Ш, - Н в положении 7), 6,1 (синглет, Ш, -СНСОШ- 6,82, 6,91 (квартет, квартет, Ш, J 4 Гц, CHjCHO-), 7,4$ (мультиплет, 5Н, фенил), 8,7 (широкая, ЗН, -NH), 8,92 (синглет, Ш, тиадиазол - Н), 9,56 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 402.

ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1690.

ЯМР (CDj) SO, значения : 1,43 (дублет, ЗН, J 7 Гц, ), 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен - CHj), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, - Н, в положении 2) , 4,2 (мультиплет, Ш,СНзСН ) 4,06, 4,64 (дублет, дублет, 2Н, J « 14 Гц, -в положении 3), 5,06 (дублет, 1Н, J 5 Гц, - Н в положе10

НИИ 6), 5,15 (синглет, 2Н, -CO -CHj- 5,72 (дублет, дублет, 1Н, J 5, 9 Гц, -Н в положении 7), 6,13 (синглет , 1Н, -CHCONH), 7,6 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая, ЗН, -NHj), 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н), 9,56 (дублет, 1Н, J 9 Гц, -CONH-).

Соединение 402.

ИК (нуджол, см-): 1815, 1780. 1690

ЯМР (003)280, значения ),48 (дублет, ЗН, J 7 Гц, CHjCH-), 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-СНд), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 4,2 (мультиплет, 1Н, CHjCH-), 4,06, 4,64 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН2 S -в положении 3), 5,06 (дублет, Ш, J 5 Гц, -Ив положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, ) 5,72 (дублет, дублет, Ш, J 5, 9 Гц, - Н в положении 7), 6,13 (син- j-rteT, 1Н, -CHCONH), 7,6 (мультиплет, 5Н фенил), 8,6 (широкая ЗН, -NHj), 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н), 9,6 (дублет , Ш, J 9 Гц, -CONH).

Соединение 464

ИК (нуджол, см ): 1830, 1790, 1760, 1695, 1625.

ЯМР . С(СВз)2 SO, значения 1,45 (дублет, J 7 Гц, ЗН, ), 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен -CHj), 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН), 3,64 (широкая, еинглет, 2Н, -Н в положении 2), 4,08, .4,66 (дублет, дублет, J 13 Гц, 2Hj -CHjS - в положении 3), 4,00-4,3 (мультиплет, 1Н, СН СИ-), 5,12 (дублет, J 5 Гц, 1Н, -Н в положении 6), 5,6, 5,75 (дублет, дублет , J 5,5, 9 Гц, 1Н, -Н в положении 7), 6,00 (синглет, Ш, -ОСНСО-), 6,76, 7,31 (дублет, дублет, J 8,5 Гц, 4Н, фенил), 8,70 (широкая, 4Н, -ОН, -NHj), 9,30 (дублет, J 9 Гц, 1Н, -CONH-),

Соединение 466,

ИК .(нуджол, см Ъ: 1785, 1760, 100, 1615.

5,06, 5,О8 (дублет, 5,5 Гц, -Ив поло 5,90 (мультиплет, 1Н нии 7), 5,99 (сингле 6,80, 6,88(квартет, к 5-Гц, -OCHCHj), 6, дублет, 4Н, J 8,5 (широкая, 4Н, -ОН-Т№ Ш, J 9 Гц, -CONHИзучение антимикр

Дозировочные формы товят следзташ 1м обра

Дозировочная форм

Готовят таблетки,

тава, мг:

25

30

40

45

Соединение

Поливинилпирролид

Крахмал

Стеарат магния

Дозировочная форм

Готовят таблетки,

50

ЯМР (003) значения 1,21 (триплет, ЗН, J 7 Гц, -CHjCH), 1,45 (дублет, ЗН, J 7 Гц, -OCJCHCH), 1,51, 1,53 (дублет, дублет, ЗН J 5 Гц, -ОСН-СНз), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол- СНз), 3,65 (щирок-ая, синглет, 2Н, -H,j в положении 2), 3,,97, 4,09, 4,50, 4,55 (дублет, дуб- „ шему рецепту, мг: лет, двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, Соединение 2 - в положении 3), 4,17 (квар- Лимонная кислота тет, 2Н, J 7 Гц, ) 4,0- Сахароза 4,30 (мультиплет, Ш, С СНСН,,),СМС-Па

става, мг:

Соединение 2

Лимонная кислота

Крахмал

Стеарат магния

Дозировочная форм

Готовят таблетки ва, мг:

Соединение 3

Крахмал

Гидроксипропилцел

лоза

Стеарат магния

Дозировочная форм

Соединение 2 и ви шивают и полученной капсулы. Каждая из п содержит следующие и

Соединение 2

Винная кислота

Стеарат магния

Крахмал

Дозировочная форм

Капсулы, каждая и жит указанные ниже и вят, тем же способом, ную форму 4, мг:

Соединение пример

Стеарат магния

Лактоза

Дозировочная Лорм

Сухую микстуру го

5,06, 5,О8 (дублет, дублет, 1Н, J 5,5 Гц, -Ив положении 6), 5,60- 5,90 (мультиплет, 1Н, - Н в положении 7), 5,99 (синглет, 1Н, -ОСНСО-), 6,80, 6,88(квартет, квартет, Ш, J 5-Гц, -OCHCHj), 6,78, 7,31 (дублет, дублет, 4Н, J 8,5 Гц, фенил), 8,65 (широкая, 4Н, -ОН-Т№з), 9.,31 (дублет, Ш, J 9 Гц, -CONH).

Изучение антимикробной активности,

Дозировочные формы соединений готовят следзташ 1м образом.

Дозировочная форма 1.

Готовят таблетки, следующего состава , мг:

Соединение

Поливинилпирролидон

Крахмал

Стеарат магния

Дозировочная форма 2.

Готовят таблетки, следующего 125 20 20 2,0

5

0

0

5

0

шему рецепту, мг: Соединение 2 Лимонная кислота Сахароза СМС-Па

става, мг:

Соединение 2250

Лимонная кислота 50

Крахмал20

Стеарат магния 3,0

Дозировочная форма 3 .

Готовят таблетки следующего состава , мг:

Соединение 3500

Крахмал20

Гидроксипропилцеллюлоза3

Стеарат магния 5

Дозировочная форма 4.

Соединение 2 и винную кислоту смешивают и полученной смесью заполняют капсулы. Каждая из полученных капсул содержит следующие ингредиенты, мг:

Соединение 2125

Винная кислота 25

Стеарат магния 1

КрахмалДо 300

Дозировочная форма 5.

Капсулы, каждая из которых содержит указанные ниже ингредиенты, готовят , тем же способом, что и дозировочную форму 4, мг:

Соединение примера 1 125

Стеарат магния 2

ЛактозаДо 200

Дозировочная Лорма 6...

Сухую микстуру готовят по следую-

62,5 25 70 20

251309912

Определяют на мышах оральную острую токсичность предлагаемых цефало- спориновых производных.

Животные: самцы мьпией JCP, возраст 5 недель) п 3.

Способ применения: цефгшоспорино- вые производные, полученные по представленным примерам, чрастворяют в дистиллированной воде и водные растворы используют для орального применения . Получают следующие результаты

Соединение LD, г/кг

5,0 5,0 5,0 5,0Применение соединений, .

У собак стоматическое применение предлагаемых цефалоспорина привело к вьщелению с мочой соответствующих неэтерифицированных цефалоспоринов при скоростях вьщеления, приведенных в табл. 2.

20

где RI и R имеют указанные значения , с соединением общей формулы III

R.,COOH ,

где R имеет указанные значения при условии, что амшсогруппа защищена,

Капсулу вводили стоматически в до- при охлаждении в среде инертного ор- 20 мг/кг (на основе неэтерифициро-о ганического растворителя в присутст- ванной формы). Анализ проводили микробиолог ич еским методом с использованием Bacillus Subtilis. Результаты

зе

растворителя в присутствии органического основания и дицик- логексшткарбодиимида с последующим снятием гругшы, защищающей аминогрзш- пу, кислотным гидролизом и вьщелени- ем целевого продукта в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой ,, .

испытания приведены в табл. 2.

Ф.о рмула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

-26

-триазол-5-ил)тиометил1 или (1,2,З-тиадиазол-5-ил)тио- метилЗ;

Кф водород или гидроксигруппа, виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами,

о т л и ч а

ю щ и и с я тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы

Ж S

/Л-сн-со н-т-г 1 он .

СООВг

в D - конфигурации,

где RI и R имеют указанные значения , с соединением общей формулы III

R.,COOH ,

при охлаждении в среде инертного ор- ганического растворителя в присутст-

растворителя в присутствии органического основания и дицик- логексшткарбодиимида с последующим снятием гругшы, защищающей аминогрзш- пу, кислотным гидролизом и вьщелени- ем целевого продукта в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой ,, .

;Т а б л и ц а 1

COOR

Gly

АОМ

MTD

Н

D - конфигурации,

де к:, - связанный через сложноэфир- 2 ную связь остаток оС-, ft или - аминокислоты, в ко- 5 тором аминогруппа может быть замещена метилом;

Rj - 1 -(низший алканоилокси) -С -Су-алкил , 1-(низтий5

карбоксикарбонилокси)-С С2-5Q -апкил, фталидил или 5-ме- 6

ТИЛ-1 , 3-ДИОКСОЛ€ Н-2 ОН-4-илметил;7

Rj (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)

тиометил, (5-метш1-1,3,4- 55

-тиадиазол-2-ил)тиометил, (З-оксипиридазин-б-ил)тио-;9

метилJ. (1,3,4-тиадиазол-1 -2-ил)тиометил.,. С(1Н-,2,3- Ю

РОМ

п ВОЕ

йи

i VOM

i ВОЕ

п VOE

i VOE

АОЕ

РОЕ

PVE

5

0

0

254 255 256 257 258 259 260 261 262

5 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278

5

0

5

0

5

279 280

Asn POMTD - Н

n

i

i

n

i

AOE

РОЕ

PVE

PVM

pHT

ECE

DOX

PheAOMTDH

POM

n ВОЕ

i VOM

i ВОЕ

n VOE

i VOE

AOE

9 TlpQg

PVE Phe PVM XD

PHT

ECE

DOX

TD I

It

H

Ala

Ala

.

iAsp

ЕСЕ

DOX

АОМ

РОМ

п ВОЕ

i VOM

i ВОЕ

п VOE

i VOE

АОЕ

РОЕ

PVE

PVM

.РНТ

ЕСЕ

DOX

АОМ

РОМ

п ВОЕ

i VOM

i ВОЕ

п VOE

i VOE

АОЕ

РОЕ

PVE

PVM

МТ

МТ

МТ

Н

Н

5

0

5

0

5

0

5

0

5

362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388

Pro

Pro

Ala

Gly

РНТ

ЕСЕ

DOX

АОМ

POM

n ВОЕ

i VOM

i ВОЕМТ

n VOE

i VOE

AOE

РОЕ

PVE

PVM

PHT

ECE

DOX

POMTR

AOE

i ВОЕ .

PHT

О

ECE

DOX

РОЕTR

AOE

i ЮЕ

PHT

MT H

H

H

41 111рйдолжерие

1309912

табл. 1

ЕСЕ

DOX

РОЕTZ

GlyАОЕTZ Н

i ВОЕ

РНТ

ЕСЕ

DOX

AlaРОЕ Н

АОЕ

i ВОЕ

РНТ

ЕСЕ

DOX

GlyРОЕСМ Н

АОЕ

i- VOE

РНТ

ЕСЕ

DOX

Ala РОЕСМ Н

. АОЕ

i ВОЕ

РНТ

ЕСЕ

DOX

Gly АОЕ PD Н

42 :

Продолжение табл. Г

0

416 417

418 419

420 5

421 422

° 423 424

5 25 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442

35

40

45

50

55

DOX

ЕСЕ

РНТ

PVM

AlaАОЕ

Val

Asm

d Asp

d Asp

Lys

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

PHT

PVM

AOE

DOX

ECE

ft d II

PD H

31309912

Продолжение табл, 1

РНТ.

PVM

ProАОЕ

DOX

ЕСЕ

РНТ

PVM

GinАОЕ

пDOX

tt

ЕСЕ РНТ PVMII II

Неэтерифицирован- ное соединение

8 11 13 14 15 21 22

24 25

44 Продолжение табл.1

455 dtGlu АОЕ

fO

}5

20

25

Таблица 2

Н

ly AGE РУМ ЕСЕ ДОХ

la АОМ УОЕ АОЕ PVE PVM

мтд

Н

1,9 29,3 33,5 36,3

32,1 30,5 31,8 35,2 33,7 35,2

45

130991246

Продолжение, табл. 2

47

Неэтерифицирован- ное соединение

Н

1309912

48 Продолжение табл. 2

Н

СМ

Н

4,3

410

Неэтерифицирован- ное соединение

464 465 466

МТД ОН

28,4

3,8 28,9 31,7 37,2