Способ получения производных 3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей

алкиламинорадикал, а в качестве ааместителг агома углерода в кол це - агом галогена или низший алкил ,; или их солей. Способ заключается Б том, что соедине ние общй4 формулы 2 5 HgN-t-f «Y CHgSY где защищенная карбоксВгруппа, такая как сложный бензиловый или силиловый эфир или триалкиламмониевая соль; V иТ,имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой обшей формулы 3 RgCHOOOH и Rj имеют указанные значения или с ее реакционноспособным функциональ ным производным в присутствии конденсирующего средства, такого как карбодиимид или оксазолиевая соль, в инертном органич ком растворителе при минус 40 - плюс последующим выделением продуктов в св бодном виде или в виде соли. Из солей соединений общей формулы 1 можно назвать, например, соли щелочных металлов (соли натрия и калия), соли амм ния, зйгем соли щелочноземельных метал- ,лов (соли кальция), соли с органическими основаниями, такими как амины, например N -этилпиперидин, прокаин, .дибензиламин, ( -дибензилэтилэтилендиамин, алкиламин или диалкиламин, а также соли с аминокислотами , например аргинином или лизином. Содержащие свободную основную группу , например аминогруппу, соединения общей формулы 1 образуют кислотно-аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами:. К таким солям относятся , например, гидрогалогениды, а име но гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды , а также другие соли минеральных кислот , такие как сульфаты, нитраты, фосфаты и подобные соединения, алкил- и моноарил- сульфонать (эгансульфонаты, голуолсульфонаты , бензолсульфонаты и им подобные Ьоединения), а также другие органические кислотные соли, такие как ацетаты, тартра ты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты , аскорбинаты и подобные соединения. Соли соединений общей формулы 1 мо .гуг быть гидратированными. Процесс гидра-so

тнрования можно осуществлять в процессе

описано раньше, в ине этном растворителе. способа получения или он может протекать постепенно в результате проявления гигроскопических свойств первоначально безводной соли соединения оощей формулы 1. Перечисленные низшие алкильные, алкенильные и алкоксильные остатки содержат до 6 атомов углерода. К таким алкильным остаткам относятся, например, метил, этил и т. д. К алкенильным остаткам отнс ря7С 1, например, винил, аллил и др. К алкоксильнык сютаткам относятся, например, метокси-, нэтокси- и подобные остатки. Выражение циклоалкил обозначает циклические углеводородные группы с 3-7 атомами углерода, например, циклопропил, циклогексил и т. д. Соединения общей формулы 1 могут быть получены в виде оптически:, чистых изомеров , а также смесей изомеров. Защита карбоксильного остатка b общей формуле 2 может быть осуществлена, например путем перевода в легко отщепляющийся сложный эфир, а именно бензиловый или силиловый сложный эфир (например, гриме , тилсияиловый сложный эфир), или же путем СОЛ& образования с неорганическим или третич- - ным органическим основанием, таким как триэтиламин. В качестве реакционноспособных функциональных производных кислот общей формулы 3 применимы, например, хлориды, бромиды и фториды, ангидриды, особенно смещанные с сильными кислотами ангидриды, реакционноспособные сложные эфИры, например сложный Ч .-оксисукцинимидэфир, и амиды, например имидазолиды. Реакцию взаимодействия соединения общей формулы 2 с кислотой обшей формулы 3 или ее реакционноспособным функциональным производным осуществляют известным способом. Так, например, свободную кислоту общей формулы 3 можно конденсировать с одним из перечисленных сложных эфиров общей формулы 2 с помощью карбодиимвда1 такого как дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе(этиладетаг, ацето нитрил, диоксан, хлороформ, хлористый метилен , бензол или диметилформамид с последующим отщеплением сложноэфирной группы. Вместо карбодиимидов в качестве средств конденсации можно использовать также и оксазолиевые соли, например Ы этил 5-фенилиаооксаэолий-3-сульфонат . Согласно другому варианту взаимодейсгию подвергают соль кислоты общей формуы 2, например триалкиламмониевую соль, реакционноспособным функциональным пронаводным кислоты общей формулы 3, как

например)В одном из приведенных растворителей .

По завершении взаимодействия соединения обшей формулы 2 с соединением общей формулы 3 отшепляют защитную группу, Если защитная группа представляет собой бензило .вую (бензиловый сложный эфир), ее можно отщепить каталитическим гидрированием, например, с помощью катализатора на основе благородного металла, например палладия Q на угле. Если защитная группа представляет собой силиловую (силиловый сложный эфир), ее очень легко отщепить обрабЪтксй продукта реакции водой. Если же карбоксильная группа кислоты общей формулы 2 защищена пос- is редством солеобразования (например, с триэтиламнном ), отщепление такой солеобразую щей защитной группы может быть осуществлено обработкой кислотой при Сравнительно низкой температуре, например приблизитель но при О-1О С. В качестве кислоты этом используют, например, соляную, серну фосфорную или лимонную кислоту. Соединения обшей формулы 3, содержащие асимметричный атом углерода, обычно образуются в виде рацемических смесей. Разделение таких рацематов на оптически активные изомеры производят известными способами. Так, например, из рацемических смесей могут бь1ть получены диасгереомеры с применением оптически активного агента расщепления, например оптически активног основания, такого . -(1-нафтил)этил . амин или с1.-метилбензиламин, который может взаимодействовать с карбоксильнсА ,рруппой. Полученные диастереомеры разделяют посредством селективней кристаллизации с последующим переводом в соответствующие оптические изомеры. Правовращающий изомер соединения общей формулы 1 может быть получен либо известным способом, например фракционированной кристаллизацией соли, а именно соли кальция, расщепляют соединение общей формулы 1, полученное в виде смеси изомеров , и выделяют желаемую правовращающую форму, либо соединение общей формулы 2 подвергают взаимодействию с соединением обш.ей формулы 1 в правовращающей форме или же реакционноспособным функциональным производным соединения общей формулы 3, причем последний способ является предпочтительным . П р и м е.р 1. Получение натриевсй соли {7Тг )-3-U {1,4,5,6-теграгидро-4-: -этил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил)гно1 метил (1-Н-тетразол-1-ил) ацетамйдо} -3-цефем-4-карбонов(й кислоты. 1,28 г тетразол-1-уксусной кислоты растворяют в смеси 50 мл тётрагидрофурана и 5 мл диметилформамида. Раствор обрабатывают при минус 20 С подряд 1,18 мл N-метилморфолина и 1,4 мл изобутилового сложного эфира хлормуравьиней кислоты с последующим размешиванием при минус 10 - минус 2О С в течение 20 мин. Затем добавляют ледяной раствор в 5О мл воды соли, полученной из 3,85 г 7-амино3-дезацетокси-З- (1,4,5,6-тетрагийро-4этил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио}цефалоспорановой кислоты и 1,4 мл триэтиламина . Смесь ЗО мин размешивают при ОС и 1 час при 2 Ос. После этого смесь концентрируют в вакууме, ввдную фазу подкисляют 5 мл 2 н. солянсй кислоты, при этом желаемый продукт оседает в виде сырой кислоты . Последнюю отфильтровывают с отсасыванием , промывают большим количеством тилацетата, растворяя затем в диметилформамиде . Раствор обрабатывают2 н.раствором натриевсй соли 2-этилкапроновой кислоты с последующим разбавлением этанолом и простым эфиром, при этом выпадает требуемая сырая натриевая соль (3,3 г). Для очистки сырую натриевую соль растворяют в 2О мл воды, обрабатывая затем 60 мл этанола, после чего выпадает темная смола, которую удаляют. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают этанолом и простым эфиром, получая 2,3 г (44,5%) требуемой чистой натриевсй соли в виде светло-бежевого порошка, т. пл. 21О°С (с разложением); {tiL °-v23° (с 0,824, в воде). П р и м е р 2. Получение натриевой соли (7 R )-3- (l,4,5,6-тeтpaгидpo-4-этил 5,6-диoкco-ac-тpиaзин-3-ил)тиo метил J -7-р Н)-2-оксигексанамидоЗ -З-цефем-4карбоновой кислоты. 4,4 г 7-амино-З-дезацетокси-Зj ( 1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-астриазин-З-ил ) тиoJцeфaлocпopaнoвoй кислоты растворяют в смеси 44 мл воды и 44 мл ацетона при О С путем добавления 2,5 г бикарбоната калия с размэшиванием. Затем по каплям вводят при О С, размешивая, 3 г хлорангидрида (Д )-2-дихлорацетокси-к-капройовой кислоты (т. кип. 75-7б С/О,5 ммрт.ст) в 30 мл ацетона. Смесь затем 2 час размешивают при О С и 1 час при 2О С. Аце- тон отгоняют из отфильтрованного раствора при 30 С под пониженным давлением. Водный раствор размешивают 45 мин, доводят рН -его до 9,5, добавляя карбонат калия, затем экстрагируют дважды этилацетатом и доводят рН до 1,5-2,0 Зн. серной кислотой. По экстрагировании этилацетатом с добавлением диметилформамида этилаце- татный раствор несколько раз промывают 1О%-ным раствором хлористого натрия, вы- сушиваюг сульфатом магния и выпаривают при 25 С и пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и обрабатывают 12 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновсй кислоты в изопропаноле . Требуемую сырую натриевую соль отфильтровывают с отсасыванием, повторно выделяют осаждением из воды /изопроланола и высушивают при пониженном давлении. Чистую натриевую сйль получают в вида бежевого порошка, выход 56%; т. пл. от183°С (с разложением),,2° (с 1,00,в воде). П р и м е р 3. Получение натриевой ол ( 7,151 ).-Зг-| (1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6 Дйоксо-ас-триазин-3-ил) тиотметил5-7- -|( Т)-2-окси.-4-метилвалерамидо.-3-цефем 4-карбоновой кислоты. ЭТУ соль получают аналогично П Тймеру .2 из 3,5 г 7-амино-З-Дезацетокси 3- . ( 1,4,5,6-тетрагидро-4-э тил-5,6-диокс о-ас триазин-3-ил) тиу цефалоспорановой: кислоты и 2,4 г хлораигидрида (Т )-2-дихлорацетоксиизокапроновой кислоты, т. кип. 63-64 С/ 1О,2 мм рт. ст. Выход полученного продукта 51%; т. пл. от 180 С (с раз ложением); dl 6,0° (с 1,00, в воде), П р и м е р 4. Получение натриевой сол ( 7R)-3-5 {1,4,5,6-тетрагидро.-4-этил-5,6 диоксо .-ас-гриазин-3-ил)-тиоЗметил -7- ( Т1 )-2-окси-2-циклогексилацетамидо1 3-це фем-4-карбоновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 2 из 3,9 г 7-амино-З-дезацетокси-З--fC 1,4,5,6-те трагидр о-4-этил-5,6-ди оке о-ас- -триазин-3-ил) тио цефалоспорановой кислоты и 2,9 г ( Т )-2-дихлорацетокси-2-циклогексилацетилхлорида (т. кип. 105-107 С/ /0,5 мм рт. ст.). Выход полученного продук 37%; т. пл. от 190 С (с разложением); ,8°(c 0,50, в воде). П р и м е р 5. Получение натриевой соли (7Т )-3-| (1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5 ,6-ди оксо-ас-триазин-3-ил) ти й метилj-7 .2-(2-фурил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоно вой кислоты. . 3,85 г 7-aминo-3-дeзaцeтoкcи-3- (,4,5,6-тeтpaгидpo-4-этил-5,6-диoкco-ac-триазин-3-ил ) тио,цефалоспорановой кислоты растворяют в смеси 4О мл воды и 4О мл ацетона с добавлением 2,4 г би- карбоната калия, размешивая при О С. В этот раствор по каплям добавляют при минус 5°С раствор 1,45 г 2-(2-фурил) ацетилхлорида в 15 мл ацетона, смесь Зчас размешивают при минус 5 С и 1,5 ча при 20 С. Раствор два раза экстрагируют этилацетатом, водную фазу подкисляют при О С 3 н. серной кислотой до рН 2. По экстрагировании этилацетатом с добавлением диметилформамида этилацетатный . раствор трижды промывают 1О о-ным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением при 25 С. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 8 мл 2 н. раствора натриевой соли 2- этилкапроновой кислоты в изопропаноле. Желаемую сЬфую соль осаждают диэтиповым эфиром, отфильтровывают с отсасыванием, промывают ДИЭТИЛОВ.ЫМ эфиром и перекристаллизовываюг из воды с добавлением ацетона. Получают бежевый порошок, выход 43%; т. пл. от 18О С (с разложением). 18,4 (с 1,0, в воде). П р и м е р 6. Получение натриевой сойи (7{)-3-|(1-амино-1,2 дигидро-2 оксо-4-пиримиди1нил) гио метил|-7| 2-(3-сипнонил) ацетамидо -3-цефем-4-ка боновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 9,5 г сиднонип 3-уксусной кислоты и 21,4 г 7-амино-З-дезацетокси-З (1-aминo-l,2-дигидpo-2-oкcoпиpимидин-4- ил) тио цефал осп эр ановой кислоты, выход 9,7 г (32%); т. пл. от 200°С (с разложением ); dL. 61,3° (с 0,5, в воде). П р и м е р 7. получением натриевой соли (71)-3-| (1,2,5,6 тетрагидро-2метил-5 ,6-диокео-ас-триазин-3-ил) метил|-7- 2-( 1-Н-тетразол-1-ил) ацетамидoj-З-цефем-4-карб оновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 2, 95 г те тразол-1-уксус ной кислоты и 8,55 г 7-амино-З- ( 1,2,5,б-тетрагид-ро-2-метил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио -цефалоспорановой кислоты; выход 4,65г (40%); т. пл. Й2О-230°С (с разложением)} ,6°(c 0,321, в воде). TI р и м е р 8. Получение натриевой соли (7F)-7-( К )-миндальамидр-3-5 (1,2, . 5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-аиоксо-астриазин-3-ил ) тио метил}-3-цефем-4-карбо. новой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру из 9,25 г хлорангидрида 1) -О-дихлорцетилминдальной кислоты и 11,1 г 7-амис -3-деэацетокси-3- (1,2,5,6-тетрагидрс -метил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тис ефалоспорановой кислоты, выход 4,3 г 27%); т. пл. 200-210 С (с разлоением ); 66,8 (с 0,296, в вое ). П D и м е р 9. Получение натриевой оли (7Я )(3-сицнонил) адетамидо 3-Ш1 ,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6иоксо-ас-триаэин-3-ил ) тяр метил -3ефем карбоновой кислоты. 3fy сояь получают аналогично примеру йф,76 г сиднонил-3-уксусной кислоты 14,95 г 7-амино-З-дезацетокси-З- р, 1,2,5,6-те трагидр о-2-ме ти л-5,6-ди скс 0- ае-триааин-3-ил ) тиоЗцефалоспораиовОй кислоты, выход 7,0 г (33 %); т. пл. от 2ОО С (с разложением); ГЛЗ 25,5° {с 0,227). Пример 10. Получение динатриевой соли (7 R)-7- (PS )-2-сульфо-2-фенилацетамидоД-3- |(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5 ,6-диЪксо-ас-триазин-3-ил) тиoJмeтил -3-цефем-4-каобоновой кислот(з1. 9,О7 г натриевой соли (7R)-7- (KS)-2 -бром-2-фенилацетамидо1-3- 111,4,5,6-тетр гидро-4-этил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) гио}метил}-3-цефем-4-карбоновсй кислоты растворяют в 100 мл воды и обрабатываю затем 2,8 г сульфита натрия. Раствор 4,5 час размешивают при 25 С, затем подкисляют 2 н. солянсй кислотой до рН 2. Выпавший продукт отфильтровывают н выбрасывают. Фильтрат сразу же дваждь экстрагируют этилацетатом по 100 мл. Этилацетатные экстракты тоже, удаляют. Водную фазу, содержащую требуемый продукт , концентрируют в вакууме при 40 G до приблизительно 30мл и хроматографиру- ют на колонке из 400 г амберлита ( Л/п5елXAD-2 ); величина частиц ЗОО-ГоООмк Ctie Выход продукта 1,0г (10,6%), т.пл. от 23О ( с разложением); ,о (с 0, во П р и м е р 11. Получение натриевсй соли (7R)-3-j . (l-aминo-l,2-дигидpo-2oкco-4-пиpимидинил )тиolмeтил -7- 1.2-(1гтвтразолил ) ацетамидо.-3-цефем-карбон1 всй кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 6,4 г (1-тет зазолил) уксусной кислоты и 17,75 г 7-aминo-3-дeзaцeтoкcи-3 (l-aминo-l,2-дигидpo-2-oкc6пиpимидий-4тио |цефал осп орав овой кислоты, выход 8,0 г (33 %); т. пл. от 19О С (с разложением) Пример 12. Аналогичным способом получают перечисленные дальше натриевые соли: {7Т)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил J (2-тиенил) ацегамидоЗ-З-цефем-4 ,,v . - .. , - . ) (2.-Tweimni адетакшдо -3-цефем-4-к арб он овей кислоты, т. пл. 200-205 °С ( с разложением).Ш|,7° (с О,592,в воде ), выход 2,8 г f54,l%)f ( 7|)-3-( 1,4,5,6-тетрагидро-4-аллил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тиоДметил г (2-тиенил} ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты, т. пл. 18О С (с разл. жeниeм),d -jl- 19,7° (с 0,376,в воде), выход 3,О г (36,8%); ( 7Н)-3-Ц (1,4,5,6-тетрагидро-4-бугил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио.}метил -7- {2-(2,тиенил) ацетамидо1-3-цефем-4-кар6оно- вой кислоты, т. пл. 160 С (с разложением), dj-j, Ч-17,6°( с О,640, в воде); выход 3,0 г. (35,7 %); ( 7К)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-метоксиэтил )-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидоД -3-цефем-4-кар5оновой кислоты; сД. -п ( с О,28О, в воде), выход 2,0 г (23,8%); ( 7К)-3-{ (1,4,5,6-тетрагидр.о-1,4-диметил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо -3цефем-4-карбоновсй кислоты, 9,55 (с 0,461, в воде), выход 4,6 г (58,0%); ( 71)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-1,4-диэтил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 175 С (с разложением), 10,2° (с 0,547 в воде), выход 5,5 г (65,7%); ( 7Т)-3- U (1,2,5,6-тетрагидро-1-этил5 ,6-диоксо-ас-триазйн-З-ил) тио метил5-7 2- (2-гиенил) ацетамидоЗ- З-цефем-4-карбо-. новой кислоты; т. пл. 210 -215 С (с разло., жением),,85°(с 0,181, в воде), вы ход 7,0 г (52,6%); ( 7$)-7-метокси-3-.(1,4,5,6-гетрагидро-4-метил-5 ,6-ди оке о-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо - . 3-цефем-4-карбоновсзй кислоты; с } +54,6 Y. .. f f f fl .«... .. . « r / 0,308, в воде.), выход 1,0 г (15,9%), (71)-3-i (l-этил-l,2-дигидpo-2-oкco4-пиримидинил ) тио метил}-7- 2-(2-тие нил) ацетамидо.1-3-цефем-4-карбоновой кис,лоты; т.пл. 190°С (с разложением),dLjp 58, (с 0,570, в воде), выход 3,2 г (65,3 %); ( 7Я)-.3-| С1-бутоксиЬ1,2-дигидро-2- « оксо-4-11Иримидинил) тио метилУ-7- 2-(2тиенил ) ацетамидр -3-цефемг-4-карбоковсй кислоты,с{ j,° -83,6° (с О,85О, в воде), выход 3,8 г (70%); ( 7R)-3-Ц (l-бyтoкcи-l,2-дигидpo-5метил-2-ОКСО-4-пиримидинил ) тио2метил} , v-o-(l 4-ДИмeтил-l,6-дигидpo-6окс1 .2-пиримидинил) гиоЗметили7- 2-(2-тие ,-j нил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 200-210С (с разложением), :5° :т5(с 0,348, в воде), выход 1,35 г ( 26,3 %); ( 7Т)-3-| (1-этил-1,4-дигидро-6-метил-сж:со-2-пиримидинил ) тио}метил5-7-/211 г(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбон1 ,вой кислоты; т.пп. 170 С {с разложением), d.Tj)-i4,4 (с 0,333, в меганоле), выход 3,2 г (40,4 %). (7,1)-7-(2-цианацетамидо)-3-|(1,4,5, 6-те трагидр о-4-этиЛ-5,6 - ди оке о-ас-триазин 3-ил) гио1метил -3-цефем-4-карбоновсй кис лоты,М° 4: 7,85° (с- 0,1785, в воде), выход 3.3 г (26,8 %), ( 7R)(1,4,5,6 -тетрагидро-4-э1-ил-5 ,6-диокс1 -ас-триазинил) тиотметилj-7-С (.)миндальамидо | -3-цефем-4.карбоновой О,5ОО, в воде). кислоты,,6 (с выход 1,7 г (16,8 %); ( 7Ti )-7-t (Я)-2-амино-2-фенилацетамидо -3- (1,4,5,6- тетрагидро -4-этил-5 ,6-диОксо-ас-триазнн-З-ил) гио метил -- -3-цефем-4-карбоновсй кислоты, т. пл. 180°С (с разложением),,3 ( с 0,276, в диметилформамиде), выход 4,19 г (40,5 %), (7ft )-3-Ц(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил з - (5-оксо-1,2,3-оксадиазолидин-3-ил)--ацетамидо -3-цефем-4-карбонов ей кислоты, т. пл. 210 С (с разложением),,9 ( с 0,380, в воде ), выход 3,3 г (31 %), -7т,ч о JT/11 о г, ( 7К)-3-{ 1-амин.1,2-дигидро-2-оксо. .4-пиримидинил) тиоЗметил|-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислаты; Г ™п ДоPT J5 rln 00,,, (с 0,439, в воде), выход 4,1 г (40,2%), t7rt г(Г/-1оггчЛ ( 7R)-3- (1,2,5.6-тетрагидро.2-метил5 ,о-диоксо-ас-триазин-3-ил) тиojмeтилJ -7-Г2-(2-тиенил) ацетамидо1-3-цефем- - . гч. -карбоновей кислоты, т. пл. 18 С (с разле. жением),,3° (,45О, в воде), выход 5,8 г (56 %); ( 7i)-3-J (1,2-дигидро-1-метил-2-оксо4-пиримидйнил ) тио |метил}-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т, пл, 18б°С (с разложением),,7° (с 0,6О4, в воде), выход 6,3 г (62,4%), ( 7R)-3-{ (1,2-дигидро-1-метокси-2-оксо-4-пиримидинил ) тиоЗметил}-7-f2-(2- , -гиенил) адетамидо -3-Цел|)ем-4 кавбоновсА кислоты, г.пл. 175-180 С (с разложением/, ,6 (с 0,338, в воде), выход 6,3 г (61,2 %); ( 7р )--3-(1-этокси-1,2-дигидро-2-ок- .. - ,. ,,..--.-„,- т. со-4-пиримидинил) THoJ метил|-7- 2-(2-тие нил) аце тамид оЗ-З-цефём-4-карбон овей кислоты , т. пл. 18О°С (с разложением)(°

12 4,2(с 0,525, в воде), выход 3,5 г ( 44 %); ( 7R)-3-| (1,6-дигидро-1-метил-в-оксо3-пиридазинил ) тио метил -7-{.2-(2-тиенил ) ацетамидо}-3-цефем- -ка рбоновой кислоты, т. пл. 215 С (с разложением), (с О,332, в воде), выход i,f) г (66,7 %); ( 7R)-7- ( R)-2--aмннo-2-(п-oкcифeнйл ) ацетамидо |-3-4 (4--этил-1,4,5,6- те трагидр о-5, б-диоксо-ас-гриазил-З-нл) тио}метил(3-цефем-4-карбоновая кислс raj т. пл. от 200 С (с разложением), ,8° (с О,3 в диметилформамиде), выход 5,7 г (23 %); l7R)-3- i (4-этил-1,4,5,6-теграгидро-5 ,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил 5-7- 2- (4-пкридилтио), ацегамидо -З-цефем4-карбОновой кислоты; т. пл. От 205 С (с разложением),ЩрЗб,2 (с 0,5, в воде), выход 1,9 г (26 %), , ( 7Н)-3-{(4-этнл-1,4,5,6-теграгидро-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-йл)тио метил.. -7 -(2-пиразол-1-ил-ацетамидо)-Зцёфем -4-карбоновой кислоты, т. пл. от (с. разложением), выход 4,0 г (51%), (7К)-3-|(1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-1-метил-симм -триазин-4-ил) тиотметилJ ( 7R)-3-i (1-этил-5-хлор-1,2-дигидро2-оксо -пиримидинил ) тио1метил -72 (2 йенил) ацетамидоа-З-цефем-4-карбсь. ой кислоты, т. пл. ot 185с (с pacvnoжением ),,2° (с - О,394. в воде), „..„Q., ос; 1(42 %) ВЫХОД С),О Г 4i Tol, ( 7B)-3 j (1-диметиламинс 1,2-дигидр . -.r;, 2-оксо-4-пиримидинил)тио}метил -7- -(2тиенил ) ацетамидо -3-цефем-4-карбоно&ой кислоты; т, пл. от 165 С (с разложекием) ,2 (с 0,557, в воде), выход 2,4 г (57 %); ( 7Я) -3-1 (3-хлор-1,6-дигидро-1-мвтил-оксо-4-пиоидазиннл ) тиоЗметил}-7 2-(2-тиенил/ ацетамндо -3-иефем-4-кар6)Эковой кислоты; т. пл. 2 5-230 С (с раэожением ), 5,35° (с 0,522, в воде), выход 4,7 г (44 %)V ( 71l)-3-Ц (l,2нaигидpoi-l,6-димerил-2oкco-4-пиpидил ) тио мегил -7- 2-(2-гиеНИ л) аце тамид оТ -3-цефе м-4-к арБ он ов ой ислоты; т. пл. 178-185 С (с разложением). °46,2° (с 0,353, в воде), выход 3,0 г (31 %), ( 7Н)-3-|(4-этил-1,4,5,6-тетрагидро ,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тиоДмегил -7- (2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбонсжой кислоты; т. пл. 19О-2ОО С (с разло )жением),А.Зу, 19,8 (с 0,339, в воде), выход 2,и rl21 %); ( 7;R)-3.- l (1-этил-1,2-дигидро-2-окс -3-пиразинил ) тиоЗметилз.(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-kap6otJOBDfi киспогы 12,2 (с О,5 в воде), выход 5,0 г {65 %).

Формула и а.обретения

Способ получения производных 3-цефем- 10 -4-карбоновсй кислоты обшей I ,

1 ИЗ НСОЭТ -J-Г % О Т OH2$Y соон где R -атом водорода или метоксигруппа/ R,- цианогруппа, алкил , циклоалкил С„-С-,, фенил, оксифенил, 2г-фурил, 2-ти нил, 1-пиразолил, 1-тетразолил, 4-пири цилтио- или З-сиднонилгруппа; атом водорода, окси-, амина- или сульфогруппа, причем R - пиридилтио группа, если I, - атом водорода; Y - неароматический N -замещенный при одном ,или нескольких атомах углерода 2-оксо-4-пиридиниловый остаток или неароматический замещенный, по меньи1ей мере, при одном из атомов , азота или, по меньщей мепе при одном атоме углерода 2-оксо-4-п -римидинил, 4-оксо-2-пиримидннил-, 3-оксо-6-пиридааинил-, 3-оксо-5-лиридазинил , 2-оксо-З-пиризанил-, 5,6-аиоксо-ас-триазин-3 .-ил- или 2,4-диоксо-1 ,3,5-триазин-6-илостаток, причем в качестве заместителя атома азота в кольце может быть низший алкил, низший алкенил, низший алкок , сил, низший алкокси- низший алкил, амино- или дн-низший алки лам и корадикал , а в качестве заместителя атома углерода в кольце - атом галогена или низший алкил, их солей. Отличающийся гдеЯ-- защищенная карбоксигруппа, таая как сложный бензиловый или силиловый фир или тр|1алкиламмониевая соль; У и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотсй бщей формулы 3 RgOHCOOH К.ч где . 3 имеют указанные значения, или с ее реакшюнноспособным функциональным производным в присутствии конденсирующего средства, такого как карбоди|#имид или оксазолиевая соль, в инертном органическом растворителе при минус 4Оплюс 5 С, защитную группу отщепляют путем гидрирования в присутствии катализатора из благородного металла, при помощи гидролиза Б од ей или пугем обработки кислотой при 0-10 С с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент по заявке США №2075615, л. с О7Б 501/06, 05.11.73.