HETEROARYL DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH PI3 KINASES, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT

【명세서】

[발명의 명칭]

헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 , 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 ᅳ

[기술분야】

본 발명은 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

【배경기술】

진핵세포의 세포막은 유동 모자이크 모델 (fluid mosaic model)에서 제안된 것처럼 균일하지 않고， 떠다니거나 (float) 정착하여 (anchored) 특.정 단위 (special ized compartment )# 이루고 있으며， 이를 지질 뗏목 (lipid raft)이라고 부르기도 한다. 이 지질 뗏목은 세포막에서 콜레스테를이 풍부한 부분으로서 계면활성제 (detergent)에 의해 막이 용해되는 것을 막아준다. 어떤 단백질들읔 소수성 막중간 폴리펩타이드 : 부착 (hydrophobic transmembrane anchor)보다는 막에 지질 부착 (lipid attachment)을 한다. 포스파티딜이노시틀 (Phosphat idyl Inositol)은 세포막의 지질 뗏목에서 발견되는 세포 내 단백질로서，. 지방산 또는 프레닐 연결 (prenyl link)에 의해 세포막에 부착한다. 지질 뗏목은 매우 역동적이어서， 단백질들을 응집시켜 강한 활성을 나타나게 한다. 키나아제에 의한 단백질의 인산화는 세포가 생리활성을 조절하는 증요한 수단이다. 많은 효소 (enzyme)들이 키나아제에 의한 인산화에 의해 그 활성이 조절된다. 그러나， 키나아제에 의한 인산화의 또 다른 증요한 조절은 다른 단백질들의 결합부위를 제공한다는 것이다. 다른 단백질들의 결합부위를 제공하는 것은 인산화된 단백질의 내재적 특성은 변화시키지 않으면서， 단지 다른 단백질들을 블러 모아 인산화된 부위에 결합하게 하는 것이다. 신호전달에 관여하는 많은 인산화 효소들은 세포막의 세포 내 표면 (intracel hilar surf ace)의 지질 뗏목부위에 있다. 세포 표면 수용체 (cell surface receptor)가 활성화되어 막 연계 단백질들 (membrane— associated protein)이 인.산화되면^', 이 인산'화된 부위가 홀로 떠다니는 타겟 단백질들의 결합부위가 된다. 타겟 단백질들이 세포질 내에서 결합되지 않은. 상태로 홀로 있을 때는 활성을 나타내지 않으나， 결합부위에 모이게 되면 농도가 높아져 인산화되고 활 ^화된다. 포스파티딜이노시롤 3-키나아제 (PI3 kinase; PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제 (lipid kinase)이며， 세포생존 (cell survival ) , 신호전달 (signal transduction), 세포막 투과조절 (control of membrane traf f icking)등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면， 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 등이 발생한다 .

3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정， 예를 들어 악성 세포전환， 성장 인자 신호전달， 염증 및 면역성과 관련된다. 이들 포스포릴화 신호전달 생성물을 생성하는 역할올 하는 효소인 PI3 키나아제는 본래， 이노시를 고리의 3'-0H에서 포스파티딜이노시를 (PI) 및 그의 포스포릴화 유도체를 안산화시키는 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제와 연관된 활성으로 확인되었다.

PI3 키나아제 활성화의 1차 생성물인 포스파티딜이노시를- 3,4， 5-트리포스페이트 (PIP3)의 양은 다양한 자극으로 세포를 처리할 때 증가한다. 여기에는 대부분의 성장 인자 및 다수의 염증성 자극， 호르몬, 신경전달물질 및 항원에 대한 수용체를 통한 신호전달이 포함되고， 따라서 PI3 키나아제의 활성화는 가장 우세한 것은 아닐지라도 포유류의 세포 표면 수용체 활성화와 연관된 신호전달 중 하나를 나타낸다. 그러므로， Ρί3 키나아제 활성화는 세포 성장， 이동， 분화 및 세포자멸사를 비롯한 광범위한 세포 반응에 관여한다.

ΡΙ3 키나아제는 포스파티딜이노시를의 이노시틀 링부분 (inositol ring moiety)의 3번 위치 (3-0H)를 ATP( adenos i ne triphosphate, 아데노신 트리포스페이트)를 이용하여 인산화시키는 효소이다. 구체적으로， PI3 키나아제는 포스파티딜 이노시타이드의 이노시를 고리의 3'— 0H 위치를 인산화하여 ΡΙ½를 ΡΙΡ3로 인산화 시키고, 이 ΡΙΡ3가 플렉스트린 상동성 (pleckstr in homology)을 포함하는 프로테안 키나아제 (protein kinase)들의 부착부위로서 기능을 한다. 이들 프로테인 키나아제들이 차례로 중요한 세포기능을 조절하게 된다. PIP3 결합 프로테인 키나아제들 중 가장 증요한 것이 세린 /트레오닌 키나아제인 AKT 또는 PKB(protein kinase B)이며， 이들은 다운스트림의 mTOR, GSK33 ， Foxo 3a, p70S6K및 NF- κ B를 통하여 세포의 성장， 생존, 분열등을 조절한다.

PI3 키나아제의 초기 정제 및 분자 클로닝올 통해 PI3 키나아제가 p85 및 pllO 서브유닛으로 이루어진 이형이량체임을 알아냈다. 서열 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 클래스 I이 있고， 클래스 I은 클래스 1A와 클래스 IB로 분류된다.

클래스 1A에는 ΡΙ3Κα , ΡΙ3Κβ , ΡΙ3Κδ가 있고， 클래스 1A는 수용체 타이로신 키나아제 (RTK, receptor tyrosine kinase)의 다운스트림이다. 클래스 IB에는 ΡΙ3Κχ자 있고， G 프로테인 결합 수용체 (G protein coupled receptor)의 다운스트;림이다. 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어져 있다. 보다 구체적으로， 3개의 촉매 서브유닛， 즉 ρΐΐθα , ρΐΐθβ 및 ρΐΐθδ는 ATP 결합 도메인 (ATP binding domain)을 포함하고， 각각 동일한 조절 서브유닛 p85와 상호작용하며， 수용체 티로신 키나아제에 의해 활성화되는 반면 , PI3Ky는 ρΐΐθ γ는 다른 조절 서브유닛 plOl과 상호작용하며ᅳ 헤테로삼량체성 G-단백질에 의해 활성화된다. 조절 도메인은 세포 표면 수용체에 부착 (anchor ing)하게 하는 도메인을 포함한다 .

ATP 결합이 억제되면， PIP2의 인산화가 억제되고， PIP3는 생성되지 않는다. 그러면 AKT와 같은 증요한 조절 단백질이 세포막에 부착 (anchoring)하지 못하게 되어 기능을 하지. 못하게 된다. 따라서， 이 촉매 서브유닛 및 이의 ATP 결합 부위를 억제하는 것이 약물개발의 주요 타겟 중 하나이다. 이하에 기재하는 바와 같이 , 안간세포 및 조직에서의 이들 PI3K 각각의 발현 패턴 또한 전혀 상이하다 . ΡΙ3 α 및 ΡΙ3Κβ는 광범위한 조직 분포를 갖는 반면 , ΡΙ3Κγ는 주로 백혈구에서 발현되나， 근육 (skeleton muscle), 간, 췌장 (panceas) 및 심장에서도 발견된다. ΡΙ3Κδ는 이자 (spleen)， 흉선 (thymus) 및 말초혈액백혈구 (per ipheral blood lymphocyte)에서만 발현되고 있다 . 이런 발현 패턴으로 보아 ΡΙ3Κα 및 ΡΙ3Κβ는 암과 상관관계가 크고， ΡΙ3Κ.γ와 ΡΙ3Κ5는 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis, RA)， 루푸스 (systemic 1 upiis erythematosus , SLE) 및 혈액임 (hematologi cal malignance)와 같은 적웅면역시스템 (adapt ive immune system)과 상관성이 크다 .

구체적으로， ρΐΐθα의 돌연변이가 몇몇 고형 종양에서 확인되었다. 예를 들어 , 알파의 증폭 돌연변이는 난소암， 자궁경부암, 폐암 및 유방암의 50%와 연관이 있고， 활성화 돌연변이는 잠암의 50% 이상 및 유방암의 25% 이상에서 연관이 있었다. ρΐΐθβ는 혈전 형성에 관여하고， ρΐΐθ γ에 관련된 화합물은 자가면역성 질환에 대한 면역억제제로서 개발되고 있으며， 상기 자가면역성 질환에는 류마티스성 관절염 또는 전신성 홍반성 루푸스 등이 있다.

또한， ρΐΐθδ를 사용하여 Β 및 Τ 세포 활성화에서 핵심적인 역할을 수행할 수 있으며 , 나아가， δ가 또한 호중구 이동 및 준비된 호중구 호흡 급증에도 부분적으로 관여하며， 항원 -IgE 매개 비만 세포 탈과립화의 부분적 차단도 유발함을 밝혀냈으므로， ρΐΐθδ는 자가면역성 질환 및 알레르기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 비정상적인 염증성 질병에 관여하는 것으로도 공지된 다수의 핵심적인 염증성 반응의 중요한 매개체로 부상하고 있다. 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로서， 유전학적 도구 및 약리학적 작용제 둘 다를 사용한 연구로부터 얻어낸 ρΐΐθδ 표적 평가용 데이터가 점차로 증가하고 있다. 또한， 델타의 억제는， 난백 알부민 유도성 기도 염증을 사용한 뮤린 천식 모델에서 염증 및 질환을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다. ΡΙ3Κδ의 단일클론 항체인 리특시맵 (Ri tuxlmab) 및 벨리브맵 (Be 1 i mumab)이 RA 및 SLE에 각각 효과가 크다. 또한， 최근 PI3K가 폐 및 귀의 감염에 관여함이 밝혀졌다. 아직 기전이 다 밝혀진 것은 아니지만， 과발현된 ρΐΐθ δ -AKT-mTOR 경로가 호기성 글리코시스를 항진시키고， 림포사이트의 기능 및 생존을 저하시켜 면역 반응을 저하시킨다 .

만성염증은 자가면역질환에서만 독특한 것은 아니지만 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에서 PI3K5 및 인산화 -ΑΚΤ의 수준이 높아진 것을 발견하였다. 이는 ΡΙ3Κδ 및 인산화 -ΑΚΤ의 고수준 발현은 면역 질환 뿐만 아니라 염증과도 관련이 깊다는 것을 의미한다 .

이에따라, ΡΙ3Κδ의 억제는 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis, RA) , 루푸스 (systemic lupus erythematosus , SLE)와 같은 자가면역질환 치료에 쓰일 뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic ■ obstructive pulmonary disease', COPD)과 같은 만성 비 자가면역질환의 치료에도 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 최근 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 신규한 구조의 화합물을 개발하는 연구결과가 보고되고 있으며， 구체적으로， 국제공개특허 W0 2004/048365호에는 PI3K 효소 억제 활성올 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있고， 유럽특허 1， 277， 738호에는 4-모르폴리노-치환된 이환삭 헤테로아릴 화합물이 PI3K 활성 억제 효과가 있음을 기재하고 있다. 이에， 본 발명자들은 신규한 구조를 가지면서 PI3 키나아제를 선택적으로 억제하는것에 우수한 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중， 특정 구조의 해테로아릴 유도체가 PI3K α , β , δ 및 Υ에 대하여 선택적으로 억제하는 효과를 보이며， 특히， ΡΙ3Κ δ 및 y에 대하여 억제하는 효과가 우수한 것을 확인함으로써 , PI3 키나아제 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

[발명의 상세한 설명】

[기술적 과제]

본 발명의 목적은 헤테로아뮐 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다 · 발명의 또 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 P I 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.

【기술적 해결방법】

상기 목적을 달성하기 위하여 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다

하이

기의

상기 화학식 1에서，

는 단일결합 또는 이중결합을 의미하고 ;

A는 탄소 (C ) 또는 잘소 (N)이고;

R¹는 수소， -NH₂ 또는 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오이고;

R²는 수소， CN , d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 C₃-₇의 사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 d—₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 각각 결합한 원자들과 함께 연결되어 N의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고: 및

여기서， n은 0 내지 3의 정수이고，

상기 R⁶은 비치환 또는 치환된 (：₆-₁₀의^: 아릴 또는 N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 해테로아릴이고， 여기서， 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C -₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고，

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소， 할로겐, -CN , -0H , 비치환 또는 치환된 <：₆-₁₀의 아릴， N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 , d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시알킬， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 또는 - NR⁹R¹⁰이고, 여기서， 상기 R⁹ 및 R¹⁰은 -독립적으로 수소， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 디 (^-₅의 직쇄 또는 축쇄 알킬아미노 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 치환된 <₆-₁₀의 아릴， N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴^'， 또는 N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이고， 여기서 상기 치환된 (：₆-₁₀의 아릴， 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 및 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 할로겐 및 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있다 . 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이，

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ; 상기 단계 1에서 제조된 화학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2 ) ;

상기 단계 2에서 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3 ) ;

상기 단계 3에서 제조된 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학삭 2B로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4) ;

상기 단계 4에서 제조된 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식

9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 5 ) ; 및^'

상기 단계 5에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는

반

웅

시

단계 (단상나화계 6);

상기 단계 6에서 제조된 화학식 11로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 반옹시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 7)； ,

상기 단계 7에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 la로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 8);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:,

[반응식 1]

OH POC

.³

R⁵

2C

1a

상기 반응식 1에서，

PG는 아민 보호기 (Protecting group)이고;

화학식 la로 표시되는 화합물은 상기 화학식

이중결합이고, A가 탄소인 화학식 1의 유도체아며 R¹, , r, R R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 아가， 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 , 학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 15로 표사되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1)； 기 단계 1에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);

상기 단계 2에서 제조된 화학식 17로 표시되는 화합물고 !· 화학식 2B로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);

상기 단계 3에서 제조된 화학식 18로 표시되는 화합물과 화학식 19로 쵸시되는 화합물을 반응시켜 화학식 20으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4);

상기 단계 4에서 제조된 화학식 20으로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 5) ; 및

. 상기 단계 5에서 제조된 화학식 21로 표시되는 화합물의 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 6) ;를 포함하^ 상기 화학식 1로 표시되 화합물의 제조방법을 제공한다:

[

R

상기 반응식 2에서 ,

PG는 아민 보호기 (Protecting group)이고;

화학식 lb로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서

단일결합이고， A가 질소인 화학식 1의 유. 체이며， R¹, R², R³, R R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다 또한， 본 발명은 하기 반웅삭 3에 나타낸 바와 같이，

화학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 14로 표사되는 화합물을 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식

22로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및

상기 단계 2에서 제조된 화학식 23으로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다 :

[반응식 3] .

상기 반웅식 3에서 화학식 lc로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서 , -^"^ 가 이중결합이고， A가 질소인 화학식 1의 유도체이며， R¹, R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 상기 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 . 또한， 본 발명은 상기 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다 . [유리한 효과】

본 발명에 따른 헤테로아릴 유도체는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 효과가 우수하므로 혈액암， 난소암, 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암ᅳ 결장암， 복막 전이암, 피부암， 방광암， 전립선암， 폐암， 골육종， 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암， 류머타스성 관절염， 전신 홍반성 루푸스， 다발성 경화증， 제 1형 당뇨병， 갑상선 기능 항진증_ᅵ， 근무력증， 크론병， 강직성 척추염， 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등과 같은 자가면역 질환， 만성 폐쇄성_: 폐질환 (C0PD)， 비염， 천식， 만성 기관지염 , 만성 폐 염증성 질환, 규폐증， 폐형 사르코이드증， 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종， 폐렴， 기관자 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등의 PI3 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

【발명의 실시를 위한 최선의 형태】

이하， 본 발명을 상세히 설명한다.

이하， 본 발명을 상세히 설명한다.

하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 화학식 1에서

또또

는는 10 단일결합 또는 이증결합을 의미하고;

고쇄쇄쇄

A는 탄소 ( C ) 또는 질소 ( N )이고; .

R¹는 수소， -NH₂ 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오이고;

R²는 수소， -CN , d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 C₃-₇의 사이클로알킬 또는 할로겐아고;

단, 가 이중결합이고 A가 N일 경우， R²는 존재하지 않고，

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 각각 결합한 원자들과 함께 연결되어 N의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및

또는 이고

여기서， η은 0 내지 3의 정수이고，

상기 R⁶은 비치환 또는 치환된 C₆—₁₀의 아릴 또는 N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴이고, 여기서， 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐， d—₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포날로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 , R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소， 할로겐, -CN , -0H , 비치환: 또는 치환된 (：₆-₁₀의 아릴 , N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택돠는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시알킬， d-₅의 직쇄 또는 알킬설포닐， d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 또는 -

NR⁹R¹⁰ 여기서， 상기 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 , d-₅의 직쇄 알킬， 디(^-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노 Ci-5의 직쇄 알킬 , 비치환 또는 치환된 (：₆-₁₀의 아릴， N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴， 또는 N 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자 ¾ 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 해테로사이클로알킬이고, 여기 상기 치환된 (：₆-₁₀의 아릴， 치환된 5 내지 10 원자와 헤테로아릴 및 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 할로겐 및 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 아상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있다. 바람직하게는，

상기 화학식 1에서 ,

는 단일결합 또는 이중결합을 의미하고 ;^' A는 탄소 ( C ) 또는 질소 ( N )이고;

R¹는 수소， -NH₂ 또는 메틸티오이고;

R²는 수소， -CN , d-₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 C₃-₅의 사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 각각 결합한 원자들과 함께 연결되어 N의 해테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환된 해테로사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및

로 이루어지는 ,군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 , 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 및 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 아루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환돨 수 있고 ,

R⁷은 수소, 할로겐， 비치환 또는 치환된 (：6-₁₀의 아릴 , N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 , 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 및 d-₅의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상와 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고，

R⁸은 수소， 할로겐, d-₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는₃의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.

보다 바람직하게는，

상기 화학식 1에서，

는 단일결합 또는 이증결합을 의미하고 ;

A는 탄소 (C) 또는 질소 (N)이고;

R¹는 수소， -NH₂ 또는 메틸티오이고;

R²는 수소， -CN, d-₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬， C₃-₅의 사이클로알킬 또는 할로겐이고;

R³은 수소이고;

R⁴는 수소 또는 d-₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 각각 결합한 원자들과 함께 연결되어 N의 헤테로원자를 하나 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환된

의 의

R⁷은 수소， 할로겐, 페닐， N의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 바차환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로아릴이고， 여기서， 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 및 d-₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 았고，

R⁸은 수소， 할로겐 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 보다 더 바람직하게는，^'

상기 화학식 1에서 ,

는 단일결합 또는 이중결합을 의미하고 ;

A는 탄소 (C) 또는 질소 (N)이고;

R¹는 수소 또는 -NH₂이고 ;

R²는 수소, -F, -CI , -CN, 메틸 , 에틸， 프로필 , 아이소프로필 , 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이고; R³은 수소이고;

R⁴는 수소 또는 메틸이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 각각 결합한 원자들과 함깨 연결되어 피를리딘을 형성찰 수 있고； 및

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;

R⁷은 수소， -F, -C1 또는 피리디닐이고; 및

R⁸은 수소 ,. -F 또는 -C1이다 . 이때， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.

상기 화학식 1A에

A,¹, R², R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다) 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서，

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.

<1> 4-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<2> 4-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘 - 5(8H)-온；_.

<3> 4-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘— 2-일 ) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )^'아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<4> 4-((1-(5-클로로 -3-(3，5-다이플루오로페닐) -4-옥소 -3,4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)—온；

<5> 4-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]괴리미딘 - 5(8H)-온； .

<6> 4-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에털)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 _5(811)-온；

<7> 4-( (1-(6-플루오로— 3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<8> 4-((1-(7-플루오로— 2-(3_플루오로페닐)퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)파리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<9> 4-(1-(7-플루오로 -2- (피리딘— 2-일 )퀴놀린 -3- 일 λ에틸아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<10> 4-((1-(4，8-다이클로로 -1-옥소— 2—페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피라미딘- 5(8H)-온；

<11> 4-((1-(8-클로로 -4-폴루오로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<12> 4-((1-(5-플루오로 -4-옥소— 3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온；

<13> 4-(2 (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )피롤리딘 -1-일 )피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<14> 4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이도로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 )피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<15> 2一아미노一 4一( 1- (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1， 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<16> 2ᅳ아미노ᅳ 4" 2- (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1ᅳ 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피를리딘 -1-일)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<17> 4-( 1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노 )— 6-메틸피라도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-은 ;

<18> 2 아미노ᅳ 4ᅳ( 1-(8-클로로— 1—옥소-2 페닐-1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노 )-6-메틸피라도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-은；

<19> 4-( 1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노 )-5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘-' -카보나이트릴；

<20> 4-( 1— (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노 )-6—플루오로피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<21> 4-( 1-(5—클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로뛰나졸린 -2-일 )에틸)아 D 노 ) -6-플루오로피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<22> 6-클로로 -4-( 1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아口 노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<23> 6一클로로 4ᅳ( 1-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1， 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온; <24> 6-클로로 -4-((1-(4，8-다이클로로 -1-옥소 -2 페닐 -1,2- 다이하이_ϊ드_π로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 - 5(8H)-온;

<25> 2-아미노 -4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2— 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온;

<26> 4-((1— (6-플루오로 -3- (피라딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<27> 4-((1-(6-플루오로-3，4-디 (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<28> 4-((1-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<29> 4_((1-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일)— 3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H>-온；

<30> 4-((1-(6-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4-디히드로퀴나졸린- 2-일 )에틸)아미노)피리도 [2 ,3-d]피리미딘 -5(8H)-은 ;

<31> 4-((1-(6-플루오로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<32> 4— ((1-(5-클로로 3-(2-클로로벤질) -4-옥소 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2—일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온； <33> 4-(.(1-(6-풀루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2—일메틸 )-3，4- 디히드로퀴나졸린— 2-일 )에틸 )아마노 )피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<34> 4-((1-(5—클로로 3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-은 ;

<35> 5-((1-(5-클로로 -4-옥소— 3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<36> 5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘- 3-일 )^■ -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온；

<37> 5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4 _요 .

-¹- -3,4- 다이하이^'드로퀴나졸린 -2-일)에..틸)아미노 )— 3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미던 -4. 1H)-온；

<38> 5-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(111—롤릴) - -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 디ᅳ이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온;

<39> 5-((1-(8-클로로-1-옥소-2 -페닐 · -1,2- 다 로아이소뛰놀린 -3-일)에틸)아미노 )-3-메틸— 2,3—

다이하이드로피리미도 [4,5— d]파리미딘 -4(1H;卜온;

<40> 3-메틸 -5-( ( 1-(2-페닐퀴놀린 -3—일 )에틸)아미노) · -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<41> 3-메틸 -5- (( 1- ( 2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노) · -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ; <42> 5-((1— (4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐" "1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-3—메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<43> 5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-3—메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온：

<44> 5-( 2— (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3， 4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일)피를리딘 -1-일 )-3-메틸— 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<45> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3，4_ 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3—메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<46> 5-(2— (5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2，3—

다이하아드로피리미도 [4,5-d]피라미딘 -4(1H)-온;

<47> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴 )ᅳ3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘— 1-일 )ᅳ 3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<48> 5-(2— (8-클로로 -1-옥소 -2 페 닐ᅳ 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피를리딘 -1ᅳ일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-di피리미딘 -4(1H)-온 ;

<49> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f ] [1，2，4]트리아진 -2-일)피를리딘 -1-일 )-3- 메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<50> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )아미노) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<51> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘— 3-일 )ᅳ3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<52> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온;

<53> 그아미노 -5— ((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3ᅳ메 틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-dr피리미딘 -4(1H)-온；

<54> 7-아미노 -5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H,)-온；

<55> 7-아미노 -3-메틸 _5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노) -

2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온;

<56>^' 7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )프로필)아미노 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<57> 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4—옥소 -3-페닐-^■3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-3-메틸 -2 , 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<58> 7-아미노 -5-(2-(5 클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) - .3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<59> 7-아미노ᅳ 5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소-^•3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘— 1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<60> 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m—톨릴 ) -^■3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 )ᅳ3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<61> 7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-^■1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<62> 5-(1-(8-클로로 -1-옥소— 2-페닐- -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-에틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 4,5-d]피리미딘— 4(1H) 온 ;

<63> 5-(1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 - -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-프로필 -2，3—

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온 ;

<64> 5-(1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 )-3-사이클로프로필 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온 ;

<65> 5-(1-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐-^•1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<66> 5— (1-(8—클로로 -1-옥소— 2—페닐- 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노) -3-아이소프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 :

<67> 5-(1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐- "3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필아미노 )-3-아이소프로필 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-은 ;

<68> 5-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페.닐- -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -

4(1H)-온;

<69> 5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )ᅳ3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<70> 5-((1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소ᅳ3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 - 4(1H)-온;

<71>. 5-((1-(5—클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) 3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)_온;

<72> 5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린— 3-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-은；

<73> 5-( (1-(5—클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f ] [l,2，4]트리아진-2- 일)에틸)아미노)피리미도[4，5-d]피리미딘-4(lH)-온;

<74> 5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 _4(1H)_온；

<75> 5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)파리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온；

<76> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d 피리미딘 -4(1H)-온 ;

<77> , 5— (2-(8-클로로 1-옥소 -2- (피리딘— 3-일 ) -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피롤리딘 -1-일)피리미도 [4,5- d]피리미딘 4(1H)_온； ；

<78> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3， 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일)피리미도 [4，5— d]피리미딘- 4(1H)_온;

<79> 5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)_온;

<80>_. 5-(2-(5—클로로-4—옥소-3-(111-를릴)-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온；

； <81> 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f ] [ 1 , 2， 4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<82> 5-(2-(5—클로로 -3— (3-플루오로페닐 )-4-옥소」 3,4- 다이하이드로피롤로[2，1- [1,2，4]트리아진-2-일)피를리딘-1- 일 )피리미도 [⁴,⁵-d]피리.미딘 -⁴(1H)-온 ;

<83> 7—아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<84> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 4-옥소 -3- (피리딘 -3-일) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린— 2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온; <85> 7-아미노 -5-((l-(5-클로로 3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<86> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴 )— 3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)-온;

<87> 7-아미노 -5-(1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1， 2— 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)-온;

<88> 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3 페닐 -3，4— 다이하이드로피롤로 [ 2， 1-f ] [ 1， 2， 4 ]트리아진 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<89> 7-아미노 -5-((1-(5—클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3 ,4-다이하이드로피를로 [2， 1-f ] [1，2，4]트리아견 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4, 5-d]피리마딘 -4(1H)-온；

<90> 7-아미노 5_((1-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;^'

<91> 7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<92>_. 그아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)-온；

<93> 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 _3—일 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일)피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-은;

<94> 7-아미노 -5-(2-(5—클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4, 5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<95> 7—아미노 -5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온;^'

<96> 7—아미노 -5-(2-(8-클로로 1-옥소— 2-페닐 _1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를라딘— 1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<97> 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f] [1， 2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- 일)피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온；

<98> 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4—옥소 -3，4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f] [1，2，4]트리아진 -2-일)피를리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온 ; '

-_. <99> 4-((1 (8-클로로 -1-옥소 -2 페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-7，8—

다이하이드로피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(6H)-온；

<100> 4-((1-(4,8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-7 ,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 . 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기와 같은 광학이성질체 화합물들을 들 수 있다:

<1> (S)-4-((l-(5 클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<2> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<3> (S)-4— ((1-(5-클로로 -4—옥소 -3- (피리딘 -2-일 )— 3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온；^'

<4> (S)-4-(( l-(5-클로로 -3-(3， 5-다이플루오로페닐 )-4-옥소- 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3— d]피리미딘- 5(8H)-온;

<5> (S)_4-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노)피리도 [2,3— d]피리미딘- 5(8H)-은;

<6> (S)-4— ((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온；

<7> (S)-4-((l-(6-플루오로 -3— (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온;

<8> (S)-4-((l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<9> (S)-4-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘— 2-일 )퀴놀린— 3- 일)에틸아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5C8H)-온；

<10> (S)-4-((l-(4,8-다이클로로 1—옥소— 2-페닐 -1，2- 다아하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸 )아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<11> (S)-4-((l-(8-클로로 -4-플루오로 -1-옥소 -2 페닐— 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)—온；

<12> (S)-4-((l— (5—플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노)피리도 [2， 3-d]피리마딘 - 5(8H)-온;

<13> (S)-4-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온;

<14> (S)-4-(2— (8-클로로 1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피를리딘 -1-일)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)—온；

<15> (S)-2-아미노 -4-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온；

<16> (S)-2-아미노 -4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )파롤리딘— 1-일 )피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-온；

<17> (S)— 4— ((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2— 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-6-떼틸피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)—온；

<18> (S)-2-아미노 -4-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-6-메틸피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-온 :

<19> (S)-4-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노) -5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -6—카보나이트릴；

<20> (S)— 4— ((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-6-플루오로피리도 [2,3- d]피리미딘 _5(8H)_온；

<21> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )—6-플루오로피리도 [2，3- d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<22> (S)-6-클로로 -4-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온; .

<23> (S)— 6-클로로 -4-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)_온;

<24> (S)— 6—클로로 -4-((1— (4，8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피라미딘- 5(8H)-온;

<25> (S)-2-아미노 -4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀된-

2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피라미딘 -5(8H)-은;

<26> (S)-4-((l— (6—플루오로-3-(피리딘-2-일)퀴.놀린-2- 일)에틸)아마노)피리도 [2,3-d]피리마딘 -5 (8H)-온; <27> ( )-4-((1-(6-플루오로-3,4-디 (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일 )에틸 )아미노)피리도 [2 ,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<28> (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<29 (S)-4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3，4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )피리도 [2， 3-d]피리미딘 5(8H)-온；

<30> (S)-4-((l-(6—플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<31> (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3， 4- 디히드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<32> (S)-4-((l-(5-클로로 _3-(2-클로로벤질) -4-옥소 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피라미딘 -5(8H)-온； <33> (S)-4-((l-(6-풀루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2-일메틸 )-3，4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온；

<34> (S)-4-((l-(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 ;

<35> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2，3—

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 ;

<36> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘— 3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<37> (S)— 5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온；

<38> (S)-5-((l-(5—클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )에틸)아미노 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4，5— d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<39> (S)-5-((l-(8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<40> (S)-3-메될 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H>-온；

<41> (S)-3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀된— 3-일)에틸)아미노 )-2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<42> (S)-5-((l-(4,8-다이클로로 -1-옥소— 2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<43> (S)-5-((l-(5-플루^로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필 )아미노 )-3-메틸— 2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온;

<44> (S)-5-(2-(5-클로로 4-옥소— 3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일) -3 메틸 -2，3- 다아하이드로파리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<45> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ; ：

<46> (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-풀루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온 ;

<47> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m—틀릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온 ;

<48> (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1， 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피롤리딘 -1-일) -3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<49> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소— 3-페닐 -3，4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f] [1,2,4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1-일) -3- 메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<50> (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로꾀리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<51> (S)-7-아미노 -5-((1-(5—클로로 -4-옥소— 3- (피리딘 -3-일 )― 3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 .)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3—

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은;

<52> (S)— 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-풀루오로페닐 )-4- 옥소 -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<53> (S)-7-아미노 -5-((1-(5—클로로 -4-옥소— 3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3 메틸 -2， 3- 다아하아드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온;

<54> (S)-7-아미노 -5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 ) -3-메틸 -2，3_

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<55> (S)-7-아미노 -3-메틸 -5-((1 (2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )—2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온； , <56> (S)-7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온 ;

<57> (S)-7-아미노 -5— (2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<58> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) - 3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<59> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-풀루오로페닐 )-4-옥소- 3，4-다이하아드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<60> (S)— 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴 ) - 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 - 1-일 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피라미딘 -4(1H)-온；

<61> (S)-7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐- 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<62> (S)-5-(l-(8_클로로 -1-옥소— 2—페닐- 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노) -3-에틸— 2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<63> (S)-5-(l-(8—클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-프로필 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온 ;

<64> (S)— 5-(1— (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 - 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린— 3-일)에틸아미노) -3-사이클로프로필 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 ;

<65> (S)-5-(l— (8-클로로 -1-옥소— 2-페닐- 1,2- 다이하이 로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 )—3-사이클로펜틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;_,

<66> (S)-5-(l-(8-클로로 1-옥소 -2-페닐-^•1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-아이소프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<67> (S)-5-(l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐-^■3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필아미노) -3-아이소프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4 (1H)-온 ;

<68> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -

4(1H)_온;

<69> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<70> (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<71> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3— (m-를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)-온;

<72> (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4, 5- d]피리미딘 -4(1H)-온；

<73> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피툴로 [2， 1-f] [1,2,4]트리아진 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<74> (S)-5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<75> (S)-5-((l— (5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)_온;

<76> (S)_5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3ᅳ 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를라딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온；

<77> (S)-5-(2-(8-클로로 1-옥소 -2- (피리딘— 3-일 ) _1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 _4(1H)—온；

<78> (S)-5— (2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘— 3-일) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<79> (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥 ：-3，4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4, 5-d]피리미딘- 4(1H) 온;

<80> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소— 3-(m—를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4, 5-d]피리미딘- 4(1H)_온;

<81> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3，4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<82> (S)-5-(2-(5-클로로— 3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f ] [1，2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<83> (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -'4-옥소 -3-꿰닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<84> (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3—일 ) - 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4，5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<85> (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<86> (S)-7-아마노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴)— 3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<87> (S)-7-아미노 5_(1-(8-클로로 -1 옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온; <88> (S)-7-아미노— 5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3，4- 다이하이드로피롤로 [2, 1-f] [1,2，4]트리아진 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<89> (S)-7-아미노 -5-( (1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3,4-다이하이드로피를로 [2， 1-f ] [1，2，4]트리아진 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<90> (S)-7—아미노 -5-((1— (2ᅳ페닐퀴놀린 3- 일 )에틸)아미노)피리미도 [ 4， 5— d ]피리미딘 -4 ( 1H ) -온 ;

<91> (S)-7-아미노 -5— ((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )프로필)아미노)파리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)_온;

<92> (S)-7-아미노 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다아하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<93> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -

3，4-다이하아드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<94> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 ;

<95> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m—를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린—2—일)피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온;

<96> (S)-7—아미노 -5-(2-(8-클로로 1—옥소 -2-페닐 -1， 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )파리미도 [4， 5- d]피리미딘 _4(1H)-온；

<97> (S)— 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2,l-f][l,2,4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온 ;

<98> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4—옥소-

3，4-다이하이드로피롤로 [2， 1-f ] [1,2,4]트리아진 -2-일)피를리딘 -1- 일)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온; .

<99> (S)-4-((l-(8-클로로— 1—옥소— 2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴올린 -3-일 )에틸)아미노 )-7，8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 ;

<100> (S)-4— ((1-(4，8-다이클로로 -1—옥소 -2—페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-7，8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 . 또한， 본 발명은 하기 화학식 1B로 표시되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 증간체 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다 . 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고；

(Boc), 카보벤질옥시 (Cbz), 9- 플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메특시벤질 (PMB)， 3，4-다이메톡시벤질 )¾ ， P-메록시페닐 (PMP), 토실 (Ts), 2, 2，2-트리클로로쎄록시카보닐 (Troc)， 2- 트리메틸살릴에톡시카보닐 (Teoc) 및 아릴옥시카보닐 (Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민 보호가이다.

상기 화학식 1B로 표시되는 화합물은 PG의 아민 보호기를 제거하여 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 증간체이다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염와 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산， 황산， 브름화수소산， 요드화수소산， 아질산, 아인산 둥과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 다카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드톡시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산， 아세트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글루콘산， 메탄설폰산， 4-틀루엔설폰산， 주석산， 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트， 바이설페이트, 설파이트， 바ᄋ^'설파이트， 니트레이트^' , 포스페이트， 모노하아드로겐 포스페이트， 디하아드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로口 1"이드， 아이오다이 i ， 플루오라이드 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트, 이소부티레이트 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피올레이트， 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴 -1,4-디오에이트， 핵산- 1,6-디오에이트， .벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로^' 벤조에이트, 하이드록시벤조에 όᅵ트, 메록시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크살렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， β - 하이드록시부티레이트， 글리콜레아트, 말레이트, 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트, 나프탈렌 - 1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트 , 만델레이트 등을 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 , 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄을， 에탄올， 아세톤, 메틸렌클로라이드， 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.

또한， 염기를 사용하여 약학작으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염올 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한 , 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반응시켜 얻는다.

^' 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물， 광학 이성질체， 수화물 등올 모두 포함한다. 또한， 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이，

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2Α¾ 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ;

상기 단계 1에서 제조된 화학식 2Α로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2 ) ;

상기 단계 2에서 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3 ) ;

상기 단계 3에서 제조된 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 2Β로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반웅시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4 ) ;

상기 단계 4에서 제조된 화학식 8로 표시되는 화합불과 화학식

9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 5 ) ; 및

상기 단계 5에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 6 ) ;

상기 단계 6에서 제조된 화학식 11로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 7);

상기 단계 7에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 la로 표시되는 화합물올 제조하는 단계 (단계 8);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반웅식 1]

2Α

화학식 la로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서 이중결합이고， A가 탄소인 화학식 1의 유도체이며 , R R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정와한 바와 같다. 이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다 .

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 2A로 표시되는 화합물올 제조하는 단계이다. .

이때， 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 ZnCl 2， SnCl₂ , SnCl₄, FeCl_2l FeCl₃₎ P0C1₃ 등이 있고， 이를 당량 또는 과량으로 사용히— 수 있으며， P0C1₃- 사용하는 것이 바람작하다.

또한， 상기 단계 1은 화학식 2A로 표시되는 화합물의 알데하이드를 형성하기 위한 탄소를 제공할 수 있^~ 화합물을 사용한다. 상기 탄소를 제공할 수 있는 화합물로는 특히 한정되는 것은 아니나， 디메틸포름아마이」 등올 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표사되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물인 그리나드 (Grignard) 시약을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물올 제조하는 단계이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

구체적으로는， 화학식 5로 표시되는 알콜 화합물과 화학식 6으로 표시되는 산화제를 반웅시켜 화학식 7로 표시되는 알데하이드 화합물을 제조하는 단계로， 이때 , 상기 화학식 6으로 표시되는 산화제에는 PCC (피리디늄 클로로크로메이트)， PDC (피리디늄 디크로메이트)， Cr0₃ 등이 있고， 이를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며， Cr0₃를 사용하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합불의 제조방법에 있어서， 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 2B로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다 .

이때， 화학식 2B로 표시되는 화합물에서 PG는 아민 보호기이고， 상기 아민 보호기는 t_부틸옥시카보닐 (Boc), 카보벤질옥시 (Cbz), 9- 플루오레닐메될옥시카보닐 (Fmoc), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메록시벤질 (PMB), 3，4-다이메톡시벤질 (13¾11 )， p-메톡시페닐 (PMP)， 토실 (Ts), 2, 2,2-트라클로로에톡시카보닐 (Troc)， 2- 트리메탈실릴에특시카보닐 (Teoc) 또는 아랄옥시카보닐 (Al loc) 등아 있으며， P-메특시벤질 (PMB)이 바람직하다. - 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물인 DMF-DMA (디메틸포름아마이드- 디메틸아세탈)를 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는^'단계이다 , 본 발명쎄 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 10으로 표사되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 화학식 11로 표시와는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때， 상기 산은 염산， 황산， 브름산， 아세트산 등이 있고, 이를 당량 또는 과량 사용할 수 있으며， 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다._, 본 발명에 따른 :상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법쎄 있어서， 상기 단계 7은 상기 단계 6에서 제조된 화학식 11로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

구체적으로는， 화학식 11로 표시되는 화합물, 화학식 2C으로 표시되는 화합물을 : (벤조트리아졸 -1- 일옥시 )트리스 (다이메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 (B0P) 및 염기 존재 하에 탈수축합반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때， 상기 염기로는 피리딘， 트리에틸아민， Ν,Ν- 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA) , 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7- 운테센 (DBU) 등의 유기염기 또는 소듬하이드록사이드， 소듬카보네이트， 포타슘카보네이트， 세슘카보네이트， 소듬하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있으며， 1，8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운쩨센 (DBU)을 사용하는 것이 바람직하다 .

상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체 선택성은 본 단계 7에 사용되는 화학식 2C로 표시되는 화합물의 입체 선택성에 의하여 결정된다. 따라서， 화학식 2C로 표시되는 화합물의 광학이성질체를 사용함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 , 상기 단계 8은 상기 단계 7에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 la로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.

이때， 상기 산은 염산， 황산, 아세트산， 트리플루오르아세트산 등이 있고， 이를 당량 또는 과량 사용할 수 있으며， 트리플루오르아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 반웅식 1의 각 단계는 당 분야에서 잘 알려진 통상적인 제조방법을 수행할 수 있으며， 이때， 사용 가능한 염가로는 피라딘， 트리에틸아민 , Ν,Ν-다이이소프로필에틸아민 (DIPEA)， 1,8- 디아자비사이클로 [₅.4.0]-7-운테센 (DBU) 등의 유기염기 ; 또는 소듬하이드록사이드， 소듐카보네이트， 포타슘카보네이트 , 세슴카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기가 있으며 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있고， 사용 가능한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF); 디옥산; 에틸에테르 1,2- 다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄을， 에탄올， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올 ; 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄 (DCM), 디클로로에탄， 물, 아세토나젠설포네이트, 를루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트 에틸아세테이트 페닐아세테이트 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트， 락쩨이 B 하이드록시부티레이트 글리콜레이트, 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트, 나프탈렌 - 1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 둥이 있으며， 이을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상술한 바와 같이 , 본 발명에 따른 상기 반응식 1로 나타내는 제조방법은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 중간체 중 하나인 화학식 11로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법일 뿐만 아니라， 중간체인 화학식 11로 표시되는 화합물로부터 이의 치환기인 하이드톡실기 ( -0H )와 반응할 수 있는 화합물과 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물 증 피리도-피리미딘 유도체를 다양하게 제조할 수 있는 제조방법으로서 유용하게 사용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 반응식 1로 나타내는 제조방법에 있어서， 화학식 la로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1-a에 나타난 바와 같이，

상기 반응식 1의 단계 4에서 제조된 화학식 8로 표사되는 화합물을 화학식 2C로 표시되는 화합물과 반옹시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ;

상기 단계 1에서 제조한 화학식 13으로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2 ) ; 및

상기 단계 2에서 제조한 화학식 12로 표시되는 화합물을 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 la로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3 ) ;를 포함하는 화학식 la로 표시되는 화합물의 제조방법을 통해 제조할 수 있다:

상기 반응식 1-a에서，

화학삭 la로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서， r 가 이중결합이고， A가 탄소인 화학식 1의 유도체이며， R¹ ,² , R³ , R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명에 따른 상기 반응식 1로 나타내는 제조방법에 았어서， 화학식 1로 표시되는 화합물 증， R¹이 -SCH₃인 화합물로부터 -NH₂인 화합물로 제조할 경우， 하기 반웅식 1— b에 나타난 바와 같이， 화학식 la '로 표시되는 화합물과 mCPBA(3-클로로벤조익 애시드)를 반응시켜 화학식 la"로 표시돠는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ; 및

상기 단계 1에서 제조된 화학식 la"로 표시되는 화합물을 NH₄0H 존재 하에 반응사켜 R¹이 -NH₂인 화학식 la로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2) ;를 포함하는 제조방법을 더 수행할 수 있다: ]

1a¹ 1a"

상기 반응식 l-b에서，

화학식 la로 표시돠는 화합물은 상기 화학식 1에서，

'이증결합이고， A가 탄소인 화학식 1의 유도체이며， R² , R³ , R 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며， m은 1 또는 2이다. 나아가， 본 발명은 하기 반응식 2:에 나타낸 바와 같이， 화학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 14로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ; 상기 단계 1에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 반옹시켜 화학식 17로 표시되는 화합물올 제조하는 단계 (단계 2 ) ;

. 상기 단계 2에서 제조된 화학식 17로 표시되는 화합물과 화학식 2B로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3 ) ;

상기 단계 3에서 제조된 화학삭 18로 표시되는 화합물과 화학식 19로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 20으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)；

상기 단계 4에서 제조된 화학삭 20으로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 5) ; 및 、

상기 단계 5에서 제조된 화학식 21로 표시되는 화합물의 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 6 ) ;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반응식 2]

상기 반응식 2에서，

PG는 아민 보호기 (Protect ing group)이고;

화학식 lb로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서， r r 가 단일결합이고, A가 질소인 화학식 1의 유도체이며 , R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 본 발명에 따른 상기 반응식 2로 나타내는 제조방법의 각 단계별로는 상술한 반응식 1의 제조방법과 동일 또는 유사한 방법 또는 당 분야에서 잘 알려진 통상적인 제조방법을 수행할 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 상기 반웅식 2로 나타내는 제조방법은， 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 중간체 중 하나인 화학식 20으로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법일 뿐만 아니라, 중간체인 화학식 20으로 표시되^ 화합물로부터 이의 치환기인 클로라이드 (-C1)와 반웅할 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물 증 다이하이드로 피리미도-피리미단 유도체를 다양하게 제조할 수 있는 제조방법으로서 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이，

화학식 2A로 표시되는 화합물과 화학식 14로 표시되는 화합물올 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 22로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2)； 및

상기 단계 2에서 제조된 화학식 23으로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반응식 3 가 이중 는 상기 본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 나타내는 제조방법의 각 단계별로는 상술한 반웅식 1의 제조방법과 동일 또는 유사한 방법 또는 당 분야에서 잘 알려진 통상적인 제조방법을 수행할 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 나타내는 제조방법은, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 중간체 중 하나인 화학식 23으로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법일 뿐만 아니라， 중간체인 화학식 23으로 표시되는 화합물로부터 이의 치환기안 클로라이드 (-C1)와 반응할 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물 중 피리미도-피리미딘 유도체를 다양하게 제조할 수 있는 제조방법으로서 유용하게 사용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 나타내는 제조방법에 있어서， 화학식 lc로 표시되는 화합물은 하기 반웅식 3-a에 나타난 바와 같이，_.

싱기 반응식 3의 단계 1에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 24로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 25로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);

상기 단계 1에서 제조된 화학식 25로 표시되는 화합물과 화학식

2B로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 26으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2) ;

상기 단계 2에서 제조된 화학식 26으로 표시되는 화합물과 화학식 27로 표시되는 화합불을 반웅시켜 화학식 29로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);

상기 단계 3에서 제조된 화학식 29로 표시되는 화합물과 화학식 2C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 30으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4) ; 및

상기 단계 4에서 제조된 화학식 30로 표시되는 화합물의 아민 보호기를 산 조건 하에 제거하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 5) ;를 포함하는 화학식 lc로 표시되는 화합물의 제조방법을 통해 제조할 수 있다:

[반옹식 3-a]

화학식 lc로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서， 이중결합이고, A가 질소인 화학식 1의 유도체이며， R R³, R⁴ 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 상기 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 헤테로아릴 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 아의 약학적으로 허용가능한 염은 ΡΙ3Κα , ΡΙ3Κβ , ΡΙ3 δ 및 ΡΙ3Κγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 ΡΙ3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 것을 특징으로 한다.

구체적으로， 상기 ΡΙ3 키나아제 관련 질환은 암， 자가면역 질환 호흡기 질환 등을 포함할 수 있다.

여기서， 상기 암은 골수화생， 만성 골수성 단구 백혈병， 급성 림프구성 백혈병， 급성 적백혈병， 호지킨 및 비 호지킨 질환ᅳ, Β-세포 림프종， 급성 Τ-세포 빡혈병， 골수이형성 증후군， 형질 세포 장애， 모발상 세포 백혈병， 카복시 육종, 림프종 등과 같은 혈액암， 난소암， 자궁경부암, 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암, 결장암， 복막 전이암， 피부암， 방광암, 전립선암, 폐암， 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등을 포함할 수 있다.

또한， 상기 자가면역 질환은 류머티스성 관절염 , 전신 흥반성 루푸스， 다발성 경화증， 제 1형 당뇨병 , 갑상선 기능 항진증， 근무력증 크론병， 강직성 척추염， 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등을 포함할 수 있다.

나아가， 상기 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (C0PD), 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐 염증성 질환, 규폐증， 폐형 사르코이드증， 흉막염 , 폐포염， 혈관염， 기종, 폐렴 , 기관지 확장증 등을 포함할 수 있다 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 PI 3K α , β , γ 및 δ에 대한 억제 활성을 검증한 결과, 본 발명의 실시예 화합물이 Ρ Ι 3 키나아제 α , β , γ 및 δ에 대해 억제활성을 우수하게 나타내며， 특히， ΡΙ 3 키나아제 γ 또는 S에 대해 매우 낮은 값에서 억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다. (실험예 1 내지 4 참조) . 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 Ρ ί3 키나아제 억제제로 작용함으로써 혈액암， 난소암， 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암, 결장암， 복막 전이암, 피부암, 방광암， 전립선암， 폐암 골육종, 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암， 류머티스성 관절염， 전산 홍반성 루푸스， 다발성 경화증， 제 1형 당뇨병， 갑상선 기능 항진증， 근무력증， 크론병， 강직상 척추염， 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등과 같은 자가면역 질환， 만성 폐쇄성 폐질환 (C0PD) , 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐 염증성 질환， 규폐증， 폐형 사르코이드증, 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종, 폐렴， 기관지 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등의 ΡΙ 3 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 휴용하게 사용할 수 있다.

여

상이러

본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 , 화학식 1로 기의

표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 약학;적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 가지 제형으로 투여될 수 있는데， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 층전제 , 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제， 계면활성제 등의 회석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제 , 환제 , 경 /연질 캅샐제 액제， 현탁제 , 유화제， 시럽제， 과립제 : 엘릭시르제 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 회석쎄 (예： 락토즈， 덱스트로즈 수크로즈， 만니를， 솔비를， 셀를로즈 및 /또는 글라신)， 활택제 (예 : 실리카， 탈크， 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 /또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴， 메틸샐를로즈， 나트륨 카복시메틸샐를로즈 및 /또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분, 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염 둥과 같은 붕해제 또는 비둥 혼합물 및 /또는 흡수제， 착색제， 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며 , 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사， 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다 이때， 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완층제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제， 안정화제 , 수화제 또는 유화 촉진제， 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완층제 등의 보조제 , 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 방법인 혼합， 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.

또한， 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 , 일반적으로 0 . 1- 1000 mg/일아며 바람직하게는 1-500 mg/일이며， 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다 .

나아가， 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 P I 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로， 또는 수술， 호르몬 치료， 화학 치료 및 생물학적 반웅 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다 . 또한, 본 발명은 상기 헤테로아릴 유도체 ᅳ 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 P I 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 초성물을 제공한다 ·

아기서， 상기 P I 3 키나아제 관련 질환은 혈액암， 난소암， 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암， 결장암， 복막 전이암, 피부암， 방광암， 전립선암， 폐암， 골육종， 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암， 류머티스성 관절염， 전신 홍반성 루푸스， 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병， 갑상선 기능 항진증， 근무력증， 크론병 강직성 척추염ᅳ 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등과 같은 자가면역 질환， 만성 폐쇄성 폐질환 ( C0PD ) , 비염 , 천식， 만성 기관지염 , 만성 폐 염증성 질환， 규폐증， 폐형 사르코이드증， 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종， 폐렴， 기관지 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 P I 3 키나아제 대한 억제제로 작용함으로써 상기 P I 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 삭품에 첨가할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고， 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 흔합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로， 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0 . 1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며， 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상와 양으로도 사용될 수 있다. 또한， 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어， 포도당， 과당 등; 디사카라이드， 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드， 예를 들어 텍스트린， 시클로텍스트린 등과 같은. 통상적인 당， 및 자일리를， 소르비를， 에리트리틀 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴， 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A , 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g , 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.

나아가， 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제 , 비타민， 광물 (전해질)， 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제， 착색제 및 증진제 (치즈， 초콜릿 등)， 펙트산 및 그의 염， 알긴산 및 그의 염， 유기산， 보호성 콜로이드 증점제， pH 조절제， 안정화제 ,_.방부제， 글리세린， 알코올， 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

【발명의 실시를 위한 형태】

이하, 본 발명올 살시예 및 실험예에 대하여 상세히 설명한다. 단， 하기 실시.예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1> (S)-2-( l-아미노에틸) -5-클로로 -3-페닐퀴나졸린- 4(3H)-온의 제조

단계 1： 2-아미노 -6-클로로벤조익 애시드의 제조

2-아미노 -6-클로로벤조니트릴 5 g ( 32 . 77 隱 o l ) , 30% 포타슘 하이드록사이드 ( 50mL ) , 30% 하이드로겐 퍼옥사이드 수용액 ( 3 mL) 반옹흔합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 상온으로 넁각하고 디에틸 에테르를 가해 추출한 수용액층을 분리한 후 12N HC 1로 산성화 ( pH = 3-4) 시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 목적 화합물 2-아미노 -6-클로로벤조익 애시드 5.31 g(30.95 隱 ol, 94% 수을)을 주황색 고체로 얻었다 .

XH NMR(300 MHz, DMS0-d₆) δ 8,24(s, 2H) , 7.00-7.06(t , J =

7.5 Hz, 1H) , 6.64(d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.56(d, J = 7.8Hz , 1H) . 단계 2: tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )에틸)카바메이트의 제조

상기 단계 1에서 얻은 2-아미노 -6-클로로벤조익 애시드 1.00 g(5.89 隱 ol), N-Boc-L-알라닌 (1 당량)， 트리페닐 포스파이트 (1.2 당량)， 무수 피리딘 (5 mL) 반응흔합물을 55^°C에서 12 시간 동안 교반하고 아닐린 (1 당량)을 넣고 6 시간 동안 더 가열한 후에 상온으로 냉각하여 감압농축 하고 IN HC1을 가하여 산성화 (pH: 5-6) 시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 유가층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 헥산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트 , 1/1)로 분리하여 목적 화합물 tert-부틸 (S)- (1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일)에틸)카바쩨이트 1.63 g(4.09 隱 ol, 69% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

^:H NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 7.61-7.63(m, 2Η)， 7.46-7.57(m , 4Η)， 7.36-7.39 (m, 1H)， 7.29(s, 1H) , 5.59(s, 1H), 4.50(s, 1H) , 1.37- l,46(m, 9H), 1.25(d, J = 6.5Hz, 3H) . 단계 3: (S)-2-(l-아미노에틸) -5—클로로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3H)- 온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 4-옥소 -3- 페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2_일)에틸)카바메이트 1.634 g(4.09 隱 ol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 녹여 트리 ¾·루오로아세틱 애시드 (TFA, 5 mL)를 넣고 40^°C에서 3 시간 동안 환류한 후에 상온으로 냉각하여 포화 NaHC0₃ 수용액을 천천히 가해 증화시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 디클로로메탄 /메탄을， 20/1 -> 디클로로메탄 /메탄올， 5/1)로 분리하여 목적 화합물 (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)—온 1.046 g(3.49 mmol , 85% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH NMR(300_MHz, CDCI₃) δ 7.60— 7.64(m， 2Η)， 7.51-7.59(m, 3H)， 7.44-7.48 (m, 1H.)； 7.27-7.29(m, 2H) , 3.63— 3.70(m, 1Η) , 1.83(s, 2H) , 1.27(d, J = 6.5Hz , 3H) . <제조예 2> (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘 -2-일)퀴나졸린- 4(3H)-온의 제조

클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1- 카복실레이트를 5.51 g(12.94 mmol , 74% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다.

lW NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.42-7.61(m, 6H) , 7.32-7.34(m, 1H) 7.20-7.24(m, 1H) , 4.40-4.43(m, 1H) , 3.41-3.52(m, 2H)， 1.86-2.06(m 3H) , 1.70-1.76(m, 1H) , 1.30(s, 9H). 단계 2: (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피롤리딘 -2—일)퀴나졸린-

4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)— 2-(5-클로로 -4-옥소 -3- 페닐 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린—2-일 )피롤리딘— 1-카복실레이트 5.53 g(12.99 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 (S)-5-클로로—3 페닐 -2- (피롤리딘— 2-일)퀴나졸린 -4(3H)-온을 3.3 g(10.13 mmol , 78% 수을)을 베이지색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz^ CDC1₃) δ 7.60— 7.62(m, 2Η), 7.47-7.54(m, 4H) 7.27-7.29(m, 2H) , 3.75-3.79(m, 1H)， 3.22-3.26(m, 1H) , 3.73— 3.76(m

3-아미노피리딘 1.59 g(16.90 隱 ol)을 사용하여 상기 제조예 1와 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -4- 옥소 -3— (피리딘 -3—일 ) -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)카바메이트를 4.06 g(10.14 mmol , 60% 수율)을 아이보리색 고체로 얻었다.

l\ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.77(s 1H) , 8.57(s, 1H) , 7.45- 7.82(m, 5H) ,5.47(s, 1H) , 4.35-4.38(m, 1H) , 1.41(s, 9H) , 1.26- 1.31(m, 3H) . 단계 2： (S)-2-(l-아미노에틸 ) -5-클로로 -3- (피리딘— 3- 일 )퀴나졸린 -4(3H)-은의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert 부틸 (S)_(l-(5-클로로 4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )— 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)카바메이트 4.08 g(10.18 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 (S)-2-(l-아미노에틸 )-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 )퀴나졸린 -4(3H)-온을 2.6 g(8.65 mmol , 85%:수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.78(s, 1Η) , 8.58(s, 1H) , 7.65- 7.71(m, 3H) , 7.52-7.56 (m , 2H)， 3.57-3.64(m, 1H)， 1.29(dd, J = 22.7， 5.9Hz, 3H) .

<제조예 4> (S)-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 ) -2- (피를리딘 -2- 일)퀴 -4(3 -온의 제조

단계 1: tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4-옥소 -3— (피리딘 -3-일) -

3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘— 1-카복실레이트의 제조

3-아미노피리딘 1.65 g(17.55 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4- 옥소 -3- (피리딘 -3-일 )-3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1- 카복실레이트를 3.82 g(^'8.95 ol , 51% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 8.74-8.77(πι, 1Η) , 8.51 (s, 1H) , 7.45-7.70(m, 5H) , 4.27-4.41(m , 1H) , 3.70-3.83(m, 1H) , 3.45-3.60(m 1Ή) , 1.92-1.99(m, 2H) , 1.77-1.87(m, 2H) , 1.31(d, J = 11.3 Hz, 9H) 단계 2： (S)-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 ) -2- (피롤리딘 -2— 일)퀴나졸린— 4(3H)—온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부탈 (S)-2-(5-클로로 -4—옥소— 3- (피리딘 -3-일 )-3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1- 카복실레이트 3.83 g(8.97 ol )을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 (S) 5-클로로 -3- (피리딘 -3—일) -2- (피롤리딘 -2- 일 )퀴나졸린 4(3Η)-은을 2.6 g(7.80 mmol , 87% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. .^'

¾ NMRC300 MHz, CDCI3) δ 8.75(s, 1H)， 8.55-8.59(d, J = 12.2 Hz, 1H) , 7.63-7.70 (m, 3H) , 7.50-7.52(m , 2H), 3.63-3.81(m, 1H) 3.20-3.27(m, 1H) , 2.74-2.79(m, 1H) , 1.65-1.78(m, 4H) .

<제조예 5> (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(m- 릴)

단계 1: tert-부틸 (S)-(l_(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)카바메이트의 제조

πί-를루이딘 1.88 g(17.56 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)— (1-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m- 를릴) -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)카바메이트를 5.1 g(12.29 mmol , 70% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.62(s, 2H) , 7.39-7.47(m, 2H) , 7.31-7.33(m, 1H), 7.15(s, 1H) , 7.08(s, 1H) , 5.61(s, 1H) , 4.50- 4.53(m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.42(s, 9H) , 1.27(s, 3H) . 단계 2: (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(m-틀릴)퀴나졸린— 4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (m-를릴) -3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)카바메이트 5.0 g(12.10 mmol) 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(m-를릴 )퀴나졸린 -4C3H)-온을 3.0^' g(9.56 mmol , 79 ¾»수율)을 흰색^' 고체로 얻었다 .

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.61-7.63(m , 2Η)， 7.41-7.48(m , 2H) 7.30-7.33(d, J = 7.7 Hz, lH), 7.05-7.08(m , 2H) , 3.66-3.73(q, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H) , 2.42(s, 3H) , 1.27-1.29(d, J = 6.5 Hz, 3H) .

<제조예 6> (S)-5-클로로 2- (피를리딘 -2-일 ) -3-(m- 를릴)

단계 (S)-tert-부틸 2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-카복실레이트의 제조

m-를루이딘 1.87 g(17.41 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m- 틀릴) -3， 4—다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—카복실레이트를 5.67 g(12.88 mmo 1 , 74% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

XH 丽 R(300 MHz, CDCls) δ 7.53-7.58(m, 2H), 7.45-7.51(m, 2H)

^'7.30- 7.33(m, 1H) , 7.14(s, 1H) , 7.02(s, 1H) , 4.43-4.51(m, 1H) , 3.63- 3.74(m, 1H) , 3.42-3.50(m, 1H), 2.42(s, 3H) , 1.93-2.04(m, 3H) 1.73- 1.79(m, 1H) , 1.23-1.37(m, 9H) . 단계 2: (S)-5-클로로ᅳ2- (피롤리딘 -2-일 ) -3— (m-를릴 )퀴나졸린- ,4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (m-를릴) -3,4—다이하이드로퀴나졸틴— 2-일)피롤리딘— 1-카복실레이트

5.69 g(12.93 ramol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 (S)-5-클로로— 2- (피롤리딘 -2-일) -3-(m-톨릴)퀴나졸린- 4(3H)-온을 4 g(11.77 mmol , 91% 수율)을 흰색 고체로 얻었다:

^LH 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 7.42-7.58(m, 4H) , 7.35(d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.20-7.24(m, 1H)， 7.05(s, 1H) , 4.44-4.51(m , 1H) , 3.42- 3.50(m, 1H) , 3.18-3.24(m, 1H) , 2.44(d, J = 11.7 Hz, 3H) , 1.76- 1.93(m, 4H) .

<제조예 7> (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(3- 풀루오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

단계 1 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3— (3-플투오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)카바메이트의 제조

3-플루오로아닐린 1.94 g(17.43 mmol)을 사용하여 상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일)에틸)카바메이트를 4.88 g(11.68 mmol , 67% 수율)을 노란색 고체로 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDCI₃) δ 7.42-7.63(m, 4Η) , 7.14-7.23 (m, 1Η) 7.03-7.17(m, 2H) , 5.44-5.55(m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H) , l,42(s, 9H) 1.18-1.31(m, 3H), 단계 _2J (S)_2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(3- 플투오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

상가 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)— (1-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2—

일)에틸)카바메이트 4.88 g(11.80 ol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-2-(l—아미노에틸) -5-클로로 -3- (3-플루오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)-온을 2.4 g(7.55 mmol, 64% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 1.64(s, 1Η), 7.63(d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.46-7.60(m, 2H) , 7.22-7.25(m , 1H) , 7.04-7.10(m, 2H)， 3.65- 3.71(m, 1H) , 1.31(dd, J = 6.5， 1.3 Hz, 3H) .

<제조예 8> (S)-5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-2- (피를리딘 -2- -4(3H)-온의 제조

카복실레이트을 6.33 g(14.26 mmol , 82% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R(300 MHz, CDCI₃) δ 7.52-7.65(m, 3Η) , 7.34-7.49(m, 2Η) , 6.97-7.23(m, 2Η)， 4.42-4.51(m, 1H) , 3.65-3.77(m, IH) , 3.42-3.54(m, 1H) , 1.91-2. ll(m, 3H)， 1.79-1.88(m, 1H)， 1.26-1.37(m, 9H) . 단계 2: (S)-5-클로로 -3-C3-플루오로페닐 )-2- (피롤리던 -2- 일 )퀴나졸린 -4(3H)-은의 제조

： 상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소— 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1- 카복실레이트 6.49 g(14.62 mmol)를 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 쎄조방법으로 (S)-5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-2- (피를리딘-

2-일)퀴나졸린 -4(3H)-온을 3.82 g(ll.ll mmol , 76% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .

^:H NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 7.62(s, 1H) , 7.61(s, 1H) , 7.44- 7.58(m, 2H)， 7.20-7.25(m,. 1H)， 7.02-7.12(m, 2H)， 3.78-3.81(m, 1H)， 3.24-3.28(m, 1H) , 3.00(s, 1H)， 2.77-2.80(m， 1H) , 1.72-1.82 (m, 4H) .

<제조예 9> (S)-2-(l-아마노프로필 )-5-플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

단계 1: tert 부틸 (S)-(l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)카바메이트의 제조

(S)-2-((tert-부록시카보닐)아미노)부타노익 애시드 2.97g(14.61 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 제조방법으로 tert-부틸 (S)— 2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-카복실레이트 4.42 g(ll.ll 隱 ol, 76% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^:H 匪 R(300 MHz, DMSO-de) δ 7.39-7 43(m , 1H) , 7.07-7.19(m , 3H) , 6.99-7, 02 (m, 2H) , 6.72-6.88(m, 2H) , 3.51-3.56(m, 1H) , 2.92(s 1H) , 1.26-1.31(m, 1H) , 1.10-1.17(m , 1H) 0.92(s, 9H) , 0.21(t , J = 6.7 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-2-(l-아미노프로필 )-5-플루오로 -3-페닐퀴나졸린- 4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부탈 (S)— 2-(5—클로로 -3— (3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1- 카복실레이트 4.16 g( 10.47 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 (S)-2-(l-아미노프로필 )— 5-플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온 32.43 g(8.17 mmol , 78% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^XH NMR(300 MHz,. CDC1₃) δ 7.66-7.73(m , 1H) , 7.50-7.56 (m, 4H) 7.27-7.28(m, 3H) , 7. ll(t , J = 5.1 Hz, ΊΗ) 3.40—3.44(m 1H) , 1.75-1.84(m, 1H) , 1.46-1.55(m, 1H) , 0.79(t , J = 7.4 Hz, 3H) .

<제조예 10> (S)-3-(l-아미노에틸) -4，8-디클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온의 제조

단계 1:. 2-클로로 -6-메틸벤조일 클로라이드의 제조 2-클로로 -6-메틸벤조익 애시드 10.073 g(59.04 mmo 1 ) , 무수 디클로로메탄 (150 niL) 용액에 옥살릴클로라이드 10.3 ml (118.09 mmol , 2 당량)을 넣고 디메틸포름아마이드를 1-2 방울 적하시킨 후 상온에서 4 시간 교반하고 감압 농축하여 화합물 2-클 ¾로 -6-메틸벤조일 클로라이드 11.479 g(59.04 mmol, 100¾> 수율)을 갈색 액체로 얻었다. 단계 2: 2-클로로 -6-메틸 -N-페닐벤즈아마이드의 제조

아닐린 5.8 mL(63.76 mmol , 1.05 당량)， 트리에틸아민 14.8 mL(106.26 mmol , 1.75 당량)를 무수 디클로로메탄 (150 mL)에 녹이고 0^°C에서 상기 단계 1에서 제조한 2-클로로 -6-메틸벤조일 클로라이드 11.48 g(B0.7 mmol , 1.0 당량)을 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 녹인 용액을 천천히 10분 동안 적하시키고 5 시간 동안 교반한 후에 IN HC1 물， 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 순차적으로 세척하여 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 증류하껴 얻은 고체를 핵산 /에틸 아세테이트로 재결정하여 화합물 2-클로로 6-메틸 -N- 페닐벤즈아마이드 13.0g(52.9 mmol， 87¾>)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH NMR(300 MHz, DMS0-d₆) δ 10.5.6(s, 1H), 7.69-7.72(d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.27-7.37(m, 5H) , 7.10(t , J = 7.3 Hz, 1H) , 2.31(s, 3H) . 단계 3: tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로 -2- (페닐카바모일)페닐) -3- 옥소부탄 -2-일 )카바메이트의 제조

상기 단계 2에서 제조한 2-클로로 -6-메틸 -N-페닐벤즈아마이드 6 g(24.42 mmol)를 무수 THF(50 mL)에 녹여 —30^°C에서 n-BuLi 24.42 ml(61.05 mmol , 2.5 당량)올 천천히 넣고 1 시간 교반한 반응흔합물에 tert-부틸 (S)-(l- (메록시 (메틸)아미노 )-1-옥소프로판 -2- 일)카바메이트 8.5 g(36.63 mmo 1 , 1.5 당량)를 무수 THF(50 mL)에 녹여 -30 °C에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드 56.35 ml(73.26 mmol , 3.0 당량)를 천천히 넣은 뒤 1 시간 교반한 반옹흔합물을 케뉼라를 사용하여 천천히 적하한 후에 -15^°C에서 2시간 동안 교반하였다. -15^°C~ -10^°C를 유지하면서 상기 반웅혼합물에 물， 1 N HC1을 순차적으로 가하여 pH 5로 맞춘 뒤 상은으로 가열하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na2S04), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : CH₂Cl₂/MeOH, 30/1 > CH₂Cl₂/MeOH, 10/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로 -2- (페닐카바모일)페닐) -3—옥소부탄 -2-일)카바메이트 8.8 g(21. 11 mmol ,₈₆¾ 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.90(s, 1Η) , 7.59(d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.29-7.35(m, 4H) , 7.13-7.18(m, 2H)， 5.01(s, 1H) , 4.33-4.37(m 1H) , 3.91-4.06(m, 2H), 1.40(s, 9H) , 1.24(d, J = 7.3 Hz, 3H) . 단계 4: (S)-3— (1-아미노에틸) -8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린- 1(2H)-온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로 -2- (페닐카바모일)페닐) -3-옥소부탄 -2-일 )카바메이트 8.8 g(21.11 ol)을 IPA/12 N HCK5/3, 160 mL)에 녹여 65^°C에서 2 시간 동안 교반한 후에 감압 농축하고 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 가해 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 분리， 건조 (Na2S04), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : CH₂Cl₂/MeOH, 10/1 -> CH₂Cl₂/MeGH, 5/1)로 분리하여 화합물 (S)-3-( 1-아미노에틸) -8- 클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 1(2H)-온 4.871 g(16.30 mmol , 77% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 . 단계 5： (S)-3-(l-아미노에틸) -8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린- 1(2H)-온의 제조

상기 단계 4에서 제조한 (S)-3-(l-아미노에틸) -8—클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 4. 871 g( 16.30 mmol)을 메탄올 ( 100 mL)에 녹여 (D)-타타릭 (tartar ic) 애시드 2.45 g(16.30 mmol , 1.0 당량)을 넣고 상온에서 30분 교반하고 90분 환류 하여 반응흔합물을 상온에서 12 시간 동안 교반한 후에 생긴 흰색 고체를 여과하여 물을 가하고 포화 소듬바이카보네이트 수용액으로 ρΗ 8로 적정하여 상온에서 30분 교반한 후에 생^'긴 흰색 고체를 여과， 건조시켜 화합물 (S)-3-(l- 아미노에틸) -8-클로로 -2 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 3.74 g(12.50 mmol, 77% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

lH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.41-7.56(m, 7H) , 7.28(s, 1H) , 6.71(s, 111)， 3.68-3.74(q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31(s, 2H) , 1.25(d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 6： (S)-N-(l-(8-클로로— 1-옥소 -2-페닐 -1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -3-일 )에틸) -2 , 2 , 2- 트리플루오로아세트아마이드의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)-3-(l-아미노에틸) -8-클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 2.99 g(10.00 ol), 무수 피리딘 (3 당량)을 무수 CH₂C1₂(15 mL)에 넣고 0^°C에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 [(CF₃C0)₂0, 1.2 당량]을 가해 30분 후 반옹흔합물을 상온으로 가열하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응흔합물에 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고 유기층을 분라하여 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si:0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트, 2/1)로 분리하여 화합물 (S)-N-(l-(8-클로로- 1-옥소— 2-페닐 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -3-일)에_,틸) -2 2 2- 트리풀루오로아세트아마이드 3.83 g(9.70 mmol , 97% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.20-7.60 (m, 8H)， 6.52 (s, 1H) 6.38 (br d, 1H)， 4.64-4.74 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.9Hz, 3H) . 단계 (S)-N-(l-(4,8-디클로로 -1-옥소— 2-페닐 -1,2- 디하이드로이소퀴 7놀린 -3-일)에틸 ) -2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드의 제조

상기 단계 6에서 제조한 (S)-N-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-디하이드로이소퀴놀린 -3-일 )에 )-2， 2，2- 트리플루오로아세트아마이드 3.55 g(9.00 mmol) , N- 클로로썩신이미드 (NCS, 1.2 당량), 무수 아세토니트릴 (25 반응혼합물을 4 시간 동안 환류한 후 상온으로 냉각하여 소튬티오쎌페이트 (Na₂S₂0₃) 용액 (2 mL)과 물을 가하여 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리하여 포화 소금물로 세척한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트 , 10/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 (S)-N-(l-(4,8- 디클로로 1-옥소— 2-페닐 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -3-일)에틸 )-2，2，2- 트리플루오로아세트아마이드 3.79 g(8.82 mmol , 98% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

Η 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 7.98 (m, 1H)， 7.51-7.69 (m, 6H) ,

7.15-7.20 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H) , 4.85-5.00 (m, 1H) , 1.58 (d, J = 7.2Hz, 3H) . 단계 , 8: (5)-3-(1-아미노에틸)-4,8-디클로로-2- 페닐아이소퀴놀린— 1(2H)-온의 제조 포후에컬 상기 단계 7에서 제조한 (S)-N-(l-(4,8-디클로로 -1-옥소 -2화에틸럼- 페닐 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -3-일 )에틸) -2,2,2- 트리플루오로아세트아마이드 3.78 g(8.8 ol), K₂G0₃(5 당량)， MeOH/H₂0(10/l, 20 mL) 반응흔합물을 12 시간 동안 환류시킨 후에 상온으로 넁각하여 감압 하에서 용매를 제거하고 물과 에틸 아세테이트를 가해 추출하고 유기층을 분리하여 포화 소금물로 세척한 후에 유가층을 분리 , 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (§i0₂, 용리액 : CH₂Cl₂/MeOH, 20/1 -> 핵산 CH₂C1₂/Me애 10/1)로 분리하여 화합물 (S)-3-(l-아미노에틸) -4，8-디클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 2.90 g(8.7 ol, 99% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .

l\ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.98-8.03 (m, 1H) , 7.45-7.65 (m, 5H), 7.17-7.30 (m, 2H) , 3.87-4.00 (m, 1H)， 1.80 (br s, 2H), 1.46 (d, J = 7.1Hz, 3H).

<제조예 11> (S)-8-클로로 -2-페닐 -3- (파를리딘 -2- 일)아이소퀴놀린 -1(2H)-은의 제조

단계 tert-부틸 (S)—2-(2-(3-클로로 -2-

(페닐카바모일)페닐)아세틸 )피롤리딘 -1—카복실레이트의 제조

제조예 13의 단계 2에서 얻은 2-클로로 6-메틸 -N- 페닐벤즈아마이드 6 g(24.42 mmol)# 무수 THF(50 mL)에 녹여 - 30^°C에서 n-BuLi 24.42 ml (61.05 mmol， 2.5 당량)을 천천히 넣고 1 시간 교반한 반응흔합물에 . tert-부틸 (S)-2-

(메톡시 (메틸 )카바모일 )피를리딘 -1-카복실레이트 9.46 g(36.63 mmol , 1.5 당량)를 무수 THF(50 mL)에 녹여 적하한 후에 제조예 10의 단계 3과 동일한 제조방법으로 tert-부될 (S)-2-(2-(3-클로로 -2- (페닐카바모일)페닐)아세틸)피롤리딘 -1-카복실레이트를 5.05 g(11.41 ol, 88% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.^'

^:H NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.03(s, 1Η)， 7.60(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.32-7.38(m, 3H) , 7.16(d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.05(d, J = 4.1 Hz, 1H) , 4.28-4.39(m, 1H)， 3.98(s, 1H) , 3.41-3.52(m, 2H) , 1.69- 1.78(m, 4H) , 1.38(d, J = 12.1 Hz, 9H) . 단계 2: (S)-8—클로로 -2-페닐 -3- (피를리딘 -2-일)아이소퀴놀린- 1(2H)-온의 제조 .

상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)— 2-(2— (3-클로로 -2-

(페닐카바모일 )페닐)아세틸)파롤리딘 -1-카복실레이트 3.34g_.(7.53 ol)을 사용하여 제조예 10의 단계 4와 동일한 제조방법으로 (S)-8- 클로로 -2-페닐 -3- (피를리딘 -2-일)아이소퀴놀린 -1(2H)-온을 2.3 g(7.08 mmol , 94% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .

1\ 匪 R(300 MHz, CDC1₃) δ 7.40-7.54 (m, 6H) , 7.27-7.30(m, 1H)

7.21-7.23(m, 1H) , 6.87(s, 1H) , 3.78(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.05- 3.12(m, 1H) , 2.82-2.90(m, 1H) , 1.75-1.84(m, 1H) , 1.75(s, 1H) , 1.54-1.66(m, 3H) . <제조예 12> (S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄아민의 제조

단계 1: 2-페닐퀴놀린— 3—카브알데하아드의 제조

2-클로로 -3-퀴놀린카브알데하이드 10 g(52.19 mmol , 1.0 당량)를 를루엔 7물 (4/1， 150 mL)에 녹이고 페닐보로닉 애시드 '7 g (57.41 mmol , 1.1 당량)， Na₂C0₃ 12.17 g (114.82 mmol , 2.2 당량), Pd(PPh₃)₄ 1.5 g (1.30. mmol , 2.5 mol ) , Al iquat 336 7-8 방울 (drops)를 순서대로 넣은 뒤 아르곤 가스 하에서 12 시간 동안 환류한 후에 상은으로 냉각하여 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /디클로로메탄， 10/1 -> 핵산八^클로로메탄， 3/1)로 분리하여 화합물 2-페닐퀴놀린 -3- 카브알데하이드 12.156 g(52.11 mmol , 94% 수율)을 흰색 고체로 얻었다ᅳ

¹\ 匪 R(300 MHz, CDC1₃) δ 10.19(s, 1H) , 8.86(s, 1H) , 8.22(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.03(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.88(1:， J = 7.7 Hz, 1H) 7.64-7.71(m, 3H) , 7.55-7.61(m , 3H) . 단계 2: (S,E)-2-메틸 -N-((2-페닐퀴놀린 -3-일 )메틸렌)프로판 -2- 설괸아마이드 의 제조

상기 단계 1에서 제조한_: 2-페닐퀴놀린— 3-카브알데하이드 3 g(12.89 隱 ol, 1.1 당량)를 THF 100 mL)에 녹이고 Ti(0Et)₄ 5 ml (23.43 mmol , 2 당량)와 (R)-( + )-2-메틸 -2-프로판설핀아마이드 1.42 g(11.72 mmol , 1.0 당량)을 넣고 12 시간 동안 환류한 후에 상온으로 넁각하여 포화 소둠바이카보네이트 수용액을 가하여 1 시간 동안 교반하고 샐라이트 페드로 여과하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (황산나트륨)， 여과^', 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트 1/1)로 분리하여 화합물 (S,E)-2-메틸- N-((2-페닐퀴놀린 -3-일)메틸렌)프로판 -2-설핀아마이드 3.96 g(ll. 77 隨 ol, 91% 수율)을 노란색 고체로 얻었다:.

l\i NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.90(s, 1Η), 8.80(s, 1H) , 8.19(d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.97(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.81(s, 1H) , 7.50- 7.61(m, 6H) , 1.31(s, 9H) 단계 3: (R)-2-메틸 -N-((S)-l-(2—페닐퀴놀린 -3—일)에틸)프로판- 2-설핀아마이드의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S,E)-2-메틸— N-((2-페닐퀴놀린 -3- 일)메틸렌)프로판 -2-설핀아마이드 3.96 g(11.76隱 ol, 1.0 당량)를 무수 디클로로메탄 (70 mL)에 녹이고 -78^°C에서 2M MeMgBr 11.76 ml (23.53 mmol , 3 당량)를 천천히 적하하고 3 시간 교반 후 상온에서 12 시간 동안 교반하고 포화 NF C1 수용액을 가하여 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1 — > 핵산 /에틸 아세테이트， 1/2)로 분리하여 화합물 (R)-2-메틸 -N— ((S)_l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)프로판 -2-설핀아마이드 2.52 g(7.15 mmol , 61% 수율)을 흰색 고체로 얻.었다.

lH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.32(s, 1Η) , 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.71(t , J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41— 7.58(m, 6H) , 4.90-4.98(m, 1H) , 3.42(d, J = 3.1 Hz, 1H) , 1.47(d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.20(sᅳ 9H) . 단계 4: (S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄 -1-아민의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (R)-2-메틸 -N-((S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3一 일)에틸)프로판 -2-설핀아마아드 2.42 g(7.15隱 01， 1.0 당량)를 메탄을 (50 mL)에 녹인 뒤 상온에서 4M HC1 다이옥산 용액 (15 mL)를 가하여 상온에서 2 시간 동안 교반하고 포화 소듐바이카보네아트 수용액을 가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 디클로로메탄 /메탄올， 20/1 ->디클로로메탄 /메탄올， 5/1)로 분리하여 화합물 (S)— 1-(2—페닐퀴놀린 -3—일)에탄 -1-아민 1.65 g(6.64 睡 01， 93 % 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

^:H NMRC300 MHz, CDCI3) δ 8.43(s, 1H)， 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.68(t , J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44- 7.55(m, 6H), 4.42-4.48(q, J = 6.5 Hz, 1H) , l,58(s, 2H) , 1.34(d, J = 6.5 Hz, 3H) .

<제조예 13> tert-부틸 (S)-(l- (메록시 (메틸)아미노 )-1- 옥소프

(S)-2— ((tert-부록시카보닐)아미노)프로파노익 애시드 10 g (52.85 mmol , 1.0 을)을 무수 디클로로메탄 (250 ml)에 녹이고 0^°C에서 트리에틸아민 29.5 ml (211.40 mmol , 4.0 당량)와 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 7.14 g (52.85 mmol , 1.0 당량)을 넣고 EDCI · HC1 20.3 g (105.70 mmol , 2.0 당량)을 가하여 상온에서 30분 교반하고 Ν,Ο-디메틸하이드록시아민 5.7 g (58.14 mmol , 1.1 당량)을 넣고 상온에서 12 시간 동안 교반한 후에 반응흔합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨), 여과， 감압 농축하여 얻은 고체를 핵산 /에틸 아세테이트로 재결정하여 화합물 tert-부틸 (S)-(l- (메톡시 (메틸)아미노 )-1-옥소프로판 -2- 일)카바메이트 11.7 g (50.37隱 ol, 95 % 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

¾ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 5.23(s, 1Η) , 4.68-4.70(m, 1H)， 3.77(s, 311)， 3.12(s, 3H) , 1.44(s, 9H) , 1.31(d, J = 3.5 Hz, 3H) .

<제조예 14> 2-((tert—부톡시카보닐 )아미노)부타노익 애시드의 제조

2-아미노부타노익 애시드 10 g (96.97 mmol , 1.0 eq)을 메탄올 65 ml에 녹인 뒤 0^°C에서 1M 소듬하이드록사이드 (NaOH) 97 ml와 디- tert-부틸 디카보네이트 (Boc₂0) 25. g (116.37 mmol , 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 48 시간 동안 교반한 후 메탄올을 감압농축 한 뒤 IN HC1로 산성화시켜 (ρΗ 2-3) 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리 , 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 헥산 /에틸 아세테이트 3/1)로 분리하여 화합물 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)부타노익 애시드 18.5 g (91.02 mmol , 94 ¾τ수율)을 무색 오일로 얻었다.

:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 6.24(s, 1H) , 5.00-5.03(d, J = 7.6

Hz, 1H) , 4.27-4.29(m, 1H) , 1.87-1.94(m， 1H) ' 1.66-1.78 (m, 1H) , 1.45(s, 9H) , 0.96-1.01(t , J = 7.3 Hz, 3H) .

<제조예 15> 피를로 [2,l-f][l,2,4]트리아진 -4(3H)-온 유도체의

0 0

7a^*: R = H 8a* : -H

8b': R = F

NHSoc NHBoc

단계 1 및 2: 메될 3-클로로 -IH-피롤 -2-카복실레이트 (3)의 제조 5-메될 -3，4-다이하이드로 -2H-피를 (1) (4 g, 0.05 mol)을 THF (120 ml)에 녹이고 N-클로로석시니미드 (51.4 g, 0.39 mol)을 0^°C에서 천천히 가하고 15분 동안 교반한 후에 반응흔합물을 2.5 시간 동안 환류하고 THF를 감압에서 제거 하여 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (무수 황산마그네슘)， 여과， 감압 농축하여 화합물 4, 4-다이클로로 -5- (트리클로로메틸) -3，4-다이하이드로 -2H-피를 (2)을 얻은 후에 정제과정 없이 바로 다음 반옹에 사용하였다. 4，4-다이클로로 -5- (트리클로로메틸) -3，4-다이하이드로 -2H-피를 (2) (12 g, 0.05 mol)을 메탄올 (100 ml)에 녹아고 소듬 메톡사이드 (NaOMe) (28 wt% 의 메탄올 용액 ) (16 g, 0.29 moiy을 0^°C에서 천천히 적가하고 반응 흔합물을 상온에서 2 시간 반응 시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리 , 건조 (황산마그네슘)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1)로 분리하여 갈색 고체 화합물 메틸 3-클로로— 1H-피를 -2- 카복실레이트 (3)를 6.5 g (0.04 mol , 77% 수율) 얻었다 .

^LH 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.11 (br s, IH, NH) , 6.87 (t , J = 2.7 Hz, IH) , 6.26 (t , J = 2.7 Hz, IH)， 3.90 (s, 3H) . 단계 3: 3-클로로 -IH-피를 -2-카복실릭 애시드 (4)의 제조

메틸 3-클로로 -1H-피를— 2-카복실레이트 (3) (5 g, 0.03 mol)를 메¾올/물 (2/1) (30 ml)에 녹이고 LiOH · 0 (5.3 g, 0.13 mol)를 상온에서 1.5 시간 환류하고， 12N HC1 (13 ml)를 0^°C에서 천천히 적가한다. 반응 흔합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 세척 , 분리 , 건조 (무수 황산나트륨)， 여과， 감압 농축한 후에 얻은 고체 화합물을 핵산으로 세척하여 질은 갈색의 고체 화합물 3-클로로- 1H-피롤 -2—카복실릭 애시드 (4)을 정략적으로 얻었다.

lH 丽 R (300 MHz, DMSO-de) δ 12.58 (br s, 1H) , 11.92 (br s 1H)， 6.94 (t， J = 2.7 Hz, 1H)， 6.19 (t , J = 2.7 Hz, 1H) .

단계 4—1: 3-클로로—N-페닐 -IH-피를 -2-카복스아마이드 (5a)의 제조

3-클로로 -1H—피롤— 2-카복실릭 애시드 (4) (1 g, 6.87 mmol)를 무수 디클로로메탄 (25 ml)에 녹이고 옥살릴 클로라이드 (1.3 g, 10.31 隱 ol)와 디메틸포름아마이드 (2 drops)을 상온에서 천천히 적하하여 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 감압 농축하여 생성된 고체 화합물을 무수 1，4-다이옥산 (8 ml)에 녹이고 아닐린 (0.8 g, 8.25 画 ol)과 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (2.7 g, 20.61 mmol)을 0^°C에서 천천히 적가한다. 반응 흔합물을 60^°C 에서 1 시간 반웅 한 후， 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (무수 황산나트륨)ᅳ 여과， 감압 농축한 후에 얻은 고체 화합물을 핵산으로 세척하여 질은 갈색의 고체 화합물 3-클로로 -N- 페닐 -1H-피롤 -2-카복스아마이드 (5a)를 정량작으로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.35 (br s, IH), 8.60 (br s, IH) 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.37 (t , J = 7.8 Hz, 2H) , 7.15 (t , J = 7.2 Hz, IH), 6.91 (s, IH) , 6.27 (s, IH) . 단계 4-2： 3-클로로 -N-(3-플루오로페닐 )-1Η-피롤 -2- 카복스아마이드 (5b)의 제조

3-클로로 -1H-피를 -2-카복실릭 애사드 (4) (2 g, 13.75 mmol)와

3-플루오로아닐린 (1.9 g, 17.19 隱 ol)을 사용하여 상기 5a의 제조와 동일한 방법으로 열은 갈색의 고체 화합물 3-클로로 N-(3- 풀루오로페닐 )-1Η-피를— 2-카복스아마이드 (5b)를 2.6 g (10.85 mmol , 67% 수율)을 얻었다.

LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.81 (br s, IH)， 8.61 (br s, IH) ,

7.61 (d, J = 11.1 Hz, IH) , 7.34-7.21 (m, 2H) , 6.93 (t, J = 3.0 Hz IH) , 6.81-6.87 (m, IH) , 6.29 (t , J = 3.0 Hz, IH) . 단계 5-1： 1—아미노 -3-클로로 -N-페닐 -IH-피를 -2- 카복스아마이드 (6a)의 제조

NH₄C1 (2.1 g, 39 mmol)과 NaOH (28 wt ) 수용액 (5.2 g, 130 mmol), NH₄0H (암모늄하이드록사이드) (28 wt%) (2.3 g, 65 mmol), al iquat 336 (0.3 g, 0.65 隱 ol)의 흔합 용액에 t-부틸메틸 에테르 /디에틸 에테르 (1:1) (80 ml)에 녹인 3-클로로 -N-페닐 -1H- 피를 -2-카복스아마이 ^(5a) (1.4 g, 6.50 隱 ol)을 0^°C에서 천천히 적가한 후， 같은 온도에서 NaOCl (소듐하이포클로라이트) 수용액 (10 \^%)을 천천히 적하하여 상온에서 4시간 반응 한 후， 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (황산마그네슘)， 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0.₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1)로 분리하여 하얀색 고체 화합물 1-아미노 -3-클로로 -N-페닐 -1H-피를 -2-카복스아마이드 (6a)를 1.1 g (4.56 mmol , 70% 수율) 얻었.다 .

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.53 (br s, 1H)， 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (t , J = 7.8 Hz, 2H)， 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 3.0 Hz, 1Ή)， 5.91 (s, 2H) . 단계 5-2: 1—아미노 -3-클로로 -N-(3-플루오로페닐) -1H-피를 -2- 카복스아마아드 (6b)의 제조

3-클로로—N— (3-플루오로페닐 )-1Η-피롤 -2-카복스아마이드 (5b) (3.9 g, 0.02 mol)를 사용하여 6a의 제조와 동일한 방법으로 흰색 고체 화합물 1-아미노 -3-클로로 -N-(3-플루오로페닐) -1H-피를 -2- 카복스아마이드 (6b)를 1.7 g (6.78 ol , 63% 수율) 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 11.03 (br s, 1H) , 7.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H)， 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H)， 6:90—6.94 (m, 1H) , 6.54 (s, 2H), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H) . 단계 6-1-1： tert-부틸 (S)-2-( (3-클로로 -2- (페닐카바모일) -1H- 피를 -1-일)카바모일)피롤리딘 -1- 카복실레이트 (7a)의 제조

1—아미노 -3-클로로 -N-페닐 -1H-피를 -2-카복스아마이드 (6a) (150 mg, 0.64 ol)와 N-(tert-부록시카보닐) -L-프를린 (192 mg, 0.89 ol), EDC - HC1 (171 mg, 0.89 mmol)을 무수 THF (1 ml)에 녹이고 상온에서 20 시간 반응 한다. 반응 흔합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (황산마그네슘)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 5/1)로 분리하여 하얀색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-2- ((3-클로로 -2— (페.닐카바모일 )— 1H-피를 -1-일 )카바모일 )피를리딘 -1- 카복실레이트 (7a)를 193 mg (0.45 mmol , 70% 수율) 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.61 (br s, IH) , 8.32 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.3 (t , J = 7.8 Hz, 2H) 7.01-7.15 (m, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 4.30-4.56 (m, 1H) , 3.30-3.70 (m, 2H), 2.14- 2.44 (m, 2H) , 1.82-2.08 (m, 2H)， 1.49 (s,.9H) . 단계 6-1-2： tert-부틸 (S)-2-( (3-클로로 -2-( (3- 플루오로페닐)카바모일 )-1Η-피를 -1-일 )카바모일)피를리딘 -1- 카복실레이트 (7b)의 제조

1-아미노 -3-클로로 -N-(3- 플루오로페닐) -1H-피롤 -2- 카복스아마이드 (6b) (0.7 g, 2.76 mmol)을 사용하여 7a의 제조와 동일한 방법으로 tert-부틸^' (S)_2-((3-클로로 -2-((3- 플루오로페닐)카바모일 ) - . 1H-피를 -1—일 )카바모일 )피롤리딘 -1- 카복실레이트 (7b)을 정량적으로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.61 (br s, 1H) , 8.38 (br s, 1H) 7.64 (br s, 1H)， 7.23-7.31 (m, 2H, ) , 7.13 (br s, 1H) , 6.99 (br s, 1H) , 6.79-6.85 (m, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 4.50 (br s, 1H) , 3.51 (br s 1H) , 3.42 (br s, 1H) , 1.84-2.39 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) . 단계 6-2-1: tert-부틸 (S)-( l-( (3-클로로 -2- (페닐카바모일)― 1H-피롤 -1-일 )아미노 )-1-옥소프로판- 2-일 )카바메이트 (7a' )의 제조

1-아미노 -3-클로로 -N-페닐 -1H-피를 -2-카복스아마이드 (6a) (2.3 g, 9.76 mmol)와 N-(tert_부록시카보닐) -L—아날린 (2.6 g, 13.66 mmol)을 사용하여 7a의 제조와 동일한 방법으로 하얀색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-(l-((3-클로로 -2- (페닐카바모일) -1H-피를 -1- 일)아미노 )-1-옥소프로판 -2-일)카바메이트 (7a' )를 3.5 g (8.56 mmol , 88% 수율) 얻었다.

:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.25 (s, 1Η)， 8.37 (s, 1H) , 7.56

(d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34 (t , J = 7.8 Hz , 2H) , 7.14 ( t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.40 (br s, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 1.44 (d, J = 7:5 Hz, 3H) . 단계 6-2-2: tert-부틸 (S)-( l-( (3-클로로 -2-( (3- 플루오로페닐)카바모일) -1H-피롤 -1-일)아미노 )-1-옥소프로판- 2- 일 )카바메이트 (7b' )의 제조

1-아미노 -3-클로로 -N-(3-플루오로페닐 ) 1H-피롤- 2- 카복스아마이드 (6b) (3.1 g, 12.26 匪 ol) , N-(tert-부록시카보닐) -L- 알라닌 (3.3 g, 17.16 mmol)을 사용하여 7a의 제조와 동일한 방법으로 흰색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-(l-((3-클로로 -2-((3- 플루오로페닐)카바모일) - 1H-피를 -1-일)아미노 )-1-옥소프로판 -2- 일 )카바메이트 (7b' )를 정량적으로 얻었다 .

LH NMR (300 MHz, CDC 13) δ 10.16 (s , 1H)， 8.42 (s, 1H) , 7.61

(d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.24-7.31 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.86-6.80 (m, 1H) , 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.35-4.42 (m, 1H)， 1.48 (s, 9H) , 1.44 (d J = 7.2 Hz, 3H) . 단계 7-1-1: tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 , 4- 다이하이드로피롤로 [2ᅳ l-f] [l, 2, 4]트라아진 -2-일)피롤리딘- 1- 카복실레이트 (8a)의 제조

트리 ^닐포스핀 (303 mg, 1.16 mmol )을 디클로로메탄 (1 ml )에 녹이고 Br₂ (184 mg , 1.16 mmol)을 0 °C에서 천천히 적가 한 후， 상온에서: 10분간 교반한다. tert-부 (S)-2-((3—클로로 -2- (페닐카바모일) -1H-피를- 1-일)카바모일)피를리딘 -1—카복실레이트 (7a) (250 mg, 0.58 隱 ol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 녹여 0^°C에서 천천히 적가 한 후， 트리에틸아민 (146 mg, 1.44 mmol)을 같은 온도에서 적가 한다 . 반응 흔합물을 0^°C에서 10분간 교반하고 , 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척 , 분리， 건조 (황산마그네슘)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 5/1)로 분리하여 하얀색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-2- (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 ,4-다이하이드로피를로 [2， 1- f] [1，2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1-카복실레이트 (8a) 82 mg (0.20 隱 ol， 34 수율)를 얻었다 .

:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.29-7.36 (m, 2Η), 7.05-7.13 (m,

3H) , 6.36-6.40 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 0.5H) , 4.36-4.40 (m, 0.5H) , 3.09-3.41 (m, 2H)， 2.12-2.25 (m, 1H) , 1.86-2.00 (m, 1H) , 1.71- 1.79 (m, 2H) , 1.45 (s, 5H) , 1.35 (s, 4H) .^' 단계 7-1-2: tert-부틸 (S)-2-(5—클로로— 3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4—다이하이드로피롤로 [2, 1—f] [1,2,4]트리아진 -2-일)피롤리딘- 1-카복실레이트 (8b)와 제조

tert-부틸 (S)-2-((3-클로로 -2-((3-플루오로페닐)카바모일) -1H- 피롤 -1- 일)카바모일)피롤리딘 -1-카복실레이트 ( D) (100 mg, 0.22 睡 ol)을 사용하여 상기 8a의 제조와 동일한 방법으로 하얀색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로피를로 [2, 1-f ] [1,2,4]트리아진— 2-일)피를리딘- 1- 카복실레이트 (8b) 45 mg (0.10 mmol , 47% 수율)을 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.43-7.57 (m, 1Η) , 7.18-7.37 (m, 2H) , 6.99-7.13 (m, 1H) , 6.48 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 12.9 Hz), 4.46-4.53 (m, 0.5H) , 4.41 (br s, 0.5H) , 3.32-3.70 (m, 2H) , 1.80- 2.11 (m, 4H) , 1.45 (s, 4H) , 1.38 (s, 5H) . 단계 7-2-1: tert-부틸 (S)-( l-(5_클로로 _4-옥소 -3-페닐 -3 , 4- 다이하이드로피롤로 [2, 1-f ][1,2,4]트리아진- 2^ 일 )에틸)카바메이트 (8a')의 제조

tert-부틸 (S)-(l-((3-클로로 -2— (페닐카바모일 ) -1H-피를 -1- 일)아미노 )-1— 옥소프로판 -2-일)카바메이트 (7a') (500 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 상기 8a의 제조와 동일한 방법으로 하얀색 고체 화합물 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [2, 1-f ] [1,2,4]트리아진— 2—

일)에틸)카바메이트 (8 a' ) 105 mg (0.27 mmol , 22% 수율)을 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.48-7.60 (m, 3H) , 7.39-7.41 (m, 1Η), 7.28 (brs, 2H) , 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (brs, 1H) , 4.48 (br s, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . 단계 7-2-2: tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐) - 4-옥소 -3, 4-다이하이드로피를로 [2, 1-f] [1,2 ,4]트리아진- 2^ 일 )에틸)카바메이트 (8b' )의 제조

tert-부틸 (S)-(l-((3-클로로 -2-((3-플루오로페닐)카바모일) - 1H-피를 1-일 )아미노) - 1-옥소프로판 -2-일 )카바메이트 (7b' ) (500 mg， 1.18 mmol)을 사용하여 상기 8a의 제조와 동일한 방법으로 하얀색 고체 화합물 tert—부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3， 4-다이하이드로피롤로 [ 2 , 1-f ] [ 1， 2， 4]트리아진 -2- 일 )에틸)카바메이트 (8b' ) 140 mg (0.34 mmol , 29% 수율)을 얻었다 .

^LH 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 7.47-7.58 (m, 1H) , 7.15-7.30 (m, 3H) , 7.02-7.09 (m, 1H) , 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.99-5.10 (m, 1H) , 4.48 (br s, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.24-1.31 (ra, 3H) . 단계 8-1-1： (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (괴롤리딘 -2- 일)피롤로[2, 1 ] [1.2，4]트리아진 -4(3H)-온 (9a)의 제조

tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3，4- 다이하이드로피롤로 [2, 1-f ] [1, 2,4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- .

카복실레이트 (8a) (130mg, 0.31 ol)을 트리플루오로아세틱 애시드 (50 wt 의 디클로로메탄) (2 ml)에 0 °C에서 녹이고， 상온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 NaHC0₃로 0 °C에서 중화시키고， 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 포화 소금물로 세척， 분리， 건조 (황산마그네슘), 여과， 감압 농축하여 흰색 고체 화합물 (S)-5- 클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘-2-일)피롤로[2，1- [1，2，4]트리아진- 4(3H)_온 (9a)를 96 mg (0.30 ol , 97% 수율) 얻었다.

^LH 匪 R (300 MHz, CDCI₃) δ 7.47-7.55 (m, 3H) , 7.26-7.30 (m, 3Η) , 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.81 (t , J = 5.7 Hz, 1H) , 3.12- 3.19 (m, IH) , 2.74-2.81 (m, 1H) , 2.02 (br s, 1H) , 1.77-1.82 (m, 2H) , 1.61-1.73 (m, 2H) . 단계 8-1-2: (S)-5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-2- (피롤리딘— 2- 일)피를로 [2, 1-f ] [1,2, 4]트리아진 -4(3H>-온 HCj salt (9b)의 제조

tert-부틸 (S)-2-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2， 1-f ] [1,2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘- 1- 카복실레이트 (8b) (40 mg, 0.09 mmol)에 cone. HC1 (15 wt% 의 메탄올) (10 ml )을 0 °C에서 가하고， 상온에서 한 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 제거 하여， 흰색 고체 화합물 (S)-

5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-2- (피롤리딘- 2-일 )피롤로 [2, 1- f] [1，2，4]트리아진 -4(3H)-은 하이드로클로라이드 염 ( )을 정량적으로 얻었다. ,

^:H NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 9.86 (brs, IH) , 9.08 (brs, IH) , 7.63-7.69 (m, 2H) , 7.40-7.54 (mᅳ 3H) , 6.78 (s, IH) , 4.23 (br s, IH) , 3.17 (br s, IH) , 2.09-2.14 (m, IH) , 1.90-1.98 (m, IH)， 1.69- 1.87 (m, 2H) . 단계 8-2-1: (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-페닐피를로 [2,1- f ] [1,2,4]트리아진 -4(3H)-은 (9a¹ )의 제조

tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f ] [1，2,4]트리아진— 2- 일)에될)카바메이트 (8a' ) (105 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 9a의 제조와 동일한 방법으로 흰색 고체 화합물 (S)-2-(l-아미노에틸) -5- 클로로-3-페닐피를로[2，1-£][1，2，4]트리아진—4(311)-온(93! )을 69 mg (0.24 睡 ol， 88% 수율) 얻었다 .

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.48-7.57 (m, 3H) , 7.26-7.30 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.66 (q, J = 6.6 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . 단계 8-2-2： (S)_2-(l-아미노에틸 )-5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐)피롤로 [2,1-η[1,2,4]트리아진 -4(3H)_온 (9b' )의 제조

9a와 같은 방법으로 tert-부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3-(3— 플루오로페닐 )-4-옥소— 3 ,4-다이하아드로피를로 [2,1-f ] [H^- 트리아진 -2-일 )에틸)카바메이트 (8b' ) (140 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 9a의 제조와 동일한 방법으로 흰색 고체 화합물 (S)-2-(l- 아미노에틸) -5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐)피를로 [2,1- f] [1,2,4]트리아진- 4(3H)_온 (9 b' )을 103 mg (0.33 mmol , 97% 수율) 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.48-7.56 (m, 1Η)， 7.22-7.29 (m, 2H) , 7.02-7.14 (m, 2Η) , 6.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.76 (q, J = 6.3 Hz, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.22 (br s, 2H) , 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . -

<제조예. 16> (S)-l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3- 일)에

단계 1： 7-플루오로—2ᅳ ( 3-플루오로페닐)퀴놀린 -3ᅳ 카브알데하이드의 제조 2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3-카브알데하이드 2.10g (10.0 mmol)을 사용하여 제조예 1.2 단계 1과 동일한 방법으로 화합물 7- 플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3—카브알데하이드 2.48g (9.2 mmol , 92% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 .

MS[m/z; (M + 1)⁺]： 270. 단계 2: (R,E)-N-((7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3- 일 )메틸렌 )-2-메틸프로판 -2-설핀아마이드의 제조

상기 단계 1에서 제조한 7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린- 3-카브알데하이드 1.0 g (3.71 mmol , 1.0 당량)을 사용하여 제조예 12 단계 2와 동일한 방벙으로 화합물 (R,E)-N-((7-플루오로— 2-(3- 플루오로페닐)퀴놀린 -3-일)메틸렌 )-2-메틸프로판 -2-설핀아마이드 1.3 g(3.49 mmol , 94% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

^LH NMR(300 匪 z, CDCls) δ 1.31(s, 9H) , 7.18— 7.54(m, 5H) , 7.79-7.83(m, 1H) , 7.98-8.03(m, 1H) , 8.76(s, 1H) , 8.91(s, 1H) . 단계 3: (R)-N-((S)-1— (7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린- 3-일 )에틸) -2-메틸프로판 -2-설핀아마이드의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (R,E)-N-((7—플루오로 -2-(3- 플루오로페닐)퀴놀린 -3-일)메틸렌 )-2—메틸프로판 -2—설핀아마이드 1.3 g (3.49 mmol)을 사용하여 제조예 12 단계 3과 동일한 방법으로 (R)- N- ( ( S ) - 1- ( 7-플루오로 -2- ( 3—플루오로페닐)퀴놀린 -3-일 )에틸) -2-^■ 메틸프로판 -2-설핀아마이드 1.30 g(3.35 mmol , 96% 수율)을 연한 노란색 고체로 먿었다 .

:H NMR 500 MHz, CDCI₃) δ 1.23(s, 9H) , 1.51-1.53(d, J = 10.0

3H) , · 3.38-3.39(d, J = 5.0, 1H)， 4.92-4.94(m, 1H) , 7.17-7.21(m, 1H), 7.29— 7.32(m, 1H) , 7.38-7.41(m, 2Ή) , 7.49-7.53 (m, 1H) , 7.78- 7.80(ra, 1H) , 7.85-7.88(m, 1H) , 8.35(s, 1H) . 단계 4: (S)-l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3— 일)에탄 -1—아민의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (R)-N-((S)-l-(7-플루오로 -2-(3- 플루오로페닐 )퀴놀린 -3-일 )메틸 )-2-메틸프로판 -2-설핀아마이드 0.52 g (1.34 睡 ol)을 사용하여 제조예 12 단계 4와 동일한 방법으로 (SU^¬ (7-플루오로 -2-C3-플루오로페닐)퀴놀린 -3-일)에탄 -1-아민 0.37 g(1.30 mmol , 97% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 .

^LH 薩 R(300 MHz, CDCI3) δ 1.35(d, J = 9.0， 3Ή) , 1.53(br s,

2H), 4.43(t , J = 6.0， 1H), 4.92-4.94(m, 1H), 7.16(t, J = 9.0, 1H)

7309-7.36(m, 3H) , 7.42-7.49(m, 1H) , 7.73(d, J = 12.0， 1H), 7.82- 7.87(m, 1H) , 8.47(s, 1H) .

<제조예 17> (5)-l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -3- 일)에 -1-아민의 제조

2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3-카브알데하이드 2.5 g (11.927 隱 ol)을 무수 THF(30 mL)에 녹인 다음 -78^°C에서 3M MeMgBr (Et₂0) 용액 4.77 mL (14.312 mmol)을 넣고 -78 ： C ~ -10^°C에서 2시간 교반하였다. 온도를 - 20^°C로 낮춘 다음 포화 NH₄C1 수용액을 가한 후에 상온으로 가열하여 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸. 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 1-C2-클로로 -7-풀루오로퀴놀린 -3-일)에탄 -1—을 2.4 g (10.636 mmol , 89 % 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

^XH NMRC300 MHz , CDC1₃) δ 8.38(s, 1H) , 7.79~7.87(m , 1H) , 7.63(dd, J = 9.6， 2.2 Hz, 1H) , 7.35(td, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.32~5.41(m, 1H)， 2.31(d, J = 2.9 Hz, 1H) , 1.61(d, J = 7.1 Hz, 3H) . 단계 2: l-(2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3-일 )에탄 -1-온의 제조 상기 단계 1에서 제조한 1-C2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3- 일)에탄 -1-올 2.4 g (10.636 mmol)을 무수 를루엔 30 mL에 녹인 다음 망가니즈 다이옥사이드 (Mn0₂) 9.2 g (106.36 mmol)을 넣고 10시간 동안 환류한 후에 상온으로 냉각하여 샐라이트 페드를 이용하여 여과 한 다음 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에탈 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 1-(2-클로로 -7-플루오로퀴놀린- 3-일)에탄 -1-온 1.8 g (8.049 mmol, 76 ¾> :수율)을 노란색 고체로 얻었다 .

^XH 匪 R(300 MHz, CDCls) δ 8.42(s, 1H)， 7.88~7.95(m, 1H)， 7.68(dd, J = 1H), 7.41(td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) 2.79(s, 3H) . 단계 3： (R)-l-(2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3—일)에탄 -1-올의 제조

B-클로로디이소피노캠페일보란 ((+)DIP-C1) 5 g (15.588 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 녹인 후 -47^°C로 넁각하여 상기 단계 2에서 제조한 1-(2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 3-일)에탄 -1-온 1.8 g (8^049 隱 ol)올 무수 THF (20 mL)에 녹인 용액을 넣고 상은에서 12시간 교반하였다 . 반응흔합물을 0^°C로 넁각하여 아세톤 1 mL, 10 % Na₂C0₃ 1 mL를 넣고 상온에서 1시간 교반 하였다. 반옹흔합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 분리한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 4/1)로 분리하여 화합물 (R)-l-(2-클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3-일)에탄 -1-을 1.4 g (6.204 mmo 1 , 77 % 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8.39(s, 1Η) , 7.81~7.88(m, 1H) , 7.65(dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H) , 7.36(td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H) , 5.31~5.41(m, 1H)， 2.15(d, J = 3.8 Hz, 1H) , 1.61(d, J = 6.4 Hz, 3H). 단계 4： (S)-2-(l-(2 클로로 7-플루오로퀴놀린 -3- 일)에틸)이소인돌린— 1,3-다이온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (R)-l-(2 클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3- 일)에탄 -1-올 1.4 g (6.204 mmol)을 무수 THF (30 mL)에 녹인 후 트리페닐포스핀 (PPh₃)1.95 g (7.445 瞧 ol), 프탈이미드 (Phthalimide) 1.1 g (7.445 mmol) 넣고 0^°C로 냉각하여 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) 1...47 mL (7.445 匪 ol)를 넣고 상온쎄서 15시간 교반 하였다. 반웅혼합물에 에틸 아세테이트와 물올 가하여 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 4/1)로 분리하여 화합물 (S)— 2— (1— (2-클로로 -7-플루오로퀴놀린 -3- 일 )에틸)이소인돌린 -1， 3-다이온 2 g (5.637 隱 ol， 91 % 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH 醒 R(300 MHz, CDCI3) δ 8.56(s, 1Η)， 7.87~7.94(m, 1H)， 7.77~7.83(m, 2H) , 7.68~7.74(m 2H), 7.61(dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H)

7.37(td J = 8.4， 2.4 Hz, 1H)， 5.95(q, J = 7 6.9 Hz, 1H) 1.97(d, J = 7.1 Hz, 3H) 단계 5: (S)-2-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2—일)퀴놀린 -3- 일)에틸)이소인돌린 -1,3—다이온의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)-2— (1-(2-클로로 -7-플루오로퀴놀린- 3-일)에틸)이소인돌린 _1，3-다이온 1 g (2.819 mmol)을 1，4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후 Pd(PPh₃)₄ 163 mg (0.141 匪 ol), 2- (트라부틸스태날) -피리딘 1.25 g (3.383 mmol) 넣고 아르곤 가스 하에서 100^°C로 3일 동안 환류하였다. 반웅혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 4/1)로 분리하여 화합물 (S)-2-(l-(7-풀루오로 -2- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -3-일 )에틸 )이소인돌린 -1,3-다이온 500 mg (1.258 mmol , 91 % 수율)을 하얀색 고체로 앋었다.

:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.69(s， 1Η)， 8.65(d， J = 5.0 Hz,

1H) , 7 ·90~7.97(ιιι, 1H), 7.60~7.76(m, 7H)， 7.28~7.42(m, 2H)， 6.31(q J = 7.4， 7.1 Hz, 1H) , 1.98(d, J = 7.5 Hz, 3H) .

, 단계 6: (S) l- (그플루오로 -2- (피리딘 -2—일 )퀴놀린 -3-일 )에탄- 1-아민의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)-2-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -3-일)에틸)이소인돌린 -1,3-다이온 500 mg (1.258 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 녹이고 하이드라진 하이드레이트 612 μ L (12.58 隱 ol)를 넣고 2시간 환류하였다. 반응흔합물올 상온으로 넁각한 후 여과 하고 여과액에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 디클로로메탄 /메탄올， 20/1 -> 디클로로메탄 /메탄올， 10/1)로 분리하여 화합물 (S)-l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -3- 일 )에탄 -1-아민 312 mg (1.167 mmol , 93 % 수율)을 노란색 액체로 얻었다 .

^XH NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.70(d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.43(s, 1H) , 7.82~7.95(m, 3H) , 7.75(dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.31~7.41(ra 2H) , 4.63(q, J = 6.7， 6.7 Hz, 1H) , 2.01(br s, 2H) , 1.43(d, J = 6.8 Hz, 3H) .

<제조예 18> l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에탄- 1-아민의 제조

일)카바메이트의 제조

tert-부틸 (S)-(l- (메톡시 (메틸 )아미노 )-1—옥소프로판 -2- 일)카바메이트 5 g (21.526 隱 ol)을 무수 THF 40 mL에 녹여 - 40^°C에서 이소프로필마그네슘 클로과이드 리튬 클로라이드 용액 16.6 mL (21.526 隱 ol)을 넣고 -30^°C에서 30분간 교반 한 후 -40^°C로 냉각한 후에 2-피콜린 2.6 g (27.984 隱 ol)을 무수 (THF 20 mL)에 녹여 -40^°C에서 2.5 M n-BuLi 11 mL (27.984 匪 ol)를 적하한 다 20^°C에서 1시간 교반하여 만든 용액을 적하하고 -20^°C ~ -10^°C 3시간 교반한다 . 반응흔합물을 -78^°C로 냉각하여

암모늄클로라이드 수용액을 가하고 에틸아세테이트와 물을 가 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨), 여과， 감압 농축하여 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 4/음포하에컬^ 분리하여 화합물 tert-부틸 (S)— (3-옥소 -4— (피리딘 -2-일 )부탄 -2서화로여럼- _ 일)카바메이트 5 g (18.916 mmol , 99 % 수율)을 노란색의 액체로 얻었다.

¾ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.55(d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.66(td, J = 7.8， 1.8 Hz, 1H) , 7.16~7.24(m, 2H) , 5.37(br s, 1H), 4.39~4.49 (m„ 1H) , 3.95~4. ll(m , 2H) , 1.45(s, 9H) , 1.37(d, J = 7.2 Hz, 3H) . 단直 2: tert-부틸 (1— (6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)카바메이트의 제조

상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-(3-옥소' -4- (피리딘 -2- 일 )부탄 -2-일 )카바메이트 254 mg (0.916 mmo 1 )， 2-아미노 -5- 플루오로벤즈알데하이드 134 mg (0.961隱 ol), 포타슘카보네이트 (K₂C0₃) 398 mg (2.883 誦 ol), 에탄올 (3 mL)에 녹여 90^°C에서 2시간 교반한다 . 반웅흔합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로과토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (1-(6—플루오로 -3- (피라딘— 2-일)퀴놀린 -2- 일)에틸)카바메이트 250 mg (0.680 mmol , 71 수율)을 노란색의 고체로 얻었다.

^LH 匪 R(300 MHz, CDCls) δ 8.76(d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.08-8.15(m, 2H) , 7.84(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H)， 7.41~7.60(m, 3H) 7.35(t , J = 4.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.37~5.48(m, 1H) , 1.45(s, 9H) , 1.33(d, J = 6.3 Hz, 3H) . 단계 3: l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1- 아민의 제조

상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 (1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)카바메이트 250 mg (0.680 mmol)올 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 TFA 1 mL을 적하시키고 상온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 여과 시킨 다음 NaHC0₃ 수용액을 이용하여 중화시킨다. 디클로로메탄과 물을 가하여 추출 한 유기층을 분리， 건조 (황산나트륨), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 디클로로메탄 /메탄올 , 5/1)로 분리하여 화합물 1-(6- 플루오로 -3— (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민 120 mg (0.449 隱 ol , 66 ¾ 수율)을 노란색 오일로 얻었다.

lH 讓 R(500 MHz, CDCI3) δ 8.75(d, J = 4.1 Hz, 1H) ,

8.01-8.15(m, 2H)， 7.84(td, J = 7.8, .1.5 Hz, 1H) , 7.40~7.50(m, 3H)_: 7.33~7,39(m, 1H) , 4.49(br s, 1H)， 2. ll(br s, 2H) , 1.39(d, J = 5.6 Hz, 3H) . <제조예 19> (S)-3-(l-아미노에틸) -8-클로로 -2- 페닐 간여

디하이드로아이소퀴놀린 -3—일)에틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드의 제조

제조예 10의 단계 6에서 얻은 화합물 (S)-N-(l-(8-클로로 -1- 옥소 -2-페닐 -1,2-디하이드로이소퀴놀린— 3-일 )에틸) -2， 2，2- 트리플루오로아세트아마이드 1.97g(5.0 mmol , 1¹ Selectf luor(1.5 당량), 무수 CH₃CN(30 mL) 반응혼합물을 12 동안 환류하고 상온으로 넁각한 후에 물과 에틸 아세테이트를 ： } 추출한 유기층을 포화 NaHC0₃ 수용액으로 세척하여 분리 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 (S)-N-(l-(8-클로로 -4-플루오로 -1-옥소 -2- 페닐 -1,2-디하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸) -2,2,2- 트리플루오로아세트아미^ 1.61 g (3.9 mmol , 78% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^:Η 薩 R(500 MHz, CDCls) δ 10.99 (br d, J = 5.4Hz, 1H) , 7.77- 7.85 (m, 2H) , 7.64-7.71 (m, 1H) , 7.50-7.61 (m, 3H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 4.17-4.24 (m, 1H) , 1.47 (d, J = 7.1Hz, 3H) . 단계 2: (S)— 3— (1-아미노에틸 )-8-클로로 -4-플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린— 1(2H)-온의 제조

상기 단계 1에서 얻은 화합물 (S)-N-(l-(8-클로로 4-플루오로- 1-옥소— 2-페닐 -1,2-디하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸) -2，2， 2- 트리플루오로아세트아미드 1.65 g(4.0 mmol)을 사용하여 제조예 10의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-3-(l-아미노에틸) -8- 클로로 -4-플루오로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-은 1.20 g(3.8 mmol , 95% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^:H NMR(500 MHz, CDC1₃) δ 7.74 ( ο , = 8.0hz, 1Η)， 7.64 (t J = 7.9Hz, 1H), 7.54-7.60 (ra, 3H) , 7.47-7.53 (m, 1H) , 7.32-7.35 (m, 1H) , 7.22-7.25 (m, 1H) , 3.57-3.64 (m, 1H) , 1.85 (br s, 2H) , 1.46 (d, J = 6.9Hz, 3H) .

<제조예 20> 4-클로로 -8-(4-메톡시벤질) -7,8- 디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조 단계 1: l-(4, 6-디클로로피리미딘 -5-일 )프로펜 -2-엔— 1-올의 제조

4，6-디클로로피리미딘 -5-카브알데하이드 200 mg (2.8 mmol), 무수 를루엔 15 mL을 녹여 -20^°C에서 바이닐마그네슘 클로라이드 ( 1.6 M in THF) 2.1 mL (1.2 당량)를 천천히 적하하여 1 시간 동안 교반한 후 포화 NH₄C1 수용액 (10 mL)를 가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 포화 소금물로 세척하고 분리， 건조 (황산나트륨), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1)로 분리하여 화합물 1-(4，6-디클로로피리미딘 -5- 일)프로펜 -2-엔 -1-올 475 mg (2.3 mmol , 82% 수율)을 노란색의 오일로 얻었다.

^:H NM (300 MHz, CDCI3) δ 8.72 (s, 1H)， 6:23-6.12 (m, 1H) , 5.90 (s, -OH), 5.43-5.34 (m, 2H). . 단계 2： -(4, 6-디클로로피리미딘 -5-일 )프로펜 -2-엔 -1-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 1-(4, 6-디클로로피리미딘 -5-일 )프로펜- 2-엔 -1-올 394 mg (1.9 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 제조 방법으로 화합물 1-(4,6-디클로로피리미딘 -5-일)프로펜 -2-엔 -1- 온 323 mg(1.57 mmol, 83%)을 무색 오일로 얻었다/

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.87 (s, 1Η) , 6.69-6.59 (m, 1H)， 6.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H)， 6.08 (d, J = 17.9 Hz, 1H) . 단계 3: 4-클로로 _8-(4-메톡시벤질) -7,8-디하이드로피리도 [2,3- d]피라미딘 -5(6H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 1-(4，6-디클로로피리미딘 -5-일)프로펜 _ 2-엔 -1-온 300 mg(1.48 麵) ， DIPEA 1.1 당량), 무수 CH₂CL₂(15 mL) 반응흔합물에 0 C에서 4-메록시벤질아민 (1.1 당량)을 무수 CH₂CL₂(5 niL)에 녹인 용액을 천천히 가하고 상온으로 가열하여 1 시간 동안 교반한 후에 IN HCK5 mL)를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 NaHC0₃ 수용액으로로 세척하고 분리 , 건조 (황산나트륨), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로파토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 2/1)로 분리하여 화합물 4-클로로 -8-(4-메록시벤질) -7,8- 디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘_5(610-온 413 mg (1.36 mmol , 92% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^XH 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 8.40(s, 1H) , 7.22 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 4.92 (s, 2H)， 3.80 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) ·

<제조예 21> (S)-l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일)에탄 -1-아민의 제조

단계 1: 1-(3- (벤질옥시 )-6-플루오로퀴놀린 -2-일 )에탄 -1-온의 제조

1一(6-플루오로 -3—하이드록시퀴놀린— 2-일)에탄 -1ᅳ온 [참고문헌： WO 2010-151740] 20.52 g(100.0 mmol) , BnBr(l.1 당량) ,₂C0₃(3 당량)을 무수 DMF(150 mL)에 넣고 상온에서 6 시간 교반한 후에 감압 하에서 반응 용매를 제거하고 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 포화 소금물로 세척한 후에 유기층올 분리， 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 1-(3- (벤질옥시 ) -6- 플루오로퀴놀린 -2-일 )에탄 -1-온 29.53 g( 100.0 mmol , 100% 수율)을 연한 갈색의 오일로 얻었다.

i NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.00-8.10 (m, 1Η) , 7.28-7.57 (m, 8H) , 5.26 (s, 2H) , 2.76 (s, 3H) . 단계 2: 3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2-카복실릭 산의 제조 상기 단계 1에서 제조한 1-(3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2- 일)에탄 -1-온 28.06 g(95.0 mmol)을 다이옥산 (d i oxane ) /H₂0 (4/1， 300 mL)에 녹인 후에 NaOCl 수용액 (12%, 5 당량)을 상온에서 30분 동안 천천히 가하고 5 시간 더 교반한 후에 포화 2N HC1 용액으로 반웅흔합물을 pH=4 정도로 적정하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건 S(Na₂S0₄), 농축하여 앋은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 1/1 -> 에틸아세테이트)로 분리하여 화합물 3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2-카복실릭 산 27.96 g(94.1 mmol, 99% 수율)을 연한 노란색의 오일로 얻었다ᅳ

^XH NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.05-8.12 (m, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.28-7.60 (m, 7H) , 5.37 (s, 2H) . 후에컬척 에한틸럼 단계 3: 메틸 3 (벤질옥시 ) -6-플루오로뛰놀린 -2-카복실레이트의 제조

상기 단계 2에서 제조한 3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2- 카르복실릭 산 26.76 g(90.0 匪 ol), 무수 MeOH(200 mL) , CH(0Me)₃(50 mL), 진한 황산 (2 mL)을 넣고 45^°C에서 12 시간 동안 가열한 상온으로 냉각하여 차가운 포화 NaHCOs 수용액에 천천히 가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 포화 소금물로 세 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물올 크로마토그래파 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 메틸 3- (벤질옥시 ) -6- 플루오로퀴놀린 -2-카복실레이트 27.46 g(88.2 mmol , 98% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^:Η 匪 R(300 MHz, CDCI₃) δ 8.07-8.14 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.28-7.49 (m, 7H) , 5.28 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) . 단계 4: (3- (벤질옥시 ) -6-풀루오로퀴놀린 -2—일)메탄올의 제조 상기 단계 3에서 제조한 메틸 3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린— 2-카르복실레이트 14.17 g(50.0 mmol)을 무수 THF(200 mL)에 녹이고 반웅흔합물을 0^°C로 냉각한 후 LiAlH₄(l 당량)를 10분 동안 천천히 가하고 1 시간 더 교반한 후에 반응흔합물을 상온으로 가열하여 5 시간 동안 교반하였다. 반응흔합물에 디에틸에테르 (200 mL)를 가하고 증류수 (10 mL)를 천천히 가하여 남아 있는 LiAlH₄를 파괴하고 1 시간 동안 교반한 후에 무수 MgS0₄를 가하여 건초, 여과， 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (3- (벤질옥시 ) -6-풀루오로퀴놀린 -2-일)메탄을 12.04 g(42.5 mmol, 85% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^XH NMRC300 匪 z, CDC1₃) δ 7.97-8.05 (m, 1H) , 7.27-7.46 (m, 8H) , 5.22 (s, 2H) , 4.93 (d, J = 4.6Hz, 2H) , 4.54 (t , J = 4.6Hz, 1H, OH) . 단계 5: 3- (벤질옥시 ) -6-플투오로퀴놀린 -2-카브알데하이드와 제조

상기 단계 4에서 제조한 (3— (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2— 일)메탄올 12.00 g(42.4 mmol) 사용하여 Swern 산화 반응을 하여 화합물 3- (벤질옥시 ) -6—플루오로퀴놀린 -2-카브알데하이드 11.91 g(42.3 mraol , 100% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

NMR(300 匪 z, CDC1₃) δ 10.53 ( s， 1Η)， 8.20 (m， 1Η)， 7.59 (s, 1H) , 7.25-7.58 (m, 7H) , 5.32 (s, 2H) . 단계 6: (S)-(E)-((3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2- 일 )메틸렌 )-2-메틸프로판 -2-설핀아미드의 제조

상기 단계 5에서 제조한 3— (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2- 카브알데하이드 5.63 g(20.00 隱 ol), (S)-(-)-2-메틸 -2- 프로판설핀아마이드 (1.1 당량)， Cs₂C0₃(1.2 당량)을 무수 CH₂C1₂(30 mL)에 녹여 상온에서 12 시간 동안 교반한 후에 여과， 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래괴 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 7/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 (S)-(E)-((3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2-일 )메틸렌 )-2-메틸프로판 -2- 설핀아미드 7.30 g(18.99 mmol , 95% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다,

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 9.22 (s, 1Ή) , 8.14-8.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H) , 7.28-7.50 (m, 7H) , 5.30 (s, 2H) , 1.28 (s, 9H) . 단계 7: (S)-N-((S)— 1-(3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2— 일 )에틸 )-2-메틸프로판 -2-설핀아미드의 제조

상기 단계 6에서 제조한 (S)-(E)-((3- (벤질옥시 )— 6— 플루오로퀴놀린 -2-일)메탈렌 )-2-메틸프로판 -2-설핀아미드 3.85 g(10.00 隱 ol)을 무수 CH₂C1₂(50 mL)에 녹이고 -78^°C로 냉각한 후에 MeMgBr(3 M 디에틸에테르 용액， 3 당량)을 천천히 10분 동안 적하였다. 2 시간 후에 반웅혼합물을 천천히 -20^°C로 가열한 후에 1 시간 동안 교반하고 포화 NH₄C1 수용액 (50 mL)을 가하여 상온으 S 가열하였다 . 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 1/2)로 분리하여 화합물 (S)-N-((S)_l-(3- (벤질옥시 )-6-플루오로퀴놀린 -2-일 )에틸) -2-메틸프로판 -2—설판아미드 3.00 g(7.40 画 ol， 74% 수을)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^LH 薩 R(500 MHz, CDCls) δ 7.97-8.01 (m, 1H) , 7.45—7.52 (m, 4H) , 7.38-7.44 (m, 2H) , 7.28-7.33 (m, 2H) , 5.60 (d, J = 6.5Hz, 1H), 5.24 (s, 2H) , 5.08-5.13 (m, 1H) , 1.53 (d, J = 6.7Hz, 3H) , 1.32 (s, 9H). ^ 단계 8: (S)-l_(3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2-일)에탄) -1- 아민의 제조^'

상기 단계 7에서 제조한 (S)-N-((S)-l-(3- (벤잘옥시 ) -6- 폴루오로퀴놀린 -2-일)에틸) -2-메틸프로판 -2-설핀아미드 2.81 g(7.02 睡 ol)을 무수 Me0H(10 mL)에 녹여 4M HCKdioxane 용액 )을 상온에서 가하고 1 시간 동안 교반한 후에 감압 하에서 용매를 제거하여 얻은 혼합물에 포화 NaHC0₃ 수용액을 천천히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리 , 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : Me0H/CH₂Cl₂, 1/20 -> Me0H/CH₂Cl₂, 1/10)로 분리하여 화합물 (S)-l-(3- (벤질옥시 ) -6—플후오로퀴놀린 -2— 일)에탄) -1-아민 2.00 g(6.75 誦 ol, 96% 수율)을 연한 흰색의 고체로 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.96-8.02 (m, 1H) , 7.25-7.50 (m, 8.H), 5.21 (s, 2H) , 4.60—4.70 (m, 1H) , 2.04 (br s, 2H) , 1.47(d, J = 6.6Hz, 3H) . 단계 9: tert-부틸 (S)-l-(3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2- 일 )에틸)카바메이트의 제조

상기 단계 8에서 제조한 (S)-l-(3- (벤질옥시 ) -6- 플루오로퀴놀린 -2 일)에탄) -1-아민 1.90 g(6.41 隱 ol)을 무수 CH₂C1₂(15 mL)에 녹이고 상온에서 Boc₂0(1.3 당량)을 가하여 2 시간 동안 교반한 후에 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (S)-l-(3- (벤질옥시 ) -6-플루오로퀴놀린 -2-일)에틸)카바메이트 2.52 g(6.36 mmol , 99% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.^LH 匪 R(300 MHz, CDCI₃) δ 8.00-8.04 (m, 1H) , 7.30-7.52 (m, 8H) , 6.44 (br d, J = 7.6Hz, 1H) , 5.38-5.45 (m, 1H) , 5.20-5.27 (m, 2H) , 1.47-1.56 (m, 12H) . 단계 10: tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로 -3-히드록시퀴놀린 -2- 일 )에틸)카바메이트의 제조

상기 단계 9에서 제조한 tert-부틸 (S)-l-(3- (벤질옥시 ) -6- 플루오로퀴놀린 -2-일)에틸)카르바메이트 1.98 g(4.99 瞧 ol)을 MeOH(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C 200 mg을 넣은 후에 상온에서 1 기압 H₂로 1 시간 등안 수소화 반응을 하고 Cel ite 페드로 여과， 감압 농축하여 얻은. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1 -> 핵산 /에틸아세테이트, 1/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로— 3-히드록시퀴놀린 -2- 일)에틸)카바메이트 1.53 g(4.99 mmol , 100% 수율)올 흰색의 고체로 덛었다 .

¾ NMR(300 MHz, CDCI3) δ 9.47 (br s, 1H) , 7.87-7.90 (m, 1H) , 7.18-7.23 (m, 1H) , 7.00-7.04 (m, 1H)， 6.84-6.89 (m, 1H)， 5.52 (br s, 1Ή) , 5.29-5.36 (m, 1H) , 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.53 (s, 9H) . 단계 11: (S)-2.-(l-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸) 6- 플루오로퀴놀린 -3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조

상기 단계 10에서 제조한 tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로 -3- 히드록시퀴놀린 -2-일 )에틸)카르바메이트 1.50 g(4.90 隱 ol) , 무수 Et₃N(3 당량)을 무수 CH₂C1₂(15 mL)에 녹이고 0 °C에서 Tf₂0(1.2 당량)를 천천히 5분 동안 적하시키고 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄) , 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액： 헥산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 5/1)로 분리하여 화합물 (S)-2— (l-((tert-부록시카보닐)아미노)에틸) -6- 플루오로퀴놀린 -3-일 트리풀루오로메탄설포네이트 2.15 g(4.90 mmol , 100% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8.11-8.17 (m, 1Η) , 8.08 (s, 1H) , 7.53-7.62 (m, 1H) , 7.47-7.52 (m, 1H) , 7.98 (br s, 1H) , 5.30-5.40 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.7Hz, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 단계 12: tert-부틸 (S)-(l-(6-플투오로 -3- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸 )카바메이트와 제조

상기 단계 11에서 제조한 (S)-2-(l-((tert-^' 부특시카보닐)아마노 )에틸 )-6-플루오로퀴놀린 -3-일

트리플루오로메탄설포네이트 438 mg(1.00 隱 ol) , 2-

(트리부틸스탄닐 )피리딘 (2.0 당량) , LiCl(3 당량)， Pd(Ph₃P)₄(0.1 당량)， 무수 디옥산 (13 mL)를 아르곤 가스 하에서 24 시간 동안 100^°C로 가열하고 상온으로 넁각하여 Celite 페드로 여과하고 물을 가한 후에 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일)에틸)카바메이트 286 mg(0.78 mmol , 78% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.76 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.08-8.15

(m, 2H) , 7.84 (td, J = 7.9, 1.9Hz, 1H) , 7.41-7.60 (m, 3H) , 7.35(t J = 4.5Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 5.37-5.48 (m, 1H)， 1.45 (s, 9H)， 1.33 (d, J = 6.3Hz, 3H) . 단계 13： (S)-l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2—일 )에탄-

1-아민의 제조

상기 단계 12에서 제조한 tert-후틸 (S)-(l-(6-풀루오로— 3- (피리딘 -2-일)퀴놀린—2-일)에틸)카바메이트를 사용하여 제조예 18의 단계 3과 동일한 방법으로 (S)-l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린- 2-일 )에탄 -1-아민을 얻었다.

일

0

흔

so

시

mra

동

용. 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄) , 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 5/1)로 분리하여 화합물 (5-플루오로 -2-니트로페닐) (피리딘 -2-일)메탄올 1.61 g(6.5 ol , 65% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^LH NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.56-8.60 (^ηι, 1Η)， 8.01-8.06 (m, 1H) . 7.65-7.72 (m, 1H) , 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.23-7.30 (m, 1H) , 7.05-7.13 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 5.44(br s, 1H) . 단계 2: (5-플루오로 -2-나트로페닐) (피리딘 -2-일)메탄온의 제조 상기 단계 1에서 제조한 (5-플루오로 -2-니트로페닐) (피리딘 -2- 일)메탄올 1.50 g(6.04 ol)을 무수 CH C^ O mL)에 녹이고 Mn0₂(6 당량)을 가하여 상온에서 5 사간 동안 교 한 후에 셀라이트 (Celite) 페드에서 여과， 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 4/1)로 분리하여 화합물 (5-플루오로 -2- 니트로페닐) (피리딘 -2-일)메탄온 1.48 g(6.01 ol , 100% 수율)을 연한 갈색의 고체로 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.49-8.52 (m, 1H) , 8.22-8.29 (m, 2H) , 7.88-7.96 (m, 1H)， 7.43-7.48 (m, 1H)， 7.23-7.36 (m, 2H) . 단계 3: (2-아미노 -5—플루오로페닐) (피리딘 -2-일)메탄온의 제조 상기 단계 2에서 제조한 (5-플루오로 -2-니트로페닐) (피리딘 -2- 일)메탄온 1.40 g (5.69 ol), Fe(5 당량)을 EtOH/H₂0 (4/1, 0 mL)에 녹이고 진한 HC1 2~3 방울을 넣고 85^°C에서 30분 동안 가후열에컬 후 상온으로 냉각하여 셀라이트 (Celite) 페드로 여과하였다. 3 _한에틸럼 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 > 핵산 /에틸아세테이트， 4/1)로 분리하여 화합물 (2-아미노 -5- 풀투오로페닐) (피리딘 -2-일)메탄온 1.23 g(5.69 mmol , 100% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

lH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.92- 7.80 (m, 2H) , 7.52-7.43 (m, 2H) , 7.12-7.05 (m, 1H) , 6.66-6.72 (m, 1H) ' 6.13 (br s, 2H) . 단계 4: tert-부틸 (l-(6-플루오로 -3, 4-디 (피리딘 -2-일 )퀴놀린-

2-일 )에틸)카바메이트의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (2-아미노—5-플루오로페닐) (피리딘 -2- 일 )메탄온 1.08 g(5.0 ol) , tert-부틸 (S)-3-옥소 -4- (피리딘 -2- 일 )카바메이트 (1.0 당량) , InCl₃(0.2 당량)을 무수 CH₃CN(10 mL)에 녕어 80^°C에서 15분 동안 가열한 후에 상은으로 넁각하고 셀라이에트녹 (Celite)페드로 여과하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0_2: 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트, 3/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (1-(6-플루오로-3,4-디 (피리딘-2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)카바메아트 2.22 g(4.99 mmo 1 , 100% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.60-8.67 (m, 2H) , 8.15-8.21 (m, 1H) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.10-7.21 (m, 3H) , 7.05 (br t , J = 6.8Hz, 2H) , 6.35 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H) , 1.44 (s, 9H) . 단계 5: l-(6-풀루오로 -3,4—디 (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄-

1-아만의 제초

상기 단계 4에서 제조한 tert-부틸 (1— (6-플루오로 -3,4- 디 (피리딘— 2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)카바메이트 133 mg(0.3 隱 0)올 CH₂C1₂(10 mL)에 녹이고 TFA(1.0 mL)를 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후에 포화 NaHC0₃ 수용액 (25 mL)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : Me애 /CH₂C1₂, 1/20 -> MeOH/CH₂Cl_2> 1/10)로 분리하여 화합물 1_(6-플루오로 -3,4-디 (피리딘 -2-일 )퀴놀린-

2-일 )에탄 -1-아민 117 mg(0.3 mmol , 100% 수율)을 흰색 고체로 얻었다

l NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.66 (dd, J = 12.0, 4.1Hz, 2H) , 8.11 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, 1H) , 7.61-7.46 (m, 3H) , 7.24-7.16 (m, 3H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 4.78 (br s, 1H)， 2.54 (br s, 2H) , 1.51 (d J ： 6.1Hz, 3H) ·

<제조예 23> (S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일 )퀴놀린- 2-일)에탄 -1-아민의 제조

EtO"' 、 2N HCt

단계 1： 1， 1-디에톡시 -3-페닐프로판 -2-온의 제조

디에톡 Aᅵ아세테이트 5.29 g(30.0 匪 ol)을 무수 THF(50 mL)에 -78^°C로 냉각한 후에 PhMgCl(2M THF 용액， 1.5 당량)을 천천히 5분 동안 적하시키고 2 시간 후에 냉각을 멈추고 12 시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 냉각하면서 포화 NH₄C1 수용액 (50 mL)을 천천히 가한 후에 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래꾀 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 20/1 -> 핵산 /에틸아세테이트, 5/1)로 분리하여 화합물 1,1-디에톡시 -3-페닐프로판 -2 온 6.21 g(27.9 mmol , 93% 수율)을 무색 오일로 얻었다 .

匪1?(300 MHz, CDC1₃) δ 7.18-7.35 (m, 5H) , 4.63 (s, 1Η) , 3.89 (s; 2H) , 3.63-3.71 (m, 2H) , 3.47-3.61 (m, 2H) , 1.19-1.27 (m, 6H) . 단계 2： 2— (디에톡시메틸) -6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2- 일)퀴놀린의 제조

상기 단계 1에서 제조한 1,1-다에톡시— 3-페닐프로판 -2-온 3.33 g(15.0 0I ) , (2-아미노 -5-플루오로페닐) (피리딘 -2-일)메탄온 g(7.49 ol), Cs₂C0₃(30.0 mmol)에 EtOH(40 mL)을 넣고 12 시간 ref lux 하고 반응혼합물올 상온으로 냉각하여 물을 가한 후에 아세테이트로 추출하여 유기충을 분리하고 포화 소금물로 세척한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 2- (디에톡시메틸) -6- 플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 3.02 g(7.50 mmol , 100% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.64-8.67 (m, 1H) , 8.32-8.38동후 ；에컬 (m,

1H) , 7.44-7.54 (ra, 2H) , 7.14-7.26 (m, 6H) , 7.03—7.08 (m, 1H ！안틸에)럼 , 6.93-6.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H) , 3.55-3.80 (m, 2H) , 3.39-3.46 (m, 2H) , 1.17 (t , J = 7.0Hz, 6H). 단계 3： 6-플루오로 -3-페닐 -4— (피리딘 -2—일)퀴놀린 -2- 카브알데하이드의 제조

상기 단계 2에서 제조한 2- (디에특시메틸) -6-플루오로 -3—페닐- 4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 2.01 g(4.99 mmol)올 THF(20 mL)에 녹이고 2N HC1 수용액 (20 mL)를 넣고 상온에서 3 시간 교반한 후에 포화 NaHC0₃ 수용액을 천천히 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 10/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 6-플루오로 -3-페닐 -4- (피라딘 -2-일)퀴놀린 -2- 카브알데하이드 1.64 g(4.99 mmol , 100% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

l\{ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.14 (s, 1Η) , 8.69-8.72 (m, 1H.)， 8.38-8.44 (m, 1H) , 7.53-7.64 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 7H) , 6.96- 7.00 (m, 1H) . 단계 4: (S,E)—N— ((6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린- 2-일 )메틸렌 )-2-메틸프로판— 2-'설핀아미드의 제조

상기 단계 3에서 제조한 6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-카브알데하이드 328 mg(1.0 mmol)올 사용하여 제조예 21의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 4/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (S,E)-N-((6-플루오로- 3-페닐 -4- (피리딘— 2-일)퀴놀린—2-일)메틸렌) -2-메틸프로판 -2- 설핀아미드 418 mg(0.97 mmol , 97% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 .

lH NMRC500 MHz, CDC1₃) δ 8.70-8.72 (m, 2Η)， 8.38-8.40 (m, 1H) , 7.56-7.58 (m, 2H) , 6.95-7.28 (m, 8H) , 1.18 (s, 9H) . 단계 5: (S)— N-((S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸 )-2-메틸프로판 -2-설핀아미드의 제조

상기 단계 4에서 제조한 (S,E)-N-((6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )메틸렌 )-2-메틸프로판 -2-설핀아미드 388 mg(0.90 隱 ol)을 사용하여 제조예 21의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : CH₂C1₂/에틸 아세테이트， 4/1 -> CH₂C1₂/에틸아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (S)-N-((S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸 )— 2-메틸프로판 -2-설핀아미드 306 mg(0.68 匪 ol , 76% 수율)을 연한 흰색 고체로 얻었다 .

lti NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.62-8.67 (m, l.H), 8.08-8.15 (m, 1H) , 7.35-7.56 (m, 4H) , 7.11-7.25 (m, 3H) , 7.01-7.07 (m, 1H)， 6.90-7.00 (m, 2H) , 5.61-5.92 (m, 1H) , 4.66-4.80 (m, 1H) , 1.29 (s, 9H) , 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H) . 단계 6： (S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일)에탄 -1-아민의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)-N-((S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에틸) -2-메틸프로판— 2-설핀아미드 224 mg(0.5 隱 ol))올 사용하여 제조예 21의 단계 8과 동일한 방법으로 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : Me0H/CH₂Cl₂, 1/20 -> Me0H/CH₂Cl₂₎ 1/10)로 분리하여 화합물 (S)-l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민 163 mg(0.47 mmol , 95% 수율)을 노란색 오일로 얻었다.

lE NMRC300 MHz, CDCI3) δ 8.62-8.67 (m, 1H) , 8.10-8.17 (m, 1H) , 7.41-7.55 (m, 2H), 6.91-7.32 (m, 8H) , 4.40-4.50 (m, 1H)， 3.50 (br s, 2H) , 1.23—1.30 (m, 3H) .

<제조예 24> (S)-2-(l-아미노에틸) -6-플루오로 -3- (피라딘 -3- 일 )퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

단계 1: tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일) -3,4-디히드로퀴나졸린 -2-일)에틸)카바메이트의 제조

2-아미노 -5-플루오로벤조익 에시드와 3—아미노피리딘을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 반응을 통해 얻었다.

匪 R(300 MHz, CDCls) δ 8.79 (t , J = 3.2 Hz, 2H)， 7.92—

7.72 (m, 2H) , 7.60-7.48 (m, 2H) , 5.46 (d, J = 8.3Hz, 2H) , 4.45- 4.37 (m, 1H) , 1.41 (m, 9H) , 1.28 (t, J = 6.8Hz, 3H) . 단계 2: (S)-2-(l-아미노에틸) -6-플루오로 -3- (피리딘 -3- 일 )퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 반응을 통해 얻었다 .

^:H 匪 R(300 MHz, CDCI₃) δ 8.79 (d, J = 4·애 z, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.74 (d, J\=6.5Hz, 1H)， 7.53 (d, J = 7.7Hz, 2H) , 7.31-7.11 (m, 2H) , 3.80—3.73 (m, 1H)， 2.80 (s, 2H)， 1.32 (dd, J = 21， 6.3Hz, 3H) .

<제조예 25> (S)-2-(l-아미노에틸) 6-플루오로 -3-페닐퀴나졸린- 4(3H>-온의 제조

0_HQA - HBoc^' 人 OH Τ

단계 1: tert-부틸 (S)-(l-(6-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4— 디히드로퀴나졸린 -2—일 )에틸)카바메이트의 제조

2-아미노 -5-플루오로벤조익 에시드와 아닐린을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 반응을 통해 얻었다.

XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.88 (d, J = 8.0Hz, lH), 7.70-7.74

(m, 1H) , 7.60-7.39 (m, 3H) , 7.28 (d, J = 6.8Hz, 1H) , 5.66 (d, J = 6.7Hz, 1H) , 4.54 (t , J = 6.3Hz, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.26 (d, J = 6.3Hz, 3H) . 단계 2: (S)-2-(l-아미노에틸) 6-플루오로— 3-페닐퀴나졸린-

4(3H)-온의 제조^' , 상기 단계 1에서 제조한 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 반응을 통해 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDC_.l₃) δ 7.87 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.5， 5.애 z, 1H), 7.57-7.29 (m, 2H)， 4.03-4.09 (m, 1H)， 1.36 (d, J = 6.4Hz, 3H) . '

<제조예 26> (S)-2-(l-아미노에될) -6-플루오로 -3-(3- 플루오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

옥소— 3, 4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)카바메이트의 제조

2-아미노 -5-플루오로벤조익 에시드와 3-플루오로아닐린올 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일한 반응올 통해 얻었다.

lH NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73(dd, J = 8.4， 4.6 Hz, 1H) , 7.62-7.47(m, 2H) , 7.28-7.03(m， 3H)， 5.55- 5.50(m, 1H) , 4.56-4.49(m, 1H)， 1.41(s, 9H) . 1.30(t , J = 4.4 Hz , 3H) . 단계 2： (S)-2-(l-아미노에틸 )-6-플루오로 -3-(3- 플루오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 반응을 통해 얻었다.

^ 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 7.89(d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.74(dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H) , 7.59-7.48(m , 2H) , 7.29— 7.24(m, 1H) , 7.12- 7.03(m, 2H) , 3.75— 3.67(m, 1H) , 1.85(s, 2H) , 1.31(d, J = 6.4 Hz, 3H) .

<제조예 27> (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(2- 클로

단계 1: tert—부틸 (S)-(l-(5-클로로 -3— (2-클로로벤질) -4-옥소- 3.4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)카바메이트의 제조

2-아미노 -6-클로로벤조익 . 쎄시드와 2-클로로벤질아민을 사용하여 제조예 1의^'단계 2와 동일한 반응을 통해 얻었다.

^:H NMR(500 MHz, CDCI₃) δ 7.60-7.67 (m, 2H)， 7.48-7.54 (m, 1H) , 7.42-7.46 (m, 1H) , 7.14-7.27 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 7.3Hz 1H) , 5.63 (s, 2H) , 5.39-5.44 (m, 1H) , 4.82-4.85 (m, 1H)， 1.49 (s 9H), 1.37 (d, J = 6.6Hz, 3H) . 단계 2： (S)-2-(l-아미노에틸 )-5-클로로 -3_(2— 클로로벤질)퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 반웅을 통해 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.57-7.65 (m, 2H) , 7.39-7.52 (m, 2H), 7.13-7.26 (m, 2H) , 6.75-6.85 (m, 1H) , 5.75 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 17.1Hz, 1H) , 3.83-3.91 (m, 1H) , 1.40 (d, J = 6.5Hz, 3H) .

<제조예 28> (S)-2-(l-아미노에틸) -6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일메

단계 1: tert-부틸 (S) (l-(6-플루오로— 4-옥소 -3- (피리딘 -2- 일메틸 ) -3 , 4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)카바메이트의 제조

2-아미노 -6-플루오로벤조익 에시드와 피리딘 -2-일메탄아민을 사용하여 제조예 1의 단계 2와 동일함 반응을 통해 얻었다.

lH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.48(d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.89(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H) , 7.71-7.62 (m, 2H) , 그 46(td, J = 8.6， 2.9 Hz, 1H) , 7.19-7.15(m, 2H) , 5.61(s, 2H) , 5.22-5.13(m , 1H) , 1.44(s, 3H) 1.41(s, 9H) . 단계 2： (S)— 2-(l-아미노에틸 )-6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일메틸 )퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 반응을 통해 얻었다. ,

l\ NMRC300 MHZ, CDCI₃) δ 8.48,(d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.83(dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H) , 7.71-7.63 (m , 2H) , 7.42-7.33(m , 2H) , 7.19(dd J = 7.1， 5.1 Hz, 1H), 8.48(d, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.73(d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.21(d, J = 15.8 Hz, 1H) , .4.72(q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.45(s, 2H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 3H)

<제조예 L-(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에탄 -1- 아민의 제조

단계 1: (2-아미노 -6-클로로페닐)메탄올의 제조

2-아미노 -6-클로로벤조익 에시드 3.43 g(20.0 mmol)을 무수 THF(30 mL)에 녹이고 상온에서 LiAlH₄(1.5 당량)을 천천히 10분 동안 가하고 12 시간 동안 교반한 후에 디에틸에테르 (40 mL)를 넣고 물 (5 mL)을 천천히 가하였다. 반응흔합물을 건조 (MgS0₄), 여과， 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : CH₂C1₂/에틸 아세테이트， 5/1 -> CH₂C1₂/에틸아세테이트， 2/1)로 분리하여 화합물 (2-아미노 -6-클로로페닐)메탄올 2.36 g(15.0 mmol , 75% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 7.01 (t , J = 8.애 z, 1H) , 6.76 (d, J = 7.9Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.30 (br s 2H) , 1.66 (br s, 1H) . 단계 2: 2-아미노—6—클로로벤즈알데히드의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (2-아미노 -6-클로로페닐)메탄올 2.30 g(14.6 睡 ol), Mn0₂(10 당량), 디에틸에테르 (50 mL) 혼합물을 상온에서 6 시간 교반한 후에 샐라이트 페드로 여과， 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /CH₂C1₂, 5/1 -> CH₂C1₂)로 분리하여 화합물 2-아미노 -6—클로로벤즈알데히드 2.27 g(14.6 mmol , 10% 수율)올 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^LH 匪 R(300 MHz, CDCls) δ 10.48 (s, 1H) , 7.17 (t, J = 8.2Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.48 (br s 2H). 단계 3: tert-부틸 (1— (5-클로로—3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸카바메이트의 제조^'

상기 단계 2에서 제조한 2-아미노 -6-클로로벤즈알데히드 (1.2 당량)， tert-부틸 (S)-(3-옥소 -4- (피리딘 -2-일 )부탄 -2-일 )카바메이트 793 rag(3.0 醒 ol),₂C0₃(3 당량)， 에탄올 ( 15 mL) 혼합물을 6 시간 동안 환류한 후에 상온으로 냉각하고 물에 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하고 포화 소금물로 세척한 후쌔 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 감압 농축하여 얻은 화합물올 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 8/1 -> 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 tert-부틸 (1— (5- 클로로 -3— (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에탈카바메이트 1.16 g(3.0 mmol , 10 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^:H 丽 R(300 MHz, CDCls) δ 8.77 (br d, J = 4.1Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.83-7.89 (m, 1H) , 7.59-7.68 (m_; 3H) , 7.34-7.39 (m, 1H)， 6.33 (br d, J = 6.6Hz, 1H) , 5.43-5.52 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.34 (d, J = 6.5Hz, 3H) . 단계 4： 卜(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1- 아민의 제조

상기 단계 3에서 제조한 tert—부틸 (l-(5-클로로 -3- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2 -일 )에틸카바메이트 1.0 g(2.60 mmol)을 사용하여 제조예 1의 단계 3과 동알한 반응을 통해 1-(5-클로로 -3- (피리딘 -2— 일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민 739 mg(2.60 mmol , 100% 수율)올 흰색 고체로 얻었다 .

i NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.64(d, J = 2.7 Hz, 1H)， 8 .60(s, 1H) , 8.05-7.99(m, 1H) , 8.05-7.99(m, 1H) 7.88(td, J = 7.7 1.3 Hz 1H) , 7.70-7.63(m, 3H) , 7.36-7.32(m , 1H) 5.18-5.24(m, 1H) 1.58(d J = 6.6 Hz, 3H) . 하기 실시예 1 내지 33은 하기 반응식 1/^11 나타낸 바와 같은 제조방법으로 수행할 수 있다 . .

[반응식 1A]

<실시예 l> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

단계 1 4 , 6—디클로로피리미딘 -5-카브알데하이드의 제조 - 포스포릴클로라이드 (P0C1₃) 30 mL를 0^°C로 냉각하여 무수 디메틸포름아마이드 (DMF) 9.6 mL를 천천히 가하고 1 시간 후에 4，6- 디하이드록시피리미딘 7.85； g(70.0 mmol)을 가한 후에 반웅혼합물올 상온으로 가열한다. 상온에서 30분 더 교반한 후에 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 하고 상은으로 냉각하여 반응 흔합물을 얼음물에 조금씩 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조， 여과， 감압 농축하여 얻은 고쎄를 핵산 /디에틸 에테르 (5/1， v/v)로 세척하여 4 ,6-디클로로피리미딘 -5-카브알데하이드 10.5 g( 5.95 0.1， 85% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.47 (s, 1Η) , 8.90 (s, 1H) . 단계 2: l-(4,6-디클로로피리미딘 -5-일 )에탄 -1—올의 제조

상기 단계 1에서 제조한 4，6-디클로로괴리미딘 -5- 카브알데하아드 1.2 g(6.8 mmol), THF (25 mL) 녹여 0^°C에서 메틸마그네슘 브로마이드 (18%의 THF) 8.14 mL(8.14 mmol , 1.2 당량)를 천천히 적가하고 10분간 후 포화 암모늄클로라이드 수용액 (10 mL)을 천천히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 핵산 /에틸아세테이트， 4/1)로 분리하여 화합물 1-(4,6- 디클로로피리미딘 -5—일 )에탄 -1-올 1.1 g(5.7 01.， 80% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다 .

^LH 匪 R(300 MHz, CDCI3) δ 8.69 (s, 1H) , 5.57-5.47 (m, 1H) , 2.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 단계 3: l-(4,6-디클로로피리미딘 -5-일 )에탄 -1-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 1-(4,6-디클로로피리미딘 -5-일 )에탄 -1- 올 980 mg (5.08 mmol)을 아세톤 30 mL에 녹이고 상온에서 크로뮴 트리옥사이드 1.0 g(10.2 隱 ol, 2.0 eq)를 천천히 가하고 2시간 동안 교반한 후 이소프로필알콜 2 mL를 가하고 10분 동안 더 교반한다 . 포화 소듬바이카보네이트 수용액 20 mL를 반응흔합물쎄 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 핵산 /에틸아세테이트, 6/1)로 분리하여 원하는 화합물 1-(4，6-디클로로피리미딘 -5-일 )에탄- 1 온 823 mg (4.3 mmol , 85% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.84 (s, 1H)， 2.63 (s, 3H) . 단계 4: 1— (4-클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘— 5- 일)에탄 -1-온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 1-(4，6-디클로로피리미딘— 5-일)에탄 -1- 온 3.82 g (20.0 mmol)을 다클로로메탄 30 mL에 녹여 0^°C로 냉각한 후에 디이소프로필에틸아민 3.88 g (30.0 mmol) , p- 메록시벤질아민 (PMBNH₂) 3.29 g(24.0 mmol)을 순차적으로 가한 후 1 시간 후에 반응 혼합물을 상온으로 가열한다 . 상온에서 6 시간 더 교반한 후 반응 혼합물에 에틸아세테이트와 물을 가하여 추출 한 유기층을 건조 (황산나트륨)， 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 1-(4-클로로 -6-((4-메특시벤질)아미노)피리미딘 -5-일)에탄 -1-온 5.54 g (19.0 mmol, 95¾> 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

7.25

4.8 H

d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 4에서 제조한 1- (4-클로로—6- ((4- 메톡시벤질)아미노)피리口 딘 -5-일)에탄 -1-온 5.83 g (20.0 匪 ol), Ν,Ν-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA) 3.57 g (30.0 麵 ol)을 무수 롤루엔 30 mL에 녹여 3 시간 동안 100 에서 가열한 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에서 용매와 DMF-DMA를 제거하여 얻은 증간 화합물에 아세틱 애시드 100 mL와 물 20 mL를 가하여 4일 동안 환류하였다. 반응 흔합물을 상온으로 냉각하여 감압 하에서 용매를 제거하여 얻은 노란색의 정제하지 않은 생성물을 물 /이소프로판올 (IPA) (1/1)로 세척하여 4-하이드특시 - 8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 4.53 g (16.0 mmol, 80% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

_■^:H NMRC300 MHz, DMS0-d6) δ 8.78 (br s 1H, NH)， 7.76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H)， 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H) 6.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.48 (s, 3H) ' 3.83 (s, 3H) . 단계 (5)-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 5 및 6에서 제조한 4-하이드록시 -8-(4- 메톡시벤질 )피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 50 mg(0.176 mmol)을 무수 아세토나이트릴 2 mL에 용해시킨 후， (벤조트리아졸 -1- 일옥시 )트리스 (다이메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 (B0P) 101 mg(0.229 ol), 1， 8—디아자비사이클로 [5.4.0] -7-운데센 (DBU) 39 μ L(0.264 ol)을 첨가하여 30분간 교반한 후 (S)-2-( 1-아미노에틸) - 5-클로로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3H)_온_. 58 mg(0.194 ol)을 첨가하여 60^°C에서 12시간 교반시찼다. 반응흔합물을 감압 여과시킨 다음 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸아세테이트， 6/1 > 핵산 /에틸아세테이트, 1/1)로 분리하여 (S)-4— ((1-(5-클로로- 4-옥소 -3-페닐 -3 ,4—다이하이드로퀴나졸린 _2-일 )에틸 )아미노 )-8-(4- 메특시벤질)피리도 [2,3-d]피라미딘 -5(8H)-온 72 mg(0.127 raraol , 50% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11.02 (dᅳ J = 7.7 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54—7.62 (m, 2H) , 7.40-7.53 (m, 5H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 5.01 (q, J - 6.9 Hz, 6.9 Hz, lH) , 3.78 (s, 3H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . 단계 8 (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-dl피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 7에서 제조한 (S)-4-((l-(5-클로로 -4—옥소 -3-페닐- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 72 mg( 0.127 mmol)을 다이클로로메탄 1 mL에 용해시킨 후， 트리플루오로아세틱 애시드 (TFA) 1 mL, 메탄설포닉 클로라이드 0.5 mL를 첨가하여 70^°C하에 10시놘. 교반시고 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 가하여 중화 (neutral izat ion)시켰다. 다이클로로메탄과 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 디클로로메탄 /메탄올， 30/1)로 분리하여 화합물 (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(810_온 51 mg(0.115. mmol , 90% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^:H NMR (500 MHz , CDC1₃) δ 11.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58-7.64 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 3H) , 7.46-7.51 (m, 2H)， 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.12 (q, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1Ή) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

<실시예 2> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5 8H)-은의 제조

단계 1: (S)-4-((l-(5-클로로 -4—옥소 -3- (피리딘 -3-일) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 ) -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노에틸) -5—클로로 -3—(괴리딘 -3-일 )퀴나졸린 -

4(3H)—온 58 mg(0.194 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 (S)-4-((l-(5—클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 3-일) - 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 30 mg(0.053 mmol , 30% 수율)을 노란색 고체로 얻었다 .

MS[m/z; (Μ + 1)⁺]： 567. 단계 2: (S)-4-((l-(5—클로로 -4—옥소 -3- (피리딘 -3-일) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일 )에틸 )아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조 '

상기 단계 1에서 제조한 (3)-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3- (피리딘 -3-일 ) -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)파리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 30 mg(0.053 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l- (5-클로로 -4-옥소 _3 (피리딘— 3-일 ) -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 14 mg(0.031 mmol , 5₉% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz,. CDC1₃) δ 10.78 (t , J = 6.5 Hz, lH), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.44-7.77 (m, 6H) , 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.93-4.50 (m, 1H) , 1.49-1.60 (m, 3H) . <실시예 3> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2-일 ) -3，4- 다아하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)

다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-8— (4—

메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)— 2-(1-아미노에틸) -5-클로로 -3- (피리딘_2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온 58 mg(0.194 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2-일 ) - 3，4-다이하이드로퀴나졸린—2-일)에틸)아미노)—8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 50 mg(0.112 mmol , 64% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.68

(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H) , 7.85 (t , J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t , J = 7.9 Hz, 1H)„ 7.38-7.53 (m, 4H)， 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.20-5.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.6 Hz , 3H) . 단계 2: (S)-4-((l— (5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2-일) -3.4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )아미노)피리도 [2, 3-d]파리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소— 3-

(피리딘 -2-일 )-3 ,4—다이하이드로퀴나졸린—2-일)에틸)아미노 )-8— (4- 메톡시벤질)피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8Ή)-온 50 mg(0.112 隱 ol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조바법으로 화합물 (S)-4— ((1- (5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2-일 )-3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8Ή)-온 14 mg(0.031 mmol ,₂₈% 수율)올 연한 노란색의 고체로 얻었다ᅳ_.

lti 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 11.20(brs, 1H) , 10.92 (d, J = 6.1 Ήζ, 1H)， 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1H) , 7.90 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.61 (t , J = 8.3 Hz, 1H) , 7.41-7.55 (m, 4H), 6.33 (d, J = 7.7 Hz, . 1H) , 4.92-5.03 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . <실시예 4> (S)-4-((l-(5 클로로 -3-(3,5-다이플루오로페닐) -4- 옥소 -3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-

메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)_온의 제조

(S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(3 5—

다이풀루오로페닐)퀴나졸린 -4(3H)—온 65 mg(0.194 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(5-클로로- 3-(3, 5-다이플루오로페닐) -4-옥소 -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일)에틸)아미노 )-8-(4-메특시벤질)피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 50 mg(0.083 ol 47% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

:H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 10.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.33

(s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.02-7.00 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 5.09-5.15 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H)； 단계 2: (S)-4-((l-(5-클로로 -3— (3,5-다이폴루오로페닐) -4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (3)-4-((1-(5-클로로-3-(3 5- 다이플루오로페닐) -4-옥소 -3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸 )아미노)-8-(4-메록시벤질 )피리도 [2 3-(1]피리미딘 -5(8H)-온 50 mg(0.083 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(5-클로로 -3-(3,5-다이플루오로페닐) -4-옥소 -3 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피라도 [2,3-d]피리미딘-

5(8H)-온 35 mg(0.073 mraol , 87% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^:H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.84(br s, 1H) 10.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.58-7.71 (m, 2H) , 7.46-7.56 (m, 2H) , 7.07-7.13 (m, 1H) 6.89-7.03 (m, 2H) 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.09 (q, J = 5.5 Hz, 6.8 Hz, 1H), 1.56 (t , J = 6.6 Hz, 3H) .

<실시예 5> (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2 ,3-d]피리미딘- 5(8H)-온의

단계 1： (S)-3-(l-((5-아세틸 -6-((4— 메톡시벤질 )아미노)피리미딘 -4-일 )아미노)에틸 )-8-클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온의 제조

상기 실시예 1의 단계 4에서 제조한 1-(4-클로로 -6-((4- 메톡시벤질 미노)피리미딘 -5一일 )에탄 -1—온 292 rngCl.O mmol , 1 당량)， (S)-3-(l-아미노에틸) -8—클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2Η)— 온 (1.1 당량)을 무수 다이메틸설폭사이드 (DMS0) 10 mL에 용해시킨 후, 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEAK3 당량)을 첨가하여 80^°C에서 10시간 교반시켰다. 반응 흔합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과 감압 농축하여 컬럼 크로마토그라피 (Si , 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (S)-3-(l-((5-아세틸- 6-( (4—메록시벤질)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)에틸) -8-클로로 -2— 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)_온 482 mg(0.87 mmol , 87% 수율)을 흰색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (br d, J = 6.3Hz, 1H) , 8.0,2 (s, 1H) , 7.20-7.55 (m, 10H) , 6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 6.44 (br t , 1H) , 4.84-4.95 (m, 1H) , 4.66 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . 단계 2: (S)— 4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 ) -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8Ή)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-3-(l-((5-아세틸 -6-( (4- 메특시벤질)아미노)피리미딘 -4-일 )아미노)에틸 )-8-클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)_온 200 mg( 0.361 mmol)을 무수 다이메틸포름아마아드 _(DMF) 3 mL에 용해시킨 후, Ν,Ν- 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 0.24 mL(l.805 mmol)을 첨가한 후 , 130^°C에서 15시간 교반시찼다 . 반응 흔합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄) , 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액： 다이클로로메탄 /에틸 아세테이트, 10/1 -> 다이클로로메탄 /에틸 아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일 )에틸 )아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2 , 3-d]피리미딘 -5(8H) 온 90 mg(0.160 画 ol , 44% 수율)을 하얀색 고쎄로 얻었다 .^'

^XH NMR (300 MHz, GDC1₃) δ 10.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.47-7.57 (m, 3H) , 7.29-7.47 (m, 6H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H)， 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.93 (t , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-4-((l— (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)—온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )— 8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 90 mg(0.160 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)—4-((l- (8-클로로 -1-옥소 -2_페닐-1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)—온 67 mg(0.151 mmol , 95% 수율)을 하안색의 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 12.14 (s, 1H) , 10.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.75-7.82 (m, 1H) , 7.58-7.69 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H) , 7.28-7.45 (m, 4H) , 6.77 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H)， 1.40 (d, J = 8.6 Hz, 3H) .

<실시예 6> (S)-4-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-은의 제조

단계 (S)-8-(4-메톡시벤질) -4-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄 -1-아민 29 mg(0.117 誦 ol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-8-(4- 메톡시벤질) -4-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 30 mg(0.058 mmol , 55 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 . .

lW NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H)， 8.42- 8.56 (m, 1Ή), 8.28 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 7.38-8.17 (m, 9H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.64-5.75 (m, 1H)， 5.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.78 (s, 3H)^■ 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . 단계 2： (S)-4-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)— 8-(4-메특시벤질) -4-((1-(2- 페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온 30 mg( 0.058 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(2-페닐퀴놀린 -3—일)에틸)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 20 mg(0.051 mmol, 87% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^:H 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 10.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 10.55(brs, 1H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.64-7.84 (m, 4H) , 7.41—7.55 (m, 5H)， 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.71 (q, J = 5.3 Hz, 6.6 Hz, 1H) , 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3H)..

<실시예 7> 4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일)에

、 단계 1: 4-( (1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민 52 mg(0.194 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2—일 )에틸)아미노) - 8-(4-메록시벤질 )피리도[2,3-(1]피리미딘-5(811)-온 30 mg( 0.056 mmol , 32% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 11.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 8.79

(d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.27-8.36 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 7.82 (t , J = 6.5 Hz, 1H) , 7.40-7.62 (m, 4H) , 7.32-7.39 (m, lH) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.03-6.14 (m, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 1.57 (d, J^■= 6.5 Hz, 3H) . 단계 2: 4-((l— (6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2— 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)—온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘— 2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2，3- d]피리미딘 -5(8H)—온 30 mg(0.056 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노)파라도 [2, 3-d]피리미딘— 5(8H)-온 22 mg(0.053 mmol , 95% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^LH NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 11.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.30-8.35 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H)， 8.12 (s, 1H) , 7.86 (t , J = 8.7 Hz, 1H) , 7.5,9. (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (t , J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (t , J = 6.4 Hz, 1H) , 6.32 (d; J = 7.6 Hz, 1H) , 6.02-6.08 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

<실시예 7-l> (S)-4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일)에 -d]피리미딘 -5(8H)-은의 제조

상기 제조예 21에서 제조한 tert-부틸 (S)-l-(6-플루오로 -3- (피리딘— 2-일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7 단계 8과 동일한 반응을 통해 화합물 (S)-4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피라미딘— 5(8H)- 온을 얻었다.

^LH NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 11.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.30-8.35 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (t , J = 8.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (t , J = 6.4 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 6.02-6.08 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

<실시예 8> (S)-4-((l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린- 3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온와 제조

단계 1: (S)-4-((l-(7-폴루오로— 2-(3-플루오로쩨닐)퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-8-(4-메록시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H) 온의 제조

、 (S)-l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3-일 )에탄 -1-아민 55 mg(0.194 ol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l— (7-플루오로— 2-(3- 플루오로페닐)퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 ) -8- (4-메톡시벤질)피리도 [ 2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-은 40 mg(0.073 mmo 1 , 40% 수율)을 노란색 고체로 얻었다 .

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.71-7.84 (m, 2H) , 7.40-7.55 (m, 4H) , 7.27-7.36 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08-7.17 (m, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.61-5.73 (m, 1H) , 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.78 (s, 3H) , 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(7-플루오로 -2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)— 4-((1— (7-플루오로 -2— (3- 플루오로페닐)퀴놀린 -3 일 )에틸)아미노 )-8-(4-메록시벤질)피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-온 40 mg(0.073 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(7-플루오로 -2-(3- 플루오로페닐)퀴놀된 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)— 온 25 mg(0.058 mmol , 80% 수율)을 하얀색의 고쎄로 얻었다.

ιΗ 匪 R (300 MHz, CDCI₃) δ ll,25(brs, 1H), 10.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 7.71-7.84 (m, 2H) , 7.42-7.56 (m, 4H) , 7.28-7.36 (m, 1H) , 7.11—7.19 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.61-5.72 (m, 1H) , 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

<실시예 9> (S)-4-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -3- 일 )에틸아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

단계 1: (S)-4-(l-(7—플루오로— 2- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)-l-(7-플루오로— 2- (괴리딘 -2-일)퀴놀린 -3-일)에탄 -1-아민

212 mg (0.793 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -3- 일 )에틸 )아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 245 mg (0.460 mmol , 58 % 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 .

XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.99(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.75(d,

J = 4.7 Hz, 1H) , 8.33(s, 1H)， 8.22(s, 1H) , 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72~7.88(m, 3H) , 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27~7.37(m , 2H) , 7.18(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.27(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.07(q, J = 7.2 Hz, 6.4 Hz, 1H)， 5.31(q, J = 14.8 Hz, 5.9 Hz, 2H) , 3.76(s, 3H) , 1.66(d, J = 6.7 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-(l— (7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -3- 일 )에틸아미노)피리도 i2,3-dT피리미딘 -5(8H)-은의 제조

(S)_4-(l-(7-플루오로 -2- (피리딘— 2—일 )퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시쎈질)피리도 [2，3— d]피리미딘 -5(8H)-온

245 mg. (0.460 mmol)을 사용하껴 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4— (1-(7-플루오로 -2- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -3- 일 )에틸아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 187 mg (0.453 mmol , 99 % 수율)을 연한 노관색의 고체로 얻었다..

匪 R(500 MHz, CDC1₃) δ 11.26(br s, 1H)， 10.93(d， J = 7.0

Hz, 1H) , 8.82(d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.35(s, 1H) , 8.17(s, 1H) , 8.03(d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.86~7.93(m, 1H) , 7.83~7.87(m, 1H) , 7.77~7.81(m, 1H) , 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.33~7.42(m, 2H) , 6.31(d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.12(q, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.68(d, J = 6.8 Hz, 3H) .

<실시예 10> (S)-4-((l-(4,8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

실시예 5에서 제조한 (S)-4— ((1-(8-클로로 1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 - 5(8H)-온 50 mg(0.113 匪 ol)을 아세틱 애시드 2 mL에 용해시킨 후， N— 클로로석시니미드 (NCS) 17 mg(0.124 隱 ol)을 첨가하였다. 50^°C하에 15시간 교반하고 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 소듐바이카보네이트 수용액을 이용하여 중화 (neutralization)시킨 후 다이클로로쩨탄과 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 다이클로로메탄 /메탄올 , 30/1 -> 다이클로로메탄 /메탄올 , 10/1)로 분리하여 화합물 (S)— 4-((1— (4，8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-d]피라미딘 - 5(8H)-온 25 mg(0.052 mmo 1 , 46% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.99 (d, J = 4.8 Hz, 1Ή)， 8.25 (s, 1H) , 7.95(dd,^JJ = 1.9 Hz, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46-7.62 (m, 6H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.3 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (t , J = 67.2 Hz, 1H) , 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .

<실시예 11> (S)-4-((l-(8-클로로 -4-플루오로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-

(S)-3-(l-아미노에틸 )-8-클로로—4-플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 1(2H)—온 25 mg(0.079 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 호합물 (S)-4-((l-(8-클로로— 4- 풀루오로 1-옥소 -2-페닐 -1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2，3-(11피리미딘 -5(8H)-온 5 mg(0.009 mmol , 11% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.7.68. (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.43-7.62 (m, 7H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.33 (q, J = 12.6 Hz, J = 9.1 Hz, 2H) , 4.95 (q, J = 5.2 Hz, 6.5 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(8-클로로 -4-플루오로 -1-옥소— 2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)— 4-((1-(8-클로로 -4-플루오로 -1- 옥소 -2—페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)피라도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 5 mg(0.009 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l- (8-클로로 -4-플루오로 -1-옥소— 2-페닐— 1，2-다이하이드로아이소퀴놀린- 3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 2 mg(0.004 mmol , 50% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

^LH NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 10.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.46-7.66 (m, 7H) , 7.21-7.24 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 4.96 (q, J = 4.9 Hz, 6.2 Hz, 1H)， 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .

<실시예 12> (S)-4-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필 )아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)

단계 1: (S)-4-( (l— (5-플루오로 -4-옥소 _3—페닐 -3， 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )프로필)아미노 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노프로필) -5—플루오로 -3-페닐퀴나졸린 -4(310_온^'

58 mg(0.194 ol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(5-플루오로— 4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-8-(4—

메록시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 60 mg(0.107 mmol , 60% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ΛΗ NMR (300 MHz, , CDC1₃) δ 10.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H)， 8.28 (s, 1H)， 7.43-7.73 (m, 8H) , 7.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.21

= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H)， 6.85 (d, J = 7.6 Hz 6.23-6.37 (m, 1H) , 5.34 (s ， 2H) , 4.96-5.07 (m, 1H) , 3.77 (s, 1.75-1.99 (m, 2H) , 0.88 (t , J = 7.0 Hz, 3H) . 단계 2J (S)— 4- (1- (5-플루오로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸란 -2-일 )프로필)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐- 3,4-다이하이드로퀴나졸린— 2-일)프로필)아미노 )-8— (4- 메톡사벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 60 mg(0.107 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l- (5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )프로필 )아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 33 mg(0.075 mmol , 88% 수율)을 연한 갈색의 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11.88(brs, 1Η), 10.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H), 7.41-7.70 (m, 7H)， 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.09 (t , J = 8.2 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.99— 5.09 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 2H) , 0.89 (t , J = 7.6 Hz, 3H) .

다이

5(8H

다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘 -2-일)퀴나졸린 -4(3H)-온 63 mg(0.194 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 7과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일)피를리딘 -1-일 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)- 온 60 mg(0.102 ol , 58% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다:

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.21 (s, 1Η), 7.71-7.78 (m, 1H) ,7.45-7.65 (m, 8H) , 7.37-7.44 (m, 3H)， 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.74-4.83 (m, 1H) , 3.82- 3.95 (ra, 1H) , 3.63-3.74 (m, 1H) , 2.23-2.36 (m, 1H) , 2.06-2.16 (m, 2H)， 1.71-1.86 (m, 1H) . 단계 2： (S)-4-(2-(5-클로로 4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)—온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피라미딘 -5(8H)-온 60 mg(0.102 隱 ol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 ^일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-(2- (5-클로로 -4—옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1- 일)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 36 mg(0.076 隱 ol , 75% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

¾ NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 10.28(br s, 1H) , 8.15 (s, 1H),

7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.49-7.65 (m, 5H)， 7 · 41—7 · 47 (m, 3H) , 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.87 (t , J = 6.5 Hz, 1Ή) , 3.90-3.97 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H) , 2.32-2.41 (m, 1H) , 2.09-2.16 (m, 2H) , 1.86- .92 (m, 1H)

<실시예 14> (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-] 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )피리도 [2,3-

메톡시벤질 )아미노)피리미딘 -5-일 )에탄 -1-온 100 mg(0.343 mmol ) , (S)-8—클로로 -2-페닐 -3- (피를리딘 -2-일)아이소퀴놀린 -1(2H)—온 122 mg(0.377 mmol)을 사용하여 실시예 5 단계 1과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)— 3 (1— (5-아세틸 -6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘 -4— 일 )피롤리딘 -2-일 ) -8-클로로 -2—페닐아이소퀴놀린— 1(2H)—온 180 mg( 0.310 mmol , 91% 수율)올 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 8.61 (t , J = 3.4 Hz, 1H) , 8.10 (s 1H) , 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.38-7.63 (m, 5Ή)， 7.27-7.33 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 4.8.2-4.90 (m, 1H) , 4 63-4.72 (m, 1H) 4.46—4.55 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.70-3.76 (m 1H) , 3.25 (t, J = 9.0 Hz, IH), 2.53 (s, 3H) , 2.03-2.14 (m, 1H), 1,87-2.01 m, IH) , 1.75-1.87 (m, IH) , 1.57 (m, 1H) . 단계 2J (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘— 1-일 )-8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-dl피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)— 3-(1— (5—아세틸 -6-((4- 메록시벤질)아미노)피리미딘 -4-일)피를리딘 -2—일 )-8-클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 180 mg(0.310 mmol)을 사용하여 실시예 5 단계 2와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2- 페닐 -1 2-다이하이드로아아소퀴놀린 -3—일 )피를리딘 -1-일 )-8-(4- 메톡시벤질)피라도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)-온 70 mg(0.119 mmol , 38% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

lW NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.36 (s, 1Η) 7.71 (t , J = 6.6 Hz 1H), 7.43-7.65 (m, 6H) , 7.30—7.42 (m, 4H) , 7.23 (d, J = 7.3 Hz,' 2H) , 6.71(brs, IH) , 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H)' 5.26-5.42 (m, 2H) , 4.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.30-4.43 (m, 1H) , 2.94-3.06 (m, 1H) 1.82-2.12 (m, 4H) . 단계 3： (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )피를리딘 -1-일 )피리도 [2 3- dl꾀리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-

1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 )-8— (4- 메톡시벤질 )피리도 [2,3-d]피리미딘_5(811)-온 70 mg(0.119 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-(2- (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1ᅳ 2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)피롤리딘 -1-일)피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 48 mg( 0.102 o 1 86% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^XH 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 11.17(brs, 1H) , 8.29 (s, IH), 7.43-7.73 (ra, 5H) , 7.29-7.42 (m, 4H) , 6.66 (s, 1H) , 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.98 (t , J = 7.3 Hz, IH) , 4.34-4.49 (m, 1H) , 3.05- 3.18 (m, IH) 1.82-2.15 (m, 3H) , 1.74(brs, IH) .

<실시예 15> (S)-2-아미노 -4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴뇰린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-은의 제조

(메틸티오)피리미딘— 4-일)아미노)에틸) -8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린— 1(2H)-온의 제조

1-(4-클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노 )-2- (메될티오)피리미딘- 5-일)에탄 -1—온 920 mg(2.723 薩 o 1 )， ( S )-3-( 1-아미노에틸) -8-클로로- 2-페닐아이소퀴놀린— 1(2H)-온 895 mg(2.996 mmol)을 사용하여 실시예 5 단계 1과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-3— (1-((5 -아세틸 -6-((4- 메록시벤질)아미노 )—2- (메틸티오)피리미딘 -4-일 )아미노)에틸 ) -8- 클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)_온 1.5 g(2.199 mmol , 92% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다 .

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.56- 7.63 (m, 1H) , 7.38— 7.55 (m, 6H) , 7.27—7.38 (m, 2H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.53(brs, 1H), 6.47 (s, 1H) , 4.91 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H) 단계 2: (S)-4-((l-(8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질 )-2- (메틸티오)파리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서. 제조한 (S)-3-(l-((5-아세틸 -6-((4- 메톡시벤질)아미노 )-2— (메틸티오)피리미딘 -4-일 )아미노)에틸 ) -8- 클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 700 mg(1.166 mmol)을 사용하여 실시예 5 단계 2와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(8-클로로- 1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸 )아미노 )-8-

(4-메톡사벤질)피리도 [2,3세피리미딘— 5(8H)-온 90 mg(0.160 mmol ,

4« 수율)을 하얀색 고체로 ¾었다 .

lti NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.30

(s, 1H) , 7.47-7.57 (m, 3H)， 7.29-7.47 (m, 6H)， 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H) , 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H) , 4.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)， 1,45 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리머딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린—3-일)에틸)아미노 )-8-(4—메톡시벤질) - 2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 249 mg(0.408 隱 ol )을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l- (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 195 rag(0.398 睡 ol, 98% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

LH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 10.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H) ,

7.58-7.72 (m, 3H) , 7.47-7.57 (m, 2H)， 7.34-7.46 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . 단계 4: (S)-2-아미노— 4— ((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2— 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (S)_4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-2- (메틸타오)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)-온 100 mg(0.204 mmol)을 다이클로로메탄:메탄올 (2:5) 7 mL에 용해시킨 후 0^°C에서 3- 클로로퍼옥시벤조익 애시드 (mCPBA) 70 mg(0.408 mmol)을 첨가한 후 상은으로 가열하여 30분을 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란：아이소프로판올 (1:1) 5 mL에 녹이고 28% 암모니아수 2 mL를 첨가하여 50^°C에서 10시간 교반하였다. 반웅혼합물올 상온으로 냉각한 후에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 분리 , 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 2 메탄올의 다이클로로메탄 /메탄올， 50/1 -> 다이클로로메탄 /메탄올， 20/1)로 화합물 (S)— 2—아미노 -4-((1-(8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘 - 5(8H)-온 49 rag(0.107 mmol , 52¾> 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다 .

LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.28-

7.55 (m, 8H) , 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99(brs, 2H) , 4.83 (t' J = 7.3 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .

mgCO.ll mmol , 1.1 당량)， (S)-8-클로로 -2-페닐 -3- (괴롤리딘— 2- 일)아이소퀴놀린 -1C2H)-온 33 mg(0.10 mmol)을 사용하여 실시예 15의 단계 1과 동일한 제조 방법으로 화합물 (S)-4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2- . 페닐— 1,2—다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 ) -2- (메틸티오)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온 42 mg (0.081 mmol, 81% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.55 (s, -NH), 8.08 (s, 1H) ,

7.85-7.83 (m, 1H) , 7.69-7.64 (m, 1H)， 7 · 69— 7.33 (m , 7H), 6.63 (s,

1H) , 5.02-4.96 (m, 1H) , 4.40-4.31 (m, 1H) , 3.18-3.12 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.12-1.98 (m, 2H) , 1.87-1.81 (m, 1H)， 1.64-1.55 (m,

1H). 단계 2: (S)-2-아미노 -4-(2— (8_클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피롤리딘 -1-일)피리도 [2,3- dl피리미딘 -5(8H)-온의 제조

(S)_4-(2-(8-클로로— 1-옥소 -2-페닐 -1,2—

다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 ) -2-

(메틸티오)피리도 [2,3-dl피리미딘 -5(8H)-온 35 mg( 0.068^' mmol)을 사용하여 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-2-아미노 -4-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 )피리도 [2，3- d]피리미딘 -5(8H)-온 23 mg(0.047 mmol, 70% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R(300 MHz, CDC1₃) ？ 8.76 (br s, 1H) , 7.81-7.20 (m, 9H) , 6.73 (s, 1H) , 6.19 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 5.02-4.95 (m, 1H)， 4.75 (br s, 2H) , 4.44-4.31 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) 2.10-1.40 (m, 4H).

<실시예 17> (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-6-메틸피리도 [2 3- d]피리

단계 _1J (5)-4-((1-(8-클로로— 1-옥소-2-페닐-1 2- 다이하이드로아이소퀴놀린— 3-일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질) -6- 메틸피리도 [2, 3-d]피리미딘— 5(8H)-온의 제조

(S)-8-클로로 -3-(1-((6-((4-메톡시벤질)아미노 )-5- 프로피오닐피리미딘 -4-일 )아미노)에틸 )-2-페닐아이소퀴놀린— 1(2H)-온 300 mg(0.528 mmol)을 사용하여 실시예 5 단계 2와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(8-클로로— 1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-8-(4-메톡사벤질) -6- 메틸피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H) 온 168 rag(0.291 ol 55% 수율 )올 하얀색 고체로 얻었다 .^"

麵 R (300 MHz, CDCI₃) δ 10.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.29-7.57 (m, 9H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) 5.36 (s, 2H) , 4.93 (t , J = 6.3 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) , 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H)_; 단계 2J (5)-4-((1-(8-클로로-1-옥소—2—페닐—1 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-6-메틸피리도 [2 3- dl피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1—옥소—2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )—8— (4-메톡시벤질) - 6-메틸피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 168 mg(0.291 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4— ((1- (8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린— 3- 일)에틸)아미노 )-6-메틸파리도 [2, 3-d]괴리미딘 -5(8H)-온 120 mg(0.262 mmol , 9 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 10.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.57-7.69 (m, 2H) , 7.30-7.56 (m, 7H) , 6.76 (s, 1H) , 4.64-4.73 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . <실시예 18> (S)-2-아미노 -4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에될)아미노 )-6-메틸피리도 [2，3ᅳ d]피

다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-6-메틸 -2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)-온의 제조

(S 4— ( (1-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1， 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질) -6- 메틸 -2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 150 mg(0.240 mmol)을 사용하여 실시예 1 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3— 일)에틸)아미노 )-6-메틸 -2- (메틸티오)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온 110 mg(0.218 mmol , 91% 수율)올 하얀색의 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 10.97(brs, 1H), 10.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.28—7.60 (m, 9H) , 6.67 (s, 1H) , 5.11 (t , J = 7.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.48 (d, J = 7.4 Hz, 3H) . ' 단계 2: (S)-2-아미노— 4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2— 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-6-메틸피리도 [2 , 3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-

1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )—6—메틸 -2- (메틸티오)피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)—온 110 mg(0.218 匪 ol)을 사용하여 실시예 15 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-2- 아미노 -4-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- ,

다이하이드로아아소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-6-메틸피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 84 mg(0.178 mmol , 81% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

^ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.29- 7.59 (m, 8H) , 7.20 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.78-4.93 (mᅳ 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.41 (d, J = 7.3 Hz, 3H) . <실시예 19> (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -6-카보나이트릴의 '제조

단계 1: (S)-4-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노 )-8-(4-메톡시벤질 )-5- 옥소 -5,8-다이하이드로피리도 [2, 3-d]피리미딘 -6—카보나이트릴의 제조

4-하이드록시 -8-(4-메톡시벤질)— 5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 - 86-카보나이트릴과 (S)-3-(l- 아미노에틸 )-8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-4-(l-(8- 클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸아미노) -8-C4-메톡시벤질) -5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [ 2 , 3-d ]피리미딘 -6-카보나이트릴을 얻었다.

MS[m/z; (M + 1)+) : 590. 단계 2J (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2— 다이하이드로아이소퀴놀린— 3-일 )에틸)아미노 )-5-옥소 -5,8- 다이하이드로피리도 [2.3-dl피리미딘 -6-카보나이트릴의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 )-8-(4-메톡시벤질 )-5- 옥소 -5，8-다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -6-카보나이트릴을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-4- ((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노) -5-옥소 -5,8-다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘—6- 카보나이트릴을 얻었다.

MS[m/z; (M + 1)+)： 470.

<실시예 20> (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에 1)아미노 )-6-플루오로피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-은의 제조 PMB

N

단계 1: 5-(l-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시 )바이닐 )-6-클로로- N-(4-메록시벤질)피리미딘 -4—아민의 제조

상기 실시예 1의 단계 4에서 제조한 1-(4-클로로 -6-((4- 메톡시벤질 )아미노)피리미딘 -5-일 )에탄 -1—온 2.8 g(9.598 mmol)을 무수 다이클로로메탄 15 mL에 용해시킨 후， Et₃N 2 mL(14.397 mmol)을 첨가하여 상온에서 30분 교반한 후 TBS— OTf 3.09 mL(13.437 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 1071)로 분리하여 5-(l-( (tert-부틸다이메틸실릴)옥시 )바이닐) -6—클로로 -N-(4- 메톡시벤질)피리미딘 -4-아민 3.8 g(9.360 mmol , 98% 수율)을 하얀색의 액체로 얻었다 .

^XH MR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.34 (s, 1Η) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz 2H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93(br s, 1H) , 4.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (m, 6H), 단계 2: l-(4-클로로 -6-((4-메톡시벤질 )아미노)피리미딘 -5-알) - 2-플루오로에탄 -1-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-(1— ((tert- 부틸다이메틸실릴)옥시 )바이닐 )-6-클로로 -N-(4-메록시벤질)피리미딘- 4-아민 3.8 g(9.360 隱 ol)을 무수 아세토나이트릴 40 mL에 용해시킨 후， 1-클로로메틸— 4-플루오로 -1,4— 다이아조니아바이사이클로 [2.2.2]옥탄

비스(테트라플루오로보레이트) (selectfluor) 3.65 g(10.300 匪 ol)을 첨가하여 상온에서 15시간 교반시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트, 4/1)로 분리하여 화합물 1-(4-클로로 -6-((4-메톡시벤질 )아미노)피리미딘 -5- 일)— 2-플루오로에탄 -1-온 2.5 g(8.072 mmol, 86% 수율)을 하얀색 액체로 얻었다 . ¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9 · 55(br s , 1H)， 8.44 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H)， 5.51 (s, 1Ή) , 4.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) . 단계 3: 3- (다이메틸아미노) -2-폴루오로 -l-(4-메톡시 -6-((4- 메톡시벤질)아미노)피리미딘 -5-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 1-(4-클로로 -6-((4- 메톡시벤질)아미노)피리미딘 -5-일) -2-플루오로에탄 -1-은 2.5 g(8.072 mmol)을 무수 를루엔 50 mL에 용해시킨 후， N， N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 (DMF-DMA) 10.76 mL(80.720 ol)을 첨가하여 90^°C에서 1시간 교반하고 상온으로 넁각하여 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 며과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1, —> 핵산 /에틸 아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 3— (다이메틸아미노) - 2—플루오로 -1-(4—메톡시— 6-((4-메툭시벤질 )아미노)피리미딘 -5- 일)프로프 -2-엔 -1-온 2.1 g(5.827 mrao 1 , 72% 수율)을 노란색 액체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (500 匪 ζ, CDCls) δ 8.19 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz 2H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.12 (s, 6H) . 단계 4: 6-플루오로 -4-하이드록시— 8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3- dl피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 (Z)-3- (다이메틸아미노) -2-플루오로— 1- (4-메록시ᅳ6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미단 -5—일 )프로프 -2-엔 -1-은 2.1 g(5.827 ol)을 아세틱 애시드：물 (5:1) 120 mL에 용해시킨 후， 90-15C C에서 2일 동안 교반시키고 상온으로 냉각하여 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 아이소프로판올과 에테르를 넣고 필터하여 6- 폴루오로 -4-하이드톡사 -8-(4—메톡시벤질)피리도 [2,3— d]피리미딘- 5(8H)_온 1.5 g(4.978 mmol, 85% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

^XH NMR (500 MHz, DMS0— d₆) δ 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H). 단계 5: 4-클로로 -6-플루오로 -8— (4-메톡시벤질)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 4에서 / 제조한 6-풀루오로 -4-하이드록시 -8-(4- 메록시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 50 mg( 0.166 mmol)을 무수 를루엔 2 mL에 용해시킨 후， 트리페닐포스핀 (PPh₃) 131 mg( 0.498 ol), 트리클로로아세토나이트릴 (CC1₃CN) 50 μ L(0.498 mmol)을 첨가하여， 120°C하에 4시간 교반시키고 상온으로 넁각하여 반응흔합물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 3/1)로 분리하여 화합물 4-클로로 -6-플루오로 -8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온 4 mg(0.013 mmol , 8% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.87 (s, 1Η) , 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) . 단계 6： (S)-4-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-6-플루오로 -8— (4- 메톡시벤질)피리도 Γ2, 3-d]피리미딘 -5(8H)_온의 제조

상기 단계 5에서 제조한 4-클로로 -6-플루오로 -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 4 mg(0.013 ramol)과 (S)- 3-(1-아미노에틸) -8-클로로 2-페닐아아소퀴놀린 -1(2H)-온 4 mg(0.014 mmol)을 무수 다이메틸설폭사이드 (DMS0) 1 mL에 용해시킨 후， 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) 6.6 μ L(0.039 隱 ol)을 첨가하여 70^°C에서 5시간 교반시키고 상온으로 넁각하고 반응 흔합물을 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄), 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 4/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 1/1)로 분리하여 (S)-4-((l-(8-클로로- 1-옥소 -2-페닐 -1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-6- 플루오로 -8-(4—메록시벤질)피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(8H)-온 6 mg(0.010 mmol , 82% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 8.31

(s, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.47—7.57 (m, 2H) , 7.30—7.47 (m, 6H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.95 (q, J = 4.2 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . 단계 _i (S)-4-((l-(8_클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-6-플루오로피리도 [2,3- d]피리미딘— 5(8H)-온의 제조

상기 단계 6에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-6-플루오로 -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 6 mg(0.010 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4- ((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-6-폴루오로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 3 mg(0.006 mmol , 63% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1Η)， 8,.07 (d, J = 6.5 Hz_: 1H) , 7.62 (t , J = 4.7 Hz, 2Ή) , 7.53—7.60 (ra, 2H) , 7.39—7.45 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.99-5.05 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

〈실시예 21> (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-6-플루오로피리도 [2 3- 피리 -5(8H)-온의 제조

다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-6-풀루오로 -8-(4- 메톡사벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

6-플루오로— 4-하이드톡시 -8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3—

d]피리미딘 -5(8H)_온 50 mg(0.166 ol)을 무수 다이메틸포름아마이드 2 mL에 용해시킨^'_. 후, (벤조트리아졸 1- 알옥시 )트리스 (다이메틸아미노)포스포늄 핵사플루오로포스페이트 (B0P) 95 mg(0.216 ol), 세슘카보네이트 (Cs₂C0₃) 81 mg(0.249 mmol)올 첨가하여 상온에서 30분간 교반한 후 (S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로-

3-페닐퀴나졸린 -4(3H)-온 55 mg(0.183 mmol)을 첨가하여 60— 80^°C에서 2일 교반시켰다. 반응흔합물을 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 건조 (Na₂S0₄) , 여과.， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 5/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트， 1/1)로 분리하여 화합물 (S)-4-((l— (5-클로로-

4-옥소 -3-페닐 -3 , 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-6- 플루오로 -8-(4-메톡시벤질 )피리도 [2,3-d]피리미딘— 5(8H)-온 10 mg(0.017 mmol , 10% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

^ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 8.29

(s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44-7.62 (m, 7H) , 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)., 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 5.32 (s, 2H) , 5.11 (q, J = 5.4 Hz, 6.8 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . 단계 2： (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-6-플루오로피리도「2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 ) -6-훌루오로 -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 10 mg(0:017 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4- ((1-(5-클로로 4-옥소 -3-페닐 _3，4-다이하아드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노 )-6-플루오로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 6 mg(0.013 mmol , 76% 수율)을 연한 ；노란색의 고체로 얻었다.

λΗ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 10.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.52-7.64 (m, 6H) , 7.42-7.49 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 5.5 Hz, 6.7 Hz, 1H) , 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

<실시예 22> (S)-6-클로로 -4-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에될)아마노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-

상기 실시예 1에서 제조한 (3)-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-

3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)—온 10 mg(0.022 mmol)을 아세틱 애사드 1 mL에 용해시킨 후， N- 클로로석시니미드 (NCS) 3.3 mg(0.025 mmol)을 첨가하여 50-6C C에서 12시간 교반시키고 상온으로 냉각하여 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 포화 소듬바이카보네이트 수용액을 가하여 중화 (neutralization)시켰다. 다이클로로메탄과 물을 가하여 추출한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 다이클로로메탄 /메탄올， 50/Ί -> 다이클로로메탄 /메탄올， 20/1)로 분리하여 화합물 (S)-6-클로로 -4- ((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 _3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 3 rag(0.006 mmol , 28% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^XH 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s 1H) , 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H.)， 7.46-7.67 (m, 6H) , 7.29—7.40 (ra, 2H) , 5.08-5.18 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 5.7 Hz, 3H) .

<실시예 23> (S)-6-클로로 -4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3 -일 )에 ¾ )아미노)피리도 [ 2， 3-d ]피리미딘 - 5(8H)-온의 제조 NaOCI

MeOH

NaOH

0 CI

실시예 5에서 제조한 (S)-4- ((1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐— 1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 10 mg(0.023 mmol)을 메탄을：물 (1:1) 2 mL에 용해시킨 호 0°C에서 2N 소듬하이드특사이드 34 μ L(0.068 mmol ) , 소듬하이포클로라이트 34 uL을 첨가한 후， 상온으로 가열하여 1 교반시키고 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 IN H

시 1

¾로간

실시예 5에서 제조한 (S)-4-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하아드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3— 피리미딘- 5(8H)-온 50 mg(0.113 隱 ol)을 아세틱애시드 2 mL에 용해시킨 후, N- 클로로석시니미드 (NCS) 17 mg(0.124 画 οθ을 첨가하고 50^°C에서 15사간 교반시키고 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 포화 소듬바이카보네이트 수용액을 가하여 증화 (neutral izat ion)시킨 후 다이클로로메탄과 물을 가하여 추출한 유기층을 분리 , 건조 (Na₂S0₄), 제단

여과, 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 다이클로로메탄 /메탄올， 50/1 -> 다이클로로메탄 /메탄올 , 20/1)로 분리하여 화합물 (S)-6-클로로 -4-((1-(4，8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(8H)_온 17 rag(0.036 ramol , 29% 수율)을 연한 노란색 고체로 ¾었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 10.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H) , 7.70-7.79 (m, 2H) , 7.48-7.64 (m, 5H) , 7.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 5.04 (t, J = 7.12 Hz, 1H) , 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .

<실시예 25> (S)-2-아미노 -4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

^■ 세

느

단계 1： 4, 6-디클로로 -2-메틸머캅토피리미딘 -5- 카브알데하이드의 제조

4， 6-디하이드록시 -2-메틸머캅토피리미딘 7.9ig(50.0 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 화합물 4 , 6-디클로로- 2-메틸머캅토피리미딘 -5-카브알데하이드 8.36 g(37.5 mmo 1 , 75% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

^XH NMR(30G MHz, CDCI3) δ 10,38 (s, 1H) 2.64 (s, 3H)

2： 1-(4，6-디클로로 -2-메틸머캅토피리미딘 -5-일)에탄 -1- 을의

상기 단계 1에서 제조한 4，6-디클로로 -2-메틸머캅토피리미딘 -5- 카브알데하이드 2.23 g(10.0 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 화합물 1-(⁴，6-디클로로 -²-메틸머캅토피리미딘 -5- 일)에탄 -1-올 2.27 g(9.5 ol, 95% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다. lti NMR(300 MHz, CDCI3) δ .5.40-5.47 (m, 1Η)， 2.57 (s, 3H) , 2.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H)， 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 단계 3： 1— (4,6-디클로로 -2-메틸머캅토피라미딘 -5-일 )에탄 -1- 온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 1-(4,6-디클로로— 2- 메틸머캅토피리미딘 -5-일 )에탄— 1-올 1.20 g(5.0 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 화합물 1-(4，6-디클로로 -2- 메틸머캅토피리미딘—5—일 )에탄 -1-온 1.09 g(4.6 mmol , 92% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 2.62 (s, 3Η) , 2.61 (s, 3Η) . 단계 4： 1-(4-클로로 2-메틸머캅토 -6-((4- 메톡시벤질)아미노)피리미딘 -5-일 )에탄 -1-온의 제조

상기 단계 3에서 제조한 1-(4,6-디클로로 -2_ 메틸머캅토피리미딘 -5-일 )에탄 -1-온 712 mg(3.0 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 화합물 1-(4-클로로 -2- 메틸머캅토 -6-((4-메록시벤질)아미노)피리미딘 -5-일)에탄 -1-온 1.014 g(3.0 mmol , 100% 수율)을 무색의 오일로 얻었다. '

^ NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (br s, 1H, NH) , 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.66 (d, J = 5.6 Hz , 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 2.50(s, 3H) . 단계 5: (S)-l-(4— ((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸 )아미노 ) -6-( (4-메톡시벤질)아미노 )-2- (메틸머캅토 )피리미딘- 5-일)에탄 -1-온의 제조

상기 단계 4에서 제조한 1-(4-클로로 -2 메틸머갑토 -6_((4- 메톡시벤질)아미노)피리미딘 -5-일 )에탄 -1-은 33& mg(1.0 ol), (S)- 1-(6-플루오로 -3- (피리딘— 2-일)에탄 -1-아민 267 mg(1.0 ol)을 사용하여 실시예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 화합물 (S)-l-(4— ((1- (6-플루오로 -3- (피리딘 -2 일 )퀴놀린 -2-일)에틸)아미노 ) 6-((4- 메톡시벤질)아미노 )-2- (메틸머갑토)피리미딘 -5-일)에탄 -1-온 376 mg(0.66 mmol， 66% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.

^ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 9.71 (br t , J = 5.4 Hz, 1H, NH), 7.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, m†, 8.04 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H) , 7.61-7.64 (m, 1H) , 7.30-7.60 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 6.84 (m, 2H), 6.28_. (m, 1H) , 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . 단계 6: (S)-4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2- 일)에틸)아미노 )— 8-(4-메톡시벤질) -2- (메틸머캅토)피리도 [2,3- d]피라미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)-l— (4-((1-(6-플루우로 -3— (피리딘- 2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-6-( (4-메톡시벤질)아미노 )—2—

(메틸머캅토)피리미딘— 5-일 )에탄 -1-온 285 mg(0.5 mmol)을 사용하여 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 화합물 (S)-4-((l-(6-플루오로-

3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노 )-8-(4-메록시벤질) -2-

(메틸마갑토)피리도 [2，3— d]피리미딘 -5(8H)-온 168 mg(0.29 mmol , 58% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다 .

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.42 (br d, J = 7.6 Hz, 1H, NH) , 8.77 (br d, J. = 4.8 Hz, 1H) , 8.27 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.20—7.60 (m, 4H) , 7.18 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 6.21 (d, J = 7.9Hz, 1H) , 6.14 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.6Hz, 3H) . 단계 7 및 8: (S)— 2-아미노 -4— ((1— (6-플루오로 -3- (피리딘 -2— 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4-메록시벤질)피리도 [2 , 3- d]피리미딘 -5(.8H)-온의 제조

상기 단계 6에서 제조한 (S)-4-((l-(6-플루오로—3- (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4—메톡시벤질) -2-

(메틸머캅토)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)—온 145 mg(0.25 匪 ol)을 다이클로로메탄 5mL에 용해시킨 후, 3-클로로퍼옥시벤조익 애시드 (mCPBA) 2 당량올 가하여 상온에서 30분 교반하였다. 반웅혼합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소듬 바이카보네이트 용액으로 세척한 후에 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란：아이소프로판올 (1:1) 5 mL에 녹이고 28% 암모니아수 2 mL를 첨가하여 50^°C에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 넁각한 후에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한, 후에 유기층을 분리 , 건조 (Na₂S0₄), 농축하여 얻은 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 2/1 -> 에될 아세테이트)로 분리하역 화합물 (S)-2- 아미노 -4-((1-(6-플루오로 3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노) - 8-(4-메록시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온 78 mg(0.14 mmol , 57% 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.

^:H 醒 R(300 MHz, CDCls) δ 11.20 (br d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 8.79 (m, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.30-7.55 (m, 4H) , 7.10-7.26 (m, 3H) , 6.83 (m, 2H) , 6.08 (d, J = 7.9Hz, 1H) 5.85 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.6Hz, 3H). 단계 9： (S)_2-아미노 4-((l-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온와 제조 상기 단계 8에서 제조한 (S)-2-아미노 -4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )— 8-(4-메톡시벤질)피리도 [2 , 3- d]피리미딘 -5(8H)-온 70 mg(0.128 ol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 방법으로 화합물 (S)-2-아미노 -4-((1-(6-플루오로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)_ 온 54 mg( 0.126 ol , 99% 수율)을 환색의 고체로 얻었다 .

^XH NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 11.39 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 4.5 Hz 1H) , 8.22 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.86 (td, J = 1.5 7.6 Hz, 1Ή) , 7.54-7.36 (m, 4H) , 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.93-5.84 (m, 1H) , 5.59 (br s, 2H) ,

제조

상기 제조예 22에서 제조한 1-(6-풀루오로-3,4-디 (피리딘-2- 일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민 100 mg(0.29 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 화합물 4-((1-(6-플루오로 -3 4- 디 (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4- 메특시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온 99 mg(0.16 mmol , 56% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다.

^ NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8.69 (s, 2H) , 8.39-8.34 (m, 2H) , 7.65-7.42 (m, 4H) , 7.24-7.19 (m, 3H) , 7.13-7.05 (m, 2H), 6.91— 6.84 (m, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 5.61 (s, 1H), 5.34 (s, 2H) 3.77 (s, 3H) , 3.57-3.50 (m, 1H) , 3.46 (s, 1H) , 1.59 (d, J = 2.1 Hz, 3H) . 단계 2 4-((l-(6-플루오로 -3,4-디 (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일)에틸 )아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 4-((1-(6-플루오로 -3,4-디 (피리딘 -2- 일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8- (4-메톡시벤질)피리도 [2 , 3- d]피리미딘— 5(8H)_온 90 mg(0.15 ol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해 화합물 4-((1-(6-플루오로 -3,4-디 (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노)피리도 [2_>3— d]피리미딘 -5(8H)-온 54 mg(0.11 mmol , 75% 수^)을 베이지색 고체로 얻었다.

^:H NMRC300 MHz, CDCI₃) δ 11.48 (br s, 1H) , 10.69 (s, 1H) , 8.67 (t , J = 5.7Hz, 2H) , 8.67 (t , J = 5.7Hz, 2H) , 8.37 (dd, J

9.2， 5.6Hz, 1H) , 8.17 (s, 2H) , 7.54-7.44 (ra, 3H) , 7.34 (d, J

7.7Hz, 1H) , 7.21-7.13 (m, 3H) , 7.08-7.02 (m, 2H) , 6.29 (d, J 7.6Hz, 1H) , 5.70 (br s, 1Ή)， 1.54 (d, J = 2.3Hz, 3H) .

<실시예 27> (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2- )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

단계 1: (S)-4-((l-(6-플루오로 -3—페닐 -4- (피리딘 _2-일)퀴놀린- 2-일)에될)아미노 )-8-(4-메록시벤질)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)- 온의 제조

상기 제조예 23에서 제조한 (S)-l-(6—플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일 )퀴놀린—2-일 )에탄 -1-아민 120 mg(0.35 誦 ol)을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 화합물 (S)-4-((l-(6- 플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노 )— 8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)_온을 연한 베이지색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8,64 (br d, J = 4.9Hz, 1H) , 8.29- 8.35 (m, 2H) , 7.42-7.55 (m, 3H) , 7.13-7.34 (m, 7H) , 6.91-7.09 (m, 3H) , 6.82-6.89 (m, 2H)， 6.30-6.32 (m, 1H) , 5.65-5.69 (m, 1H), 5.30 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 1.47 (d, J = 6.3Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일)퀴놀린- 2-일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)_온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4— ((1-(6—플루오로 -3-페닐 -4-

(피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2，3- d]피리미딘 -5(8H)-온 95 mg(0.16 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해 ' 화합물 (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-페닐 -4- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2-일 )에될)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)- 온을 연한 베이지색 고체로 얻었다.

^XH 丽 R(300 MHz, CDCI₃) δ 11.58 (br s, 1H) , 11.32 (br s, 1H) 8.65 (br d, J = 4.2Hz, 1H)， 8.32—8.38 (m, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.43-7.54 (m, 3H) , 7.13-7.36 (m, 6H) , 6.^'94-7.10 (m, 3H) , 6.36 (d, J > 7.6Hz, 1H) , 5.65-6.75 (m, 1H) , 1.45 (d J = 6.3Hz, 3H) . <실시예 28> (S)-4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) - 3, 4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)-

단계 1: (S)_4-((l-(6-플루오로 -4-옥소— 3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아마노 ) -8- ( 4-메톡시벤질)피리도「2,3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 제조예 24에서 제조한 화합물올 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.91 (s, 1H) , 8.75-8.62 (m, 1H) , 8.37-8.26 (m, 1H)， 7.89-7.71 (m, 2H) , 7.89-7.71 (m, 2H) , 7.57- 7.40 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.2Hz, 2H) , 6.31 (d, J = 7.7Hz, 2Ή) , 5.41-5.26 (m, 2H) , 5.13-4.99 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.53 (dd, J = 11.3, 6.7Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3.4- 디히드로퀴나졸린 -2-일)에될)아미노)피리도 [2, 3-d]피리口ᅵ딘 -5(8H)- 온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해, 얻었다.

lH NMRC300 匪 z, CDCls) δ 10.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H)， 8.77 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.90-7.73 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H) , 6.35 (t, J = 4.9Hz, 2H) , 5.13-5.03 (m, 1H)， 1.55 (t, J = 8.0Hz, 3H) . -

<실시예 29> (S)-4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)- 온의 제조

단계 1: (S)— 4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2,3- dl피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 제조예 25에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 얻었다.

lW 丽 R(300 MHz, CDCls) δ ll.OKd, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.27(s, 1H) , 7.90-7.88(m, 2H) , 7.90-7.88(m, 2H), 7.58-7.44(m, 6H)， 7.33(d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.20(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.85(d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.32(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.34(s, 1H) , 5.18-5.09(m , 1H) , 3.78(s, 3H) , 1.50(d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 Zj (S)— 4-((l-(6-플루오로 -4—옥소 -3-페닐 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3— dl피리미딘 -5(8H>- 온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.05(d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.17(s, 1H), 7.90(d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.85-7.80(m, 1H), 7.60— 7.41(m, 6H) , 6.36(d, J = 7.6 Hz, 1H)， 5.20-5. ll(m , 1H) , 1.51(d, J = 6.4 Hz, 3H). 옥소 - 5(8H)

단계 1: (S)-4-((l-(6-플투오로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3,4—디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노) -8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온꾀 제조

상기 제조예 26에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 7과 동일한 반응을 통해 얻었다 .

^LH NMR(300 MHz, CDCI3) δ 10.97-10.91 (m , 1Η), 8.28(s, 1H) , 7.90-7.72(m, 3H) , 7.59- 7.50(m, 4H , 7.24—7.20(m, 3H) , 6.86(d, J = 7.8Hz 2H) , 6.32(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.35(s, 2H), 5.17— 5.10(m, 1H), 3.78(s, 3H), 1.53(d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(6-플루오로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3, 4-디히드로퀴나졸린—2-일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해 얻었다.

.^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.84-10.78(m , 1H), 8.20(d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.91-7.77(m, 2H) , 7.59-7.46(m , 3H) , 7.22-7.08(m , 2H) , 6.34(d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.18— 5.09(m, 1H) , 1.53(d, J = 6.5 Hz, 3H) .

<실시예 31> (S)-4-((l-(5-클로로 -3-(2-클로로벤질) -4-옥소- 3,4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘—

5(8H)-

단계 1: (5)_4-((1-(5—클로로-3-(2-클로로벤잘)—4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 ) -8-(4-메톡시벤질)피리도 [2， 3- d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 제조예 27에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 얻었다.

^XH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 10.84(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32(s, 1H) , 7.71-7.58(m, 2H) , 7.47(t , J = 8.3 Hz, 2H) , 7.26-7.18(m , 3H) , 7.01(s, 2H) , 6.87(d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.79(d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.23(d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.79-5.73(m, 1H) , 5.63-5.54(m, 1H) , 5.46-5.36(m, 3H) , 3.80(s, 3H) , 1.56(d, J = 6.2 Hz, 3H) . 단계 2: ((S)-4-((l-(5-클로로— 3-(2-클로로벤질) -4-옥소 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)_ 온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 살시예 1의 단계 8과 동일한 반응을 통해 얻었다 .

XH 丽 R(300 MHz, CDC1₃) δ 10.84(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.22(s,

1H) , 7.72(dd, J = 7.9， 0.8 Hz, 1H), 7.62(t , J = 7.8 Hz, 2H)， 7.51-7.46(m, 2H) , 7.33-7.30(m, 1H)， 7.13— 7.04(m， 2H) , 6.83-6.80(m 1H) , 6.29(d, J = 7.7 Hz, 1H)， 5.78(d, J = 17.1 Hz, 1H) , 5.61- 5.52(m, 1H) , 5.49-5.41(m, 1H) , 1.57(d, J = 6.6 Hz, lH).(m, 1H) , 5.46-5.36(m, 3H)， 3.80(s, 3H) , 1.56(d, J = 6.2 Hz, 3H) . <실시예 32> (S)-4-((l-(6-플루오로 -4-옥소 -3- (피리딘 -2- 일메틸 )-3,4-디히드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피뫼도 [2,3-

1

2

메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)_온의 제조

상기 제조예 28에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 7과 동일한 반웅을 통해 얻었다 .

^:H NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 11.02(d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.41(d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.40(s, 1H) , 7.89(dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 9.0， 4.9 Hz, 1H)， 7.81-7.39(m, 2H)， 7.21(d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.09(dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H) , 6.86(d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.29(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.89— 5.80(m, 2H) , 5.59(d, J = 16.2 Hz, 1H) , 5.33(dd, J = 14.6, 16.1 Hz, 2H) , 3.78(s, 3H)， 1.59(d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-4-((l-(6-플루오로 -4—옥소 -3- (피리딘 -2-알메틸) - 3 ,4-디히드로퀴나졸린 -2—일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 8과 동일한 반웅을 통해 얻었다.

lW NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.19(d, J = 7.6 Hz in), 8.46(d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.23(s, 1H) , 7.90(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H) , 7.81(dd, J = 9.0， 4:9 Hz, 1H) , 7.63(td, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.51-7.43(m, 2H) , 7.31(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.15(dd_: J = 7.0， 5.0 Hz, 1H) , 6.34(d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.95-5.81(m 2H) 5.54(d, J = 16.1 Hz, 1H) , 1.61(d, J = 6.5 Hz, 3H) . .

<실시예 33> 4-((l-(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일)퀴놀린 -2- 일 )에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(8H)-은의 제조

일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 제조예 29에서 제조한 1-(5-클로로 -3- (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에탄 -1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 반응을 통해 화합물 4-((1-(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일)뛰놀린 -2- 일)에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질)피리도 [2， 3-d]피리미딘 -5(8H)-온올 연한 노란색 고체로 얻었다.

^LH NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 11.6(d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.81(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51(s, 1H) , 8.32(s, 1H) , 8.81(d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.23(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87-7.82(m, 1H) , 7.67-7.60(m , 3H) , 7.44(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40-7.35(m, 1H) , 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8,6 Hz, 2H)， 6.31(d, J .= 7.9 Hz, 1H) , 6.16- 6.07(m, 1H) , 5.33(s, 2H) , 3.78(s, 3H) , 1.56(d, J = 6.6 Hz, 2H) . 단계 2： 4-((l-(5-클로로 -3- (피리딘 -2-일 )퀴놀린 -2— 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(8H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 4-((1- -(5-클로로 -3— (피리딘 -2- 일)퀴놀린 -2-일)에틸)아미노 )-8-(4-메특시벤질 )피리도 [2，3- d]피리미딘 -5(8H)-온을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 반웅을 통해 화합물 4-((1-(5-클로로 -3- - (피리딘 -₂-일)퀴놀린 -₂- 일 )에틸)아미노 )피리도 [2， 3-d]피리마딘 -5(8H)- '온을 흰색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.54(d, J = ： 7.1 Hz, 1H) , 10.86(s, 1H) , 8.83(d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.54(s, 1H)， 8.26(s, 1H) , 8.24(s, 1H) , 7.87(t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.69-7.61(m , 3Η) , 7.44-7.37(m, 2Η) , 6.32(d, J = &.8 Hz, 1H) , 6.20-6.12(m , 1H)， 1.57(d, J = 6.3 Hz, 3H) . 하기 실시예 34 내지 65는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조방법으로 수행할 수 있다.

[반응식 2]

<실시예 34> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

테트라하이드로퓨란 15 mL에 용해시킨 후， -20^°C에서 2.0 M 메틸아민 /테트라하이드로퓨란 용액 4.73 mL를 첨가하여 _20^°C에서 2시간 교반시켰다 . IN HC1을 가하여 반응혼합물을 감압 여과시킨 다음 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피. (Si0₂, 용리액 : 다이클로로메탄 /메탄올， 20/1)로 분리하여 4,6-다이클로로 -N- 메틸피리미딘—5-카복스아마이드 0.8 g(3.88 mmol , 69% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.81 (s, 1Η), 5.87(brs, 1H) , 3.08 (d, J = 2.6 Hz, 3H) . 단계 4-클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) -N-메틸괴리미딘 -5- 카복스아마 o 의 제조

상기 단계 1 및 2에서 제조한 4,6-다이클로로 -N-메틸피리미딘- 5-카복스아마이드 3.0 g(14.5 匪 ol)을 무수 테트라하이드로퓨관 80 mL에 녹이고 p—메톡人벤질 아민 1.8 mL(15.2 mmol , 1.05 eq) , 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) 2.8 mL(16.0 mmol , 1.1 eq)를 첨가하여 6 시간 교반시키고 감압 증류하여 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸아세테이트，

4/1)로 분리하여 화합물 4- -클로로 -6-((4-메특시벤질)아미노)— N- 메틸피리미딘 -5-카복스아마이드 3.73 g(12.1 mmol, 84% 수율)을 투명한 오일로 먿었다 .

^LH 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 8.31 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.86 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6.70 (s 1H) 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.79 (s, 3H) , 2.97 (d, J = 4.7 Hz, 2H) 단계 4： 5-클로로 -l-(4-메톡시벤질) -3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

상기 단계 3에서 제조한 4-클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) -N- 메틸- 피리미딘 -5-카복스아마이드 3.7 g(12 mmol), 파라포름알데하이드 3.6 g(120 mmol , >10 eq) , ρ-를루엔설포닉 애시드 228 mg(1.2 mmol, 0.1 eq)을 를루엔 100 mL에 용해시킨 후 딘스탁 트랩 (dean-stark trap)을 설치하여 130^°C에서 12 시간 동안 환류시키고 상온으로 냉각하여 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸아세테이트， 3/1)로 분리하여 3.0 g(9.4 mmol , 78% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.43 (s, 1Η) , 7.22 (d, J = 8.9 Hz 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H). 단계 5： (S)-5-((l— (5-클로로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸 )아미노 )— 1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피라미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 4에서 제조한 5—클로로 -1-(4—메톡시벤질 ) -3-메틸- 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미단 -4(1H)-온 50 mg(0.16 瞧 ol)을 무수 다이메틸설폭사이드 (DMS0) 2 mL에 녹이고 (S)-2-(l- 아미노에틸) -5-클로로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온 57 mg(0.19 mmol , 1.2 당량)， 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) 0.06 mL(0.35 mmol , 2.2 당량)을 첨가하여 70^°C에서 12 시간 동안 밤샘 교반시키고 상온으로 냉각하여 물을 가해 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에탈아세테이트， 2/1)로 분리하여 화합물 (S)-5-((l-(5- 클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노) - 1-(4-메톡시벤질 )-3-메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)_온 88 mg(0.15 mmol , 94% 수율)올 하얀섹 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDC1₃) δ 9.49 (d, J = 7.0 Hz, -NH) , 8.03 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.61-7.44 (m, 7H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 5.06-5.02 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . 단계 6 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸된 -2-일)에틸)아미노) _3-메틸 -2,3—

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

상기 단계 5에서 제조한 (S)— 5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3，4-다이하이드로- 퀴나졸린 -2-일 y에틸)아미노 )-1-(4-메록시벤질) -3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 70 mg(0.13 隱 ol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일)에틸)아미노 )-3—메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 57 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 었다.

^ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.43 (d, J = 7.9 Hz, -1H) , 7.88

(s, 1H)， 7.69-7.67 (m, 1H) , 7 61-7.43 (m, 6H) , 7.32-7.29 (m, 1H)， 6,97 (s, -NH) , 5.02-4.97 (m, 1H), 4.69 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 3H)；

2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조 (S)-2-(l-아미노에틸 )-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는^' 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로^: 수행하여 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘— 3-일 )— 3,4—다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )에틸 )아미노) -1-(4- 메록시벤질) -3-메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 83 mg(0.14 mmol , 94% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.39-9.35 (m, 1Η) , 8.76-8.71 (m, 1H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.70-7.46 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.02-4.89 (m, 1H) , 4.8- 4.65 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 1.50-1.44 (m, 3H) . 단계 2: (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (괴리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5— ((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1-(4-메록시벤질 )-3-메틸- 2，3-다이하이드로피리미도[4，5-(1]괴리미딘-4(10-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l— (5-클로로 -4-옥소 -3— (피리딘 _3_일 )-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 56 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

l NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.30-9.25 (m, 1H) , 8.74-8.71 (m, lH) , 8.57 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 7.2 Hz,

(S)-2-(l-아미노에틸 )-5-클로로—3-(3-플루오로페닐 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노) - 1-(4-메톡시벤질 )-3-메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 87 mg(0.14 mmol , 91% 수율)을 하얀색 고체로 앋었다

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.45-9.36 (m, 1H) , 7.62-7.50 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.27-7.14 (m, 4H) , 7.07-6.99 (m, 1H)， 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.84-4.69 (m, 3H) , 4.73 (s, 2H) , 3.89- 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H) , 3.57—3.48 (m, 1H), 2.90 (s, 3H) , 2.33-2.24 (m, 1H) , 2.13-2.06 (m, 2H) , 1.50-1.44 (m, 3H) . 단계 2: (S)_5_((l-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일)에틸)아미노 )-1-(4—메록시벤질) -3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린— 2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 61 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

Έ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.40-9.31 (m, 1H) 7.89 (d, J = 4.65 Hz, 1H) , 7.69-7.44 (m, 4H) , 7.25-7.04 (m, 2H)， 6.89-6.80 (m, 1Ή) , 5.04-4.95 (m, 1Η)， 4.71 (s 2H)， 2.98 (m, 2H) 1:46 (m, J = 5.98, 3H).

<실시예 37> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4-

사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-5-((l-(5—클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)^ᅩ 1_(4-메특시벤질) -3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 85 mg(0.14 mmol , 89% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

l\i NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.52-9.43 (m, 1Η) , 8.03 (s, 1H) , 7.70-7.67 (m, 2H)， 7.60-54 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.29—7.18 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.10-04 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H)， 1.47-1.43 (m, 3H) . 단계 2： (5)-5-((1-(5-클로로-4-옥소-3-0!1-를릴)-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로— 4-옥소 -3-(m-톨릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4—메톡시벤질) -3-메틸- 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 샬시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸— 2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 57 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 i체로 얻었다. .

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.44-9.36 (m, 1Η) , 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.61-7.56 (m, 1H) , 7.46- 7.37 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 1H)， 7.23 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H)， 6.11

메톡시벤질 )-3-메틸 -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 은 20 mg(0.063 mmol) , (S)-3-( 1-아미노에틸) -8-클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 1(2H)-온 19 mg(0.063 匪 ol)을 사용하여 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l— (8- 클로 옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3—

일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 mg(0.052 mmol , 82% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.16 (d, J =7.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.43-7.54 (m, 8H) , 7.32 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 2H) 6.56 (s, 1H) , 4.87 (t , J =7.1 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H), 4.47 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H), 1.38 (d, J =6.8 Hz, 3H) . 단계 2： (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2— 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸 )아미노) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로파리미도「4,5-(1]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)— 5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-

1.2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-1-(4-메록시벤질) - 3-메틸 -2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 rag(0.052 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 . (S)-5-((l— (8-클로로 -1-옥소 -2-페날 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2 ,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 22 mg(0.048 mmol , 92% 수율)을 노란색의 고체로 얻었다 .

:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.07 (d, J =6.4 Hz, 1H) , 7.92 (s,

1H) , 7.36-7.51 (m, 7H) , 7.29-7.32 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6. lKbrs, 1H), 4.85 (t , J =7.9 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 2.99 (s, 3H), 1.38 (d, J =7.2 Hz, 3H) . <실시예 39> 3-메틸 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노) -

2.3-

단계 1: 1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_ 온의 제조

상기 실시예 34의 단계 4에서 제조한 5-클로로 -1-(4- 132 메톡시벤질) -3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 8 mg(0.025 瞧 ol), 1-(2—페닐퀴놀린 -3—일)에탄 -1—아민 7.5 mg(0.030 画 ol)을 상기 실사예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 1-(4-메특시벤질 ) -3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-2，3-다아하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 10 mg(0.019 mmol , 75% 수율)을 노란색 고체로 얃었다.

¾ NMR (300 丽 ζ, CDC1₃) δ 9.39 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) , 8.15 (d, J =9.3 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.83 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =7.2 Hz, 2H) , 7.68-7.70 (m, 1H) , 7.47-7.54 (m,0 5H) , 7.22 (d, J =8.6 Hz, 1H)， 6.85 (d, J =8.6 Hz, 2H) 6.64 (t, J =7.2 Hz, 1H) , 4.75 (d, J -6.5 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) 2.93 (s, 3H)， 1.47 (m, 3H) . 단계 2: 3-메틸-5-((1-(2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)아미노)-2,3-5 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 1-(4-메톡시벤질) -3-메틸— 5-((1-(2- 페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-2 , 3-다이하이드로피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 10 mg(0.019 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-0 일)에틸)아미노 )-2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온 6 mg(0.015 隱 ol,.78¾> 수율)을 노란색의 고체로 얻었다.

^XH 國 R (300 丽 z, CDCls) δ 9.52 (d, J =6.1 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J =8.8 Hz, lH) , 7.92(brs, 1H)， 7.83 (d, J =7.5 Hz,

5 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 ) 1-(4-메톡시벤질) -3- 메틸 -2 3-다이하아드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 84 mg(0.15 01 , 99% 수율 )을 하얀색 고체로 얻었다..

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s

1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H)_; , 7.82 (d, J = 7.8 Hz,

1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.69-7.64 ( m, 1H) .43 (m ,

4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5. .67-

5.62 (m, 1H)， 4.74 (d, J = 8. 4 Hz, 2H) , 4 .47 (s , 2H), 3 .79 (s,

3H) , 2.92 (s, 3H) , 1.40 (d, J = = 6.5 Hz, 3H) . 단계 2: (S)— 3-메틸 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3—일)에틸)아미노) -

2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5_d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-1-(4_메톡시벤질) -

3-메틸— 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노) -

2,3—다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 52 mg(0.12 mmol，

99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.31 (d, J = 6.9 Hz, -1H) , 8.22

(s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.7 Hz, —1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.7 Hz, -1H) , 7.75-7.64 (m, 3H) , 7.53-7.43 (m, 4H) , 6.71 (s, _NH)

5.66-5.56 (m, 1H)， 4.69 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.41 (d, J = 7.4

Hz, 3H) . O^C

<실시예 40> (3)-5-((1-(4 8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1 2- 다이하

다이하

단계 1: (S)— 5-((1-(4,8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4, 5-d]피리마딘 -4(140-온의 제조

(S)-3-(l-아미노에틸) -4,8-다이하아드로 -2-페닐아이소퀴놀린- 1(2H)-온을 사용한 것을 제외하고는 . 상가 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-5-((l-(4,8-다이클로로 -1-옥소 -2- 페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-1-(4-메톡：시벤질 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1Ή)-온올 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDGI₃) δ 9.54 (br d, J = 6.6Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7， 1.5Hz, 1H) , 7.75 (br d, J = 7.7Hz, 1H), 7.46-7.61 (m, 6H) , 7.15-7.21 (m, 3H) , 6.80-6.87 (m, 2H) , 4.97-5.05 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.39-4.47 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H)， 2.88 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 7.2Hz, 3H) . , 단계 2： (S)-5-((l-(4,8-다이클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )—3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도「4,5-(11피리미딘 -4(1H)—온의 제조

(S)-5-((l— (4,8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐퀴놀린 -3_

일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 -2 , 3—

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 (3)-5-((1-(4，8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온올 얻었다.

^LH 匪 R (500 MHz, CDCls) δ 9.48 (br s, 1H), 7.98 (dd_: J = 8.1, 0.9Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H)., 7.74 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.49 -7.61 (m, 5H) , 7.18-7.21 (m, 1H)， 6.70 (br s, 1H) , 4.96-4.50 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 2H)， 2.98 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 7.2Hz, 3H) .

<실시예 41> (S)-5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4 , 5-d]피리미딘 -4( 1H)-온의 제조

단계 1： (S)-5— ((1— (5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-dl피라미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노프로필 )— 5-플루오로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 쎄외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-5-((l-(5—풀루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메탈- 2,3—다이하이드로피리마도 [4,5-d]피뫼미딘 -4(1H)-온^' 91 mg(0.15 mmol， 98% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

龍 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.02 (s 1H), 7.66-7.45_. (m, 6H) , 7.31-7.28 (m, 1H)， 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.11-7.05 (m, 1H) , 5.01-4.96 (m, 1H)， 4.74 (s, 2H)， 4.45 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) , 1.93-1.75 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 3H) . 단계 2J (5)-5-((1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4- 다아하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(3)-5-((1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5—플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )—3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 55 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.88 (s

1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 7.30-7.28 (m, 1H)， 7.11-7.05 (m, 1H), 6.28 (s, 1H) , 4.83-4.91 (m, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H), 1.92-1.75 (m , 2H) , 0.87-0.82 (m, 3H) .

<실시예 42> (S)-5-(2-(5-클로로 4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이

¾J 1: (S) 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 - 1-일 ) - 1- ( 4-메톡시벤질) -3-메틸 - 2, 3-다아하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3-페닐— 2- (피롤리딘 -2-일 )퀴나졸린 -4(3H)_온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한. 제조방법으로 수행하여 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메록시벤질) -3-메틸- 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 102 mg(0.16 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.03 (s, 1Η) , 7.75-7.73 (m, 1H)， 7.60-7.50 (m, 5H) , 7.41—7.38 (m, 1H)， 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.90-4.64 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.72- 3.65 (m, 1H), 2.89 (s, 3H) , 2.38-2.28 (m, 1H) , 1.86—1.76 (m, 4H) . 단계 2： (5)-5-(2-(5-클로로-4-옥소-3—페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )피를리딘 -1—일 ) 메록시벤질) -3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )피를라딘 -1-일 )-3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 58 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDG1₃) δ 7.91 (s, 1Η) , 7.71-7.69 (ra, 1H) , 7.58-7.48 (m, 5H) , 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.25-7.23 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H)， 4.56 (s, 2H) , 3.90-3.81 (m, 1H) , 3.62-3.53 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.31-2.24 (m, 1H) , 2.10- 2.09 (m, 2H)， 1.84-1.75 (m, 1H) .

<실시예 43> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피라딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-3-메틸 -2 ' 3- 다이하

단계 1： (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3— (피리딘 -3—일 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(S)— 5-클로로 -3-C피리딘 -3-일 ) -2- (피를리딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(3H)_온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)-5-(2-(5—클로로 -4—옥소 -3- (피리딘- 3-일 ) -3，4-다이하이드로퀴나졸린—2—일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4- 메특시벤질) -3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_ 온 106 mg(0.17 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDC1₃) δ 9.04 (s, 1H) , 8.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.12-8.00 (m, 3H) , 7.61-7.40 (m, 7H) , 7.17-7.14 (m, 2H)， 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.90-4.64 (m, 1H) 3.87-3.83 (m, 1H) , 3.78 (s, 5H) , 3.60-3.53 (m, 1H), 2.89 (s, 3H) 2.37-2.30 (m, 2H) , 1.87-1.79 (m, 2H) . 단계 2： (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )— 3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린— 2-일 )피롤리딘— 1-일 ) -1-(4-메톡시벤질)—3—메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미단— 4(1H)-온 59 mg(0.12 画1， 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.04 (s, 1H) , 8.77-8.74 (m, 2H) , 8.53 (s, 1H) , 8.12-8.06 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 7.63-7.50 (m, 7H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.19-7.12 (m, 2H)， 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.87-4.67 (m, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.60— 3.53 (m, 1H), 2.89 (s, 3H) , 2.39-2.27 (m, 2H) , 1.87-1.79 (m, 2H) .

<실시예 44> (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3, 4-다이하아드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이 -d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 1-일) -1-(4一메톡시벤질 )-3-메틸- 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-dl피리미딘 -4(1H)—온의 제조

^' (S)-5-클로로 -3— (3—플루오로페닐 )-2- (피롤리딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것올 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)— 5-(2-(5-클로로 -.3-(3- 폴루오로페닐 )-4-옥소 -3，4—다이하미드로퀴나졸린 -2-일 )피롤라딘 -1- 일 )— 1— (4-메톡시벤질) -3-메틸— 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-은 102 mg(0.16 画 ol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 앋었다.^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.06-8.03 (m, 1H) , 7.61-7.40 (m, 4H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.27-7.14 (m, 3H) , 7.07-6.98 (m, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.85-4.69 (m, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.87- 3.83 (m, 1H) , 3.78 ( s， 3H)， 3.56— 3.48 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.32-2.24 (m, 1H)， 2.12-2.07 (m, 1H) , 1.87-1.76 (m, 2H) . 단계 2： (S)-5-(2— (5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4— 다이하이드로뛰나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온의 제조

(S)— 5-(2-(5-클로로 -3— (3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질 ) -3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4，5— d]파리미딘 -4(ΊΗ)-온 60 mg(0.12 nrniol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.95-7.91 (m, 1Η)， 7.57-7.38 (m, 5H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 7.07-6.98 (ra, 1H) , 6.13-6.10 (m, 1H)， 6.02-6.00 (m, 1H) , 4.79-4.37· (m, 1H) , 4.66-4.53 (m, 2H) , 3.79- 3.70 (m, 1H), 3.07 (s, 3H) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 2.13-2.01 (m, 2H) , 1.95-1.82 (m, 2H) .

<실시예 45> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를라딘 -1-일 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -2- (피를리딘 -2—일 ) -3-m-틀릴퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실사예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(ra- 롤릴 ) -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤라딘 -1-일 ) -1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -2,3—다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 95 mg(0.15 mmol , 95% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.56-

7.44 (m, 4H) , 7.41-7.38 (m, 2H)， 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.16

(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.04-7.02 (m, 1H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，

4.81-4.71 (m, 3H) , 4.37 (s, 2H) , 3.86-3.81 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) ,

3.56-3.51 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.76-2.72 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H) , 2.13-2.07 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H) . 단계 2: (5)-5-(2-(5-클로로-4-옥소-3-(11-를릴)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제와하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3— (m—톨릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1—일 )-3-메틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H) 온 60 mg(0.12 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

:H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.88 (s, 1Η), 7.49-7.44 (m, 4H) ,

7.41-7.37 (m, 2H) , 7.30— 7.27 (m，_. 1H)， 7.03—7.01 (m, 1H) , 4.78- 4.75 (m, 1H) , 4.61—4.53 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H)， 3.05 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.35-2.31 (m, 1H) , 1.88-1.81 (m, 2H) . <실시예 46> (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하

단계 1： (S)-5-(2-(8-클로로— 1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질) 3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-8-클로로 -2-페닐 -3- (피를리딘 -2-일 )아이소퀴놀린 -1(2H)- 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 ) -1-(4— 메톡시벤질)—3-메틸 -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 97 mg(0.16 mmol , 99% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.16 (s, 1H) , 7.70-7.47 (m, 6H)， 7.38 (s, 2H) , 7.33-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.72 (s, 2H) , 5.03-4.91 (m, 2H)， 4.72-4.53 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H)， 3.79 (s, 3H) , 3.12-3.04 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.05-1.95 (m, 2H) , 1.87-1.79 (m, 1H) . 단계 2: (S)-5-(2-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질) -3- 메틸 -2， 3-다이하아드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(8-클로로 1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )피롤리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 58 mg(0.12 mmol , 99% 수을)을 하얀색 고체로 얻었다.

lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.05 (s, 1Η) , 7.65-7.46 (m, 4H) ,

7.37-7.29 (m, 4H)， 6.65 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.01-4.98 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H) , 4.48-4.44 (m, 1H) , 4.20-4.10 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 83-1.60 (m, 2H) .

<실시예 47> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하아드로피를로 [2,l-f][l,2,4]트리아진 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2, 1-f] [1,2, 4]트리아진 -2-일)피를라딘— 1-일 )-1- (4-메톡시벤질 )-3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온의 제조

상기 실시예 34의 단계 4에서 제조한 5-클로로 -1-(4- 메특시벤질) -3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5÷d]피리미딘 -4(1H)- 온 20 mg(0.064 mmol), (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘 -2- 일)피를로 [2,1-f ] [1，2，4]트리아진 -4(3H)-온 20 mg(0.064 匪 ol)을 사윳하여 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일)피롤리딘— 1-일) -1- (4-메톡시벤질 )-3-메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)_온 35 rag(0.059 mmol , 93% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8.14 (s, 1Η) , 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.49-7.61 (m, 3H) , 7.17-7.28 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H)， 4.73-4.91 (m, 3H) , 4.35-4.44 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.72(brs, 1H) , 3.58(brs, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.26(brs, 1H) , 2.09 (s, 1H)， 2.02-2.08 (m, 1H) , 1.79-1.87 (m, 1H) . 단계 _2 (S)-5-(2-(5-클로로— 4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다아하이드로피롤로 [2,1-f ] [1,2, 4]트리아진 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-5-(2-(5 클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3 ,4-다이하이드로피롤로 [2， 1-f] [1,2, 4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1-일 ) - 1- 4-메톡시벤질) -3-메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 35 mg(0.059 mmol)을 사용하여 상기 실시예 34의 단계 6과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3- 페닐 -3 , 4-다이하이드로피를로 [ 2， 1-f ][ 1， 2， 4 ]트리아진 -2-일 )피롤리딘 - 1-일 ) -3-메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 11 mg(0.023 mmol, 39% 수율)을 노란색의 고체로 얻었다ᅳ

^:H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8.03 (s, 1Η) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48-7.60 (m, 3H) , 7.25-7,27 (m, 1H)， 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.16(brs, 1H) , 4.76-4.81 (m, 1H), 4.5_.8-4.67 (m, 2Ή) , 3.64-3.76 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.27(brs, 1H)， 2.01-2.11 (m, 2H) , 1.83-1.90 (m, 2H) . <실시예 48> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1 ( S ) -5- ( ( 1- ( 5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 , 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

5-클로로 -1-(4-메톡시벤질 ) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온 40 mg(0.11 mmol , 1.0 당량)과 (S)-2— (1-아미노에틸) -5-클로로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3Η)-온 40 mg(0.13 mmol , 1.2 당량)을 사용하여 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- 페닐 -3 , 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) - 3-메틸 -7- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온 65 mg(0.10 οΓ,_.94% 수율)로 흰색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R (300 MHz, CDCls) 6 9.44-9.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H)，

7.69- 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.55—7.61 (m, 5H) , 7.46 (s, 1H)， 7.27-7.31 (m, 1H) , 7.19-7.22 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 6.84-6.87 (d, J

= 8.6 Hz, 2H) , 5.07-5.12 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 1.39-1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸-

2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐-

3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노) 1- ( 4-메톡시벤질) -3- 메틸 -7— (메틸티오 )—2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 65 mg(0.10 mmol)올 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5— ((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4-메록시벤질) -3- 메틸 -2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 52 mg(0.09 mmol , 73% 수율)로 흰색 고체로 얻었다 .

匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.46-9.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H),

7.70- 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.42-7.61 (m, 5H) , 7.29—7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18-7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 6.83-6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.05-5.10 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H)， 4.61 (s, 2H) , 4.33 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.40-1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 단계 3: (S)— 7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 _4(1H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)— 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소- 3-페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1-(4- 메특시벤질 )-3-메틸— 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 은 52 mg(0.09 ol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)— 7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 25 mg(0.05 mmol, 60% 수율)로 흰색 고체로 얻었다.

^:H 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.41-9.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.70-7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.44-7.62 (m, 5H) , 7.29-7.36 (m 2H) , 5.01-5.06 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 2.94 (s, 3H) 1.40-1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

<실시예 49> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 3-일 ) -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-3-메틸 -2，3- 다이하 -d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 (S)— 5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘

다이하이드로뛰나촐린—2-일 )에틸 )아미노 ) 1_(4-메톡시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l—아미노에틸 )-5-클로로—3- (피리딘 -3-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소— 3- (피리딘— 3-일 )-3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4- 메톡시벤질 ) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)_온 77 mg(0.12 mmo 1 , 90% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCI₃) δ 9.32-9.34 (m, 1H) , 8.72-8.74 (m, 1H), 7.98-8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.19-7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.84—6 87 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.92-4.98 (m, 1H), 4.74 (s, 2H)， 4.42 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.45-1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일 )-3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) - 3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온와 제조

(S)-5— ( (1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3—일 ) -3， 4—

다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )— 1-(4-메톡시벤질) -3-메틸_7- (메틸티오) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5—클로로 -4-옥소- 3- (피리딘 -3-일) -3,4-다이하이드로퀴나졸린 _2-일)에틸)아미노 )-1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_ 온 47 mg(0.08 mmol , 64% 수율)을 하⁰ 색 고체로 얻었다. ¾ NMR (300 丽 z, CDCls) δ 9.40-9.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 8.75-8.77 (m, 1H) , 7.58-7.72 (m, 3H) , 6.45-7.55 (m, 2H) , 7.18- 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 6.83—6.87 (t , J = 6.8 Hz, 3H) , 4.93- 5.15 (m, 2H) , 4.61—4.73 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H), 2.86 (s, 3H) , 1.41-1.49(dd, J = 17.4， 6.5 Hz, 3H) . 단계 3: (S)-7-아미노— 5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일 )-_{3, 4}-다이하이드로퀴나졸린 -₂-일)에틸)아미노 )_₃_메틸 -2_,3— 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 4-옥소 -3— (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1— (4-메톡시벤질) -3—메틸- 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3— (피리딘 -3-일 ) -3，4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 19 mg(0.04 mmol， 51% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ NMR (300 MHz, DMS0-d₆0) δ 9.19-9.27 (m, 1H) , 8.70-8.77 (m, 1H) , 8.05-8.10 (m, 1H) , 7.75-7.80 (m, 1H) , 7.57-7.67 (m, 3H) , 7.20-7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.14 (s, 2H)， 4.61-4.65 (m, 1H)， 4.44 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1,28-1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

<실시예 50> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노) - 3-메틸 -2，3-다 -d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1: (S)-5-((l-(5—클로로 -3-(3-폴루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4—메톡시벤질) 3-메틸 -7- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노에탈) -5-클로로 -3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린- 4(3H)_온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4—옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노) - 1-(₄—메록시벤질) -3-메틸— 7- (메틸티오) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 75 mg(0.12 mmol , 94% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.43-9.30 (m, 1Η), 7.68-7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44-7.62 (m, 4H) , 7.30-7.38 (m, 1H)， 7.19-7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H) , 6.84-6.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.06-5.13 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.41 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.43-1.45 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) - 3-메틸 -2 ,3-다이하이드로피리미도「4,5-(11피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메톡시벤질 )-3-메틸 -7- (메틸티오) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7—아미노 -5— ((1-(5-클로로 -3-(3- #루오로페닐) -4-옥소 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노) - 1-(4-메특시벤질 )-3-메틸 -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-은 56 mg(0.09 mmol , 78% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^:Η 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.39-9.46 (m, 1H)， 7.70-7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.44-7.47 (m, 2H) , 7.07—7.21 (m, 4H), 6.84-6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.07-5.14 (m, 1H) , 4.63- 4.76 (m, 4H)， 4.34 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.42-1.44 (d, J = '3.0 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미^ )-1-(4-메록시벤¾ )-3-메틸- 2,3-다이하이드로피리마도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3，4—다이하이드로퀴나졸린— 2-일 )에틸)아미노) _3-메틸 -2，3_

다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 26 mg(0.05 mmol, 58% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.30-9.37 (t , J = 9.1 Hz, 1Ή) , 7.69-7.72 (m, 1H) , 7.40-7.62 (m, 3H) , 7.04-7.23 (m, 3H) , 5.50 (s, 1H) , 5.00-5.11 (m, 1H) , 4.62-4.75 (d, J = 22.7 Hz, 2H) , 4.60 (s, 2H), 2.94 (s, 3H) , 1.40-1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

<실시예 51> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-톨릴) - 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

단계 1 (S)-5-((l-(5—클로로 -4-옥소— 3_(m-틀릴)— 3,4_ 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질 )-3-메틸^■r- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-m-를릴퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m- 를릴 ) -3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) _2 3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 80 mg(0.12₀1 88% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

匪 R (300 匪 z, CDC1₃) δ 9.38-9.46 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H) , 7.55-7.60 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.19-7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.06-7.09 (m, 1H) , 6.84- 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.10-5.16, (m, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.39-2.43 (d, J = 11.3 Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.65 (s, 4H) , 1.41-1.44 (d, J = 7.9 Hz, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아마노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로 -4—옥소 -3-(m-톨릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1— (4-메톡시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2 ,3—다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온훌 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소- 3-(m-를릴) -3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 은 49 mg(0.12 mmo 1 , 64% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다,

^:H NMR (300 丽 z, CDCls) δ 9.42-9.48 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.27-7.32 (m, 2R) , 7.18-7.20 (m_, 2H) , 7.09—7.11 (m, 1H) , 6.84-6.87 (m, 2H) , 5.08- 5.12 (m, 1H) , 4.62-4.67 (m, 3H) , 4.34 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.34-2.44 (d, J = 30.0 Hz, 3H) , 1.42-1.44 (s, J = 3.0 Hz 3H) . 단계 3: (S)-7—아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-롤릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-3-메틸— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(S)-7-아미노 -5— ((1-(5—클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 - 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m—를릴 )-3，4- 다아하이드로퀴나졸린 -2-일 .)에틸)아미노 )-3-메틸 -2 ,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 22 mg(0.04 mmol , 56% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.^'

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.34-9.44(dd , J = 20.1, 8.4 Hz,

1H)' 7.70-7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.62 (t , J = 7.9 Hz, 1H) 7.37 7.43 (m, 2H) , 7.29-7.31 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H)， 5.77 (s, 3H) , 5.04-5.16 (m, 1H)， 4.72-4.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , (s, 3H) , 2 35-2.44 (d, J = 28.7 Hz, 3H) , 1.40-1.43(dd_: J = 3.3 Hz, 3H) .

<실시예 52> (S)-7-아미노 -5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-] 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이 -d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1 (5)-5-((1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-1— (4-메톡시벤질) -3- 메틸 -7- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온의 제조

상기 실시예 48의. 단계 1에서 (S)-2-(l-아미노에랄) -5-클로로- 3-(S)-3-(l-아미노에틸 )-8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-((l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐- 1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 ) 1-(4—메톡시벤질) - 3-메틸 -7— (메틸티오) -2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-은 66 mg(0.10 mmol , 100% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 9.17-9.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.59-7.62 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H) , 7.30-7.32 (m, 1H), 7.21- 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.85-6.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H) , 4.85-4.91 (m, 1H) , 4.70-4.81 (m, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.35-1.36 (d, J = 3.8 Hz, 3H) . 단계 2: ' (S)-7-아미노 -5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-1-(4-메톡시벤질 )-3- 메틸— 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)— 5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-1— (4-메록시벤질) -3- 메틸 -7- (메틸티오)—2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘— 4(1H)- 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(8-클로로 -1-옥소- 2-페닐 -1， 2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-1-(4- 메특시벤질 )-3-메틸 -2 ,3-다이하이드로괴리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 51 mg(0.09 mmol , 83% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.22-9.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31-7.53 (m, 8H) , 7.19-7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.84—6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 1.32-1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-7-아미노 -5-((l-(8—클로로 1-옥소 -2-페닐 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-3-메틸 -2, 3- 다이하이드로피리미도「4,5-01피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(5)-7-아미노-5-((1-(8-클로로-1-옥소ᅳ2-페닐-1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일)에틸)아미노 )-1-(4—메록시벤질 )-3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 26 mg(0.05 mmol , 64% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다.

^ 丽 R (300 MHz, DMSO-de) δ 9.07-9.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H)， 7.39-7.61 (m, 8H) , 7.22 (s, 1H)， 6.58 (s, 1H) , 6.18 (s, 2H) , 4.47-4.53 (m, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.20-1.22 (d, J = 3.0 Hz, 3H) .

<실시예 53> (S)-7—아미노 -3-메틸 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노 )-2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 은의 제조

단계 1: (S)-l-(4-메톡시벤질 ) -3-메틸 -7- (메틸티오) -5-((1-(2- 페닐^'뛰놀린 -3-일 )에틸)아미노 )—2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)— 1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S) 1-(4-메록시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -5-((1-(2—페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4UH)-온 60 mg(0.10 mmol , 100% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.44-9.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.81-8.84 (dᅳ J = 8.1 Hz, 1H) , 7.75-8.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.64-8.69 (t , J = 6.8 Hz, 1H) , 7.44-7.53 (m, 4H) , 7.20-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.83—6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ,

1H) , 4.67-4.80 (q., J = 15 10.8 Hz, 2H) , 4.42 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H), 2.29 3H) , 1.38-1.40 (d, J =

단계 2： (S)-7-아미노 -l-(4-메톡시벤질 ) -3—메틸 -5-((l— (2- 페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)—온의 제조

(S)_l-(4-메특시벤질 )-3-메틸 -7- (메틸티오 )-5-((1-(2- 페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-2， 3-다이하이드로피리미도 [4，5- d]피리미딘 -4(1H)-은을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방벌으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -5- (( 1- ( 2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 ) -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 47 mg(0.09 mmol , 83% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.44-9.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) ,8.11-8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.82-7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.75-7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.63-7.68 (t , J = 5.7 Hz, 1H) , 7.47-7.54 (m, 4H) , 7.18—7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.82-6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.56-5.62 (m, 1H) , 4.57—4.72 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.88 (s, 3H) , 1.42-1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . 단계 3 (S)_7-아口ᅵ노 -3-메틸 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온의 제조

(S)-7-아미노 -1— (4-메록시벤질 ) -3-메틸 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노 )-2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리마딘— 4(1H)— 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -3-메틸 -5-((1-(2- 페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-²， 3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-은 18 mg(0.04 mmol , 49% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다. ^ NMR (300 MHz, DMS0_d₆) δ 9.27-9.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H)

8.30 (s, 1H), 7.97-7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H)

7.50-7.60 (m, 4H) , 7.20 (s, 1H)， 6.06 (s, 2H) , 5.40-5.44 (m, 1H) 4.47 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H), 1.25—1.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H) .

<실시예 54> (S)-7 -아미노 -5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐- 3,4—다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노 )-3-메틸— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 (S)_5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 _3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 7- (메틸티오) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제초

(S)-2-(l-아미노프로필) -5-플루오로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3H)-온올 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4_옥소— 3-페닐- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질 ) -3- 메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 64 mg(0.10 ol, 100% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

lti NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.43-9.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.47-7.69 (m, 6H) , 7.27—7.31 (m, 1H) 7.19—7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H) , 6.84-6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.01-5.08 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.73-1.81 (m, 2H) , 0.80-0.85 (t , J = 7.2 Hz, 3H). 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(3)-5-(2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3，4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )파롤리딘 -1-일 ) -1-(4-메톡시벤질) -3-메€-2ᅳ 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필 )아미노 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 43 mg(0.07 ol, 71% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다 .

lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.39-9.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.52-7.64 (m, 5H) , 7.37-7.39 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H) , 7.19- 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.05-7.11 (t , J = 8.5 Hz, 1H) , 6.84- 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 2)， 4.99-5.01 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H)ᅳ 4.57 (s, 2H) , 4.33 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (s, 3H) , 1.77-1.79 (m, 2H) , 0.82-0.87 (t， J = 7.5 Hz, 3H) . 단계 3: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일 )프로필)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 ,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(3)-7-아미노-5-((1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸 - 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)_7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 16 mg( 0.03 mmo 1， 47 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, DMS0_d₆) δ 9.22-9.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H) 7.79-7.81 (m, 1H) , 7.45-7.61 (m, 5H), 7.24-7.30 (t , J = 4.5 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.06 (s, 2H) , 4.54-4.61 (m, 1H), 4.45 (s, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 1.49—1.53 (m, 2H) , 0.65—0.70 (t, J = 7.9 Hz, 3H) .

<실시예 55> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2， 3-

_, (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘— 2-일)퀴나졸린 -4(3H) 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메록시벤질) -3- 메틸 -7- (메틸티오) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘— 4(1H)_ 은 82 mg(0.13 mmol , 88 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:Η 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 8.04-8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H) , 7.49—7.54 (m, 3H) , 7.39-7.41 (m, 1H) , 7.15- 7.22 (m, 3H), 6.83-6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.77-4.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 4.66-4.72 (ra, 1H) , 4.30-4.40 (q, J = 6.0, 9.2 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H) , 3.42-3.47 (m, 1H), 2.90 (s, 3H) , 2.38 (s, H) , 2.15-2.23 (m, 2H) , 1.63-1.75 (m, 2H) . . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1— (4-메록시벤질 )-3-메틸- 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4UH)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일 )피롤.리딘 -1-일 ) -1-(4-메특시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]괴리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5— (2-(5-클로로 -4—옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질 )-3-메틸- 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 55 mg(0.09 画1， 71% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.48-7.64 (m, 6H) , 7.37-7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.11.7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81-6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 4.66-4.70 (m, 2H) , 4.23-4.29 (m, 2H) , 3.84-3.90 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.50-3.53 (m, 1H), 2.85 (s, 3H) , 2.06-2.13 (m, 1H) , 1.98-2.01 (m, 2H) , 1.68- 1.71 (m, 1H) . 단계 3: (S)-7-아미노 -5-(2-(5—클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2, 3- 다이하이드로피리미도「4,5-(11피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-7-아미노 -5— (2- (5-클로로 -4-옥소— 3-페닐 -3, 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질) 3-메틸- 2,3—다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 33 mg(0.07 mmol , 74% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^ NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 7.87 (s, 1H)， 7.65-7.70 (m, 1H) 7.40-7.54 (m, 7H) , 5.94 (s, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.57 (s, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 1.98-2.04 (m, 2H) , 1.78-1.83 (m, 1H) , 1.63-1.69 (m, 1H) .

<실시예 56> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일 )-3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘— 1-일 )-1-(4-메톡시벤질) -3-메틸 - 7- (메틸티오) -2,3-다이하이드로피리미도 ,5-dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 )-2— (피를라딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 쎄조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피라딘 -3-일 )-3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )— 1-(4- 메톡시벤질 )-3-메틸 -7- (메틸티오) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 79 mg(0.12 mmo 1 , 91% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

H 匪 R (300 匪 z, CDC1₃) δ 8.74-8.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H),

8.47- 'S. .50 (m, 1H) 7.58-7.66 (m, 3H) , 7.42-7.44 (d, J = 7.6 Hz,

2H)， 7, .15- -7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.83-6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H)

4.78- -4. .79 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.31-4.37 .(m, 2H) 3.85-4.04 (m,

1H), 3, .79 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) ,

2. OS^¬ -2. .13 (m, 2H), 1.60-1.83 (m, 2H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -

3, 4-다이하아드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질) -3- 메틸 -2,3—다이하이드로피리미도 [4,^'5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘_3 -일) -3,4—

다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일) -1-C4-메록시벤질) -3-메틸- 7- (메틸티오) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소- 3- (피리딘— 3-일 )-3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1- (4-메특시쎈질) -3-메틸 -2，3-다이하이드 S피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 49 mg(0.08 隱 01， 65% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.75 (s, 7H) , 7.61-7.65 (m, 2H)， 7.52-7.57 (m, 3H) , 7.40-7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.13-7.17 (m, 2H) , 6.81-6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 4.81 (s, 2H) , 4.61-4.76 (m, 2H) , 4.19-4.33 (m, 2H) , 3.94-4.05 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.47- 3.57 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.15-2.24 (m, 1H)， 1.96-2.09 (m, 2H) , 1.72-1.79 (m, 1H) . 단계 3: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일) - 3ᅳ 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 - 1-일 ) -3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3，4— 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -1-(4-메톡시벤질) -3-메틸— 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노— 5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )_3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘— 1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 29 mg(0.06 mmol , 73% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, DMS0-d₆0) δ 8.72 (s, 2H)， 8.00-8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H) , 7.43-7.52 (m, 2H) , 6.04 (s, 1H) 5.31-5.43 (m, 1H)4.56— 4.65 (m, 1H) , 4.36 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 2.86 (s, 3H) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 1.63-1.82 (m, 2H) .

<실시예 57> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐) - 4-옥소 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-3-메틸 -2， 3- 다이하이드로피 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1: (S)-5-(2-(5—클로로— 3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 - 2-일)피롤리딘 -1-일) -l-(4-메톡시벤질) -3-메틸- 7- (메틸티오) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 . 제조

(S)-5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-2- (피를리딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(310-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페날 )-4-옥소 -3，4—다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1- 일 ) -1-(4-메톡시벤질) -3-메틸-그 (메틸티오) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 84 mg(0.13 mmol , 88 수율)올 하얀색 고체로 얻었다. . l\{ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.89-7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.50-7.66 (m, J = 38.5， 9.8 Hz, 3H) , 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.11-7,24 (m, 3H) , 6.91-7.06 (m, 1H), 6.83-6.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.73- 4.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.62-4.72 (m, 1H)， 4.30-3.41 (m, 2H) , 3.86-4.03 (111， 1H) , 3.79 (s, 3H)， 3.35-3.42 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.05-2.22 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )-4- 옥소— 3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_ 온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )— 4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸- 7- (메틸티오)—2， 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온을 사용한 것을 쎄외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )피를리딘 -1- 일)-1-(4-메록시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로피리미도[4，5- d]피리미딘 -4(1H)—온 54 mg(0.08 議 ol , 67% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R (300 丽 z, CDCls) δ 7.64-7.66 (m, 1H) , 7.38-7.58 (m, 4H) , 6.98-7.15 (m, 4H) , 6.81-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62-4.74 (m, 3H) , 4.25-4.30 (m, 2H) , 3.84-3.96 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.48-3.56 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.14-2.18 (m, 1H) , 2.02-2.05 (m, 2H)， 1.72-1.79 (m, 1H) . 단계 3: (S)-그아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3—플루오로페닐) -4-옥소 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 )-1-(4-메톡사벤질 ) -3-메틸- 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온올 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 2-일 )피롤리딘 -1-일 )-3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 mg(0.06 mmol , 68% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

XH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 7.85 (s, 1Η)， 7.63-7.71 (m, 2H)

7.36-7.51 (m, 5H)， 5.97-6.05( ss , 2H)， 4.49-4.61 (m, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.52-3.59 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 1.98-2.06 (m, 2H) , 1.81- 1.85 (m, 1H)， 1.66-1.70 (m, 1H) .

<실시예 58> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m— 릴) - 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다아하이드로피 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

156 단계 1： (S)-5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴)— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질 )-3—메틸- 7— (메틸티오 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-dl피리미딘 4(1H)-온의 제조

(S)— 5—클로로 -2- (피를리딘 -2-일 )-3-m-를릴퀴나졸린 -4(3H)- 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m- 를릴 )-₃，4-다이하이드로퀴나졸린—₂-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4- 메톡시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2，3-다이하이드로피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 76 mg(0.11 mmol , 96% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDC1₃) δ 7.83-7.88 (m, 1H) , 7.60-7. 63 (m,

1H) , 7.38-7.58 (m, 3H) , 7.29-7.31 (m, 1H) 7.16-7.19 (d, J = 7.4

Hz, 2H)， 6.99-7.02 (m, 1H)， 6.84-6.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.73- 4.81 (m, 3H), 4.35 (s, 2H) ,3.85-3.98 (m, 1H) , 3.79 (s 3H)， 3.47-

3.58 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.41-2.47 (d, J = 9.0 Hz 3H) , 2.30-

2.41 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.70-1.77 (m, 1H) 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5—클로로 4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 - 1-일 ) - 1- ( 4-메톡시벤질) -3-메틸 - 2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H:卜온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-롤릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘— 1—일 )-1-(4-메특시벤질) -3-메틸- 7- (메틸티오) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온올 사용한 것올 제외하고는 상기 실시예 48의 ¾계 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)— 7-아미노 -5-(2-(5—클로로 -4-옥소- 3-(m-를릴) -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)파롤리딘 -1-일) -1-(4- 메톡시벤질 )-3-메틸— 2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온 57 mg(0.09 mmol , 79% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

lH 匪 R (300 MHz, CDCI₃) δ 7.62-7.65 (m, 1H) , 7.41-7.55 (m,

7.13—7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 7.03 (s, 8.9 Hz, 2H) , 4.68-4.76 3H) , 4.59 3.91 (m 1H) , 3.78 (s, 3.52-3.59 (s, 3H) 2.14-2.22 (m, 2.00-2.04

^'단계 3: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하아드로퀴나졸된—2-일)피롤리딘 -1-일) -3—메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리마딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-톨랄) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 ) -1— (4-메록시벤질) -3-메틸- 2，3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)— 7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4—옥소 -3-(m-를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 31 mg(0.06 画1， 67%. 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.63-7.65 (m, 1H) , 7.51-7.56 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39-7.45 (m, 3H)， 7.30-7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ., 7.01-7.03 (m, 1H) ' 6.56 (s, 9H) , 4.71-4.76 (m, 2H) , 4.42-4.58 (m, 1H) , 4.94-4.00 (m, 1H) , 3.79-3.85 (m, 2H) , 3.52-3.60 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.12-2.25 (m, 1H) , 1.98-2.06 (m, 2H) , 1.69-1.76 (m, 1H) .

<실시예 59> (S)-7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 2- 다아하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 ) -3-메틸 -2，3-

메특시벤질) -3-메틸 -7- (메틸티오) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4，5- d]파리미딘 -4(1H)-온 81 mg(0.12 mmol , 88% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.76-7.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.59-7.64 ( t , J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H)， 7.36—7.41 (m, 3H) , 7.30-7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.18—7.20 (m, 1H) , 6.84-6.86 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 5.05-5.09 (t , J = 6.1 Hz, 1H) , 4.89-4.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 4.69-4.74 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.52-4.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.18-4.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.11-4.16 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.07-3.13 (m, 1H), 2.94 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.93-1.99 (m, 2H)， 1.61-1.81 (m, 2H) . 단계 2 (S)— 7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피롤리딘 -1-일 )-1-(4-메톡시벤질 )-3- 메틸 -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2—

다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메록시벤질) -3- 메틸 -7- (메틸티 O 오 )-2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 48의 단계 2와 동일한 제조방법으로 수행 O_S하여 화합물 (S)-그아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소- 2-쩨닐 -1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피롤리딘 -1-일 )-1-(4- 메특시벤질 )—3-메틸 -2， 3-다이하이드로피리미도 [4， 5— d ]피리미딘— 4(1H)- 온 38 mg(0.06 mmol , 49% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다 .

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 7.48-7.55 (m, 4H) , 7.31-7.38 (m,

4Η), 7.16-7.18 (d , J = 7 .9 Hz, 2H) , 6.83-6.86 (m, 3H) , 5.01- -5.07

(m, 1H) , 4.84-4.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48; -4.59

(m, (d , J = 10.3 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H), 3.11- -3.19

(m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 1. 89-1 .93 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 1H),

1.55 -1.62 (m, 1H) . 단계 3: (S)- 7-아미노- -5-(2 -(8-클로로 -1-옥소 -2- -페날. -1,2- 이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피를리딘 -1-일) -3-메틸— 2,3—

다이하이드로피리미도「4,5-1]피리미딘— 4(1H)-온의 제조

(S)— 7-아미노 -5-(2-(8-클로로— 1-옥소 -2 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )-1-(4-메톡사벤질) -3- 메틸 -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 계조방법으로 수행하여 화합물_(S)-₇-아미노 -₅-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4- 옥소 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일) -3-메틸 -2,3- 다이하이드로피라미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온 13 mg(0.03 mmol , 42% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 7.49-7.63 (m, 7H) , 7.23-7.33 (m_; 1H), 6.82 (s, IH) , 6.19 (s, 2H), 6.12 ( s , 1H) , 5.47-5.58 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.98-4.04 (m, 1H)， 3.06-3.09 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 1.46-1.57 (m, 2H) .

<실시예 60> (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 ) -3-에틸 -2 , 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]

단계 1 5-클로로 -3-에틸 -1-(4-메톡시벤질) -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

4-클로로 -N-에틸 -6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘— 5- 카복스아마이드 600 mg(1.87 ol)을 사용하여 실시예 34의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 5-클로로 -3-에틸 -1-(4-메특시벤질) -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온 400 mg(1.2 ol, 64% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

lW NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.08 (t , J = 7.2 Hz, 3H) . 단계 2： (S)-5-(l-(8-클로로 1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-에틸 -1-(4- 메톡시벤질) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로—3-에틸— 1-(4—메톡시벤질) - 2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 40 mg(0.12 ol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)— 5— (1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아아소퀴놀린 -3- 일 )에틸아미노) -3-에틸 -1-(4-메톡시벤질) -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-은 60 mg(0.1 mmol , 84% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

l NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.15 (s, -ΝΗ) , 7.99 (s, 1Η), 7.51-7.30 (m, 8H) , 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.4.7 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.44-3.39 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.11 ( t , J = 7.2 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린—3-일 )에틸아미노 ) -3-에틸 -2 , 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 2에서 . 제조한 (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1，2-다이하이드로 아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )—3-에틸 -1-(4— 메톡시벤질 )-2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 60 mg(0.1 mmol)을 사용하여 실시예 1와 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 )-3—에틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 47 mg(0.1 mmol, 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.06 (d, J = 6.9 Hz, -NH) , 7.94 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 8H) , 6.56 (s, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 4.87-4.82 (m, 1H), 4.74 (s, 2H) , 3.52-3.45 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.23 (t， J = 7.2 Hz, 3H) . <실시예 61> (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-: ,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d] -4(1H)-온와 제조 -人, r 丫 Y

단계 5-클로로 -l-(4-메록시벤질) -3-프로필 -2, 3- 다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

4-클로로 -6-(4-메록시벤질아미노 ) -N-프로필피리미딘 -5- 카복스아마이드 653 mg(1.95 mmol)을 사용하여 실시예 34의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 5-클로로 -1-(4-메톡시벤질) -3- -프로필-

2，3 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피라미 -4(1Η)-온 289 mg(l 12 mmo 1

57% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 8.44 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz

2H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 4.85 (s, 2H)， 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.37 (t , J = 7.4 Hz, 2H) , 1.52-1.45 (m, 2H)， 0.86 (t , J

= 7.4 Hz, 3H) . 단계 2： (S)— 5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )에틸아미；노) -1_(4-메톡시벤질) -3- 프로필 -2.3-다이하이드로피리미도 [4,5-dl피리미딘_4(111)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -1-(4-메록시벤질) -3-프로필-

2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 41_. mg(0.12 mmol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물

(S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일 )에틸아미노 )-1-(4-메록시벤질 )-3-프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온 56 mg(0.09 睡 ol， 77% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.17—9.15 (m, -NH) , 7.99 (s, 1H)，

7.51-7.29 (m, 8H) , 7.21-7.07 (m, 1H) , 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 4.96-4.87 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H), 3.80

(s, 3H) , 3.44-3.39 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H)， 1.39 (d, J = 6.9

Hz, 3H) , 1.01-0.96 (m, 3H). 단계 3： (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노 )-3-프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-dl피리미딘 -4(1H)-온의 체조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1 2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노) -1-(4—메톡시벤질) -3- 프로필 -2 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 56 mg(0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5— (1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1 2- 다이하이드로아아소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-프로필 -2 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 45 mg(0.09 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.04 (s, -ΝΗ) , 7.95 (s, 1Η) 7.50-7.31 (m, 8H) , 6.57 (s, 1Η) , 5.28 (s, 1H) , 4.91-4.84 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.41-3.36 (m, 2H) , 1.68-1.63 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.01-0.96 (m, 3H) .

<실시예 62> (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로프로필 -2,3- 다이하

단계 1: 5-클로로 -3-사이클로프로필 -l-(4-메톡시벤질) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4, 5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

4-클로로 -N-사이클로프로필 -6-(4-메록시벤질아미노)피리미딘 -5- 카복스아마이드 360 mg( 1.08 ol)을 사용하여 실시예 34의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 5-클로로 -3-사이클로프로필 -1- (4- 메톡시벤질) -2 3-다이하이드로피리미도 [4 5-d]피리미딘 -4(1H)-은 224 mg(0.65 mmol , 60% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.43 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 7.8 Hz 2H) , 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.60-2.56 (m, 1H) , 0.84-0.82. (m, 2H) , 0.52-0.50 (m, 2H) . 단계 2: (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소— 2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로프로필 -1_(4- 메톡시벤질 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4, 5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -3-사이클로프로필 -1-(4- 메톡시벤질) -2 3-다이하이드로피리미도 [4 5-d]피리미딘 -4(1H)-온 40 rag(0.12 ol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3—사이클로프로필 -1-(4- 메톡시벤질) -2,3-다이하이드:로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 43 mg(0.07 ramol , 59% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.19-9.15 (m, -NH) , 8.05 (s, 1H)， 7.53-7.32 (m, 4H) , 7.23-7.18 (m, 1H)， 6.87 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H), 4.43 (s, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 2.03 (s, 1H) , 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 0.86-0.80 (m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H) . 단계 3： (S)-5-(l-(8—클로로 -1-옥소 -2—페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로프로필 -2 ,3- 다이하이드로피리미도 ,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1， 2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로프로필 -1- (4-메톡시벤질 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4UH)-온 43 mg(0.07 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동알한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린— 3—일 )에틸아미노) -3-사이클로프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리마딘 -4(1H)-온 34 mg(0.07 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.94 (s 1H), 7.51-7.32 (m, 8H) , 6.56 (s, 1H) , 5.66 (s, 1H)， 4.88-4.84 (m, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 2.59-2.53 (m, 1H)， 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.95-0.92 (m, 2H) , 0.75-0.73 (m, 2H) .

<실시예 63> (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-: 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리미도 -d] -4(1H)-은의 제조

단계 1： 5-클로로 -3-사미클로펜틸 -l-(4-메톡시벤질) -2,3- 다이하이드로피리口ᅵ도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

4-클로로 -N-사이클로펜틸 -6-(4-메특시벤질아미노 )피리미딘— 5— 카복스아마이드 620 mg(l.72 mmol)올 사용하여 실시예 34의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 5-클로로 -3-사 o^'클로펜 ¾-1-(4- 메톡시벤질 )-2 ,3-다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-은 405 mg(1.08 mmol, 63% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8.44 (s, 1Η) , 7.22 (d, J = 8.6 Hz 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 4.97 -4.88 (m, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H)， 3.82 (s, 3H) , 1.86- -1.77 (m, 2H) , 1.57-1.53 (m, 2H) , 1.26—1.16 (m, 2H) . 단계_. 2： (S)-5-(l— (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3 일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -1-(4- 메톡시벤질 )-2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -3-사이클로펜틸 -1-(4- 메록시벤질) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 40 mg(0.1 mmol)을 사용하여 살시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -1-(4— 메톡사벤질) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H) 온 45 mg(0.07 醒 ol , 70% 수율)을 노란색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.56-7.30 (m, 8H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.91-4.82 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 4.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 1.86-1.74 (m, 2H)， 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 단계 3： (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3—일 )에틸아미노 ) -3-사이클로펜틸— 2 , 3- 다이하이드로피리미도 T4,5-dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -1- (4-메톡시벤질) -2 ,3-다이하이드로피리미도 [4, 5-dl피리미딘 -4(1H)-온 45 mg(0.07 隱 ol )을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-사이클로펜틸 -2，3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 37 mg(0.07 mmol , 99% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

lW NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.96 is,

1H) , 7.51-7.32 (m, 8H)， 6.57 (s, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.95-4.65 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 1.99—1.94 (m, 2H) , 1.75-1.65 (m, 4H) , 1.57- 1.49 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . <실시예 64> (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-아이소프로필 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 (S)-5— (l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노 )-3-아이소프로필 -1-(4- 메톡시벤질) -2, 3-다이하이드로피리미도 [4,5— d]피리미딘— 4(1H)-은의 제조

5-클로로 -3—아이소프로필 -1-(4-메톡시벤질) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 69 mg(0.20 mmol)올 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5- (1-(8-클로로-1-옥소-2—페닐 -1， 2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸아미노 )-3-아이소프로필 -1-(4-메톡시벤질) -2,3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 양적인 수율 (quantitative yield)을 하얀색의 고체로 얻었다.

^:H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.02-1.08 (m, 6H) , 1.37-1.40 (d, J = 9.0, 3H) , 3.80 (s, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H) , 4.76-4.89 (m, 4H) , 6.59 (s, 1H) , 6.85-6.88 (m, 2H) , 7.21-7.53 (m, 10H) , 8.05 (s, 1H) 9.17-9.19 (d, J = 6.0， 1H) . 단계 2： (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에 g아미노 ) -3-아이소프로필 2, 3- 다이하이드로피리미도 r4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노) -3-아이소프로필 -1-(4- 메톡시벤질) -2,3-다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 25 mg(0.041. mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -3-아이소프로필 -2,3— 다아하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 14 mg(70 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

匪！? (300MHz, CDCI₃) δ 1.19-1,25 (m, 6H) , 1.37-1.40 (d, J = 9.0， 3H) , 4.61-4.68 (m, 2H) , 4.80-4.87 (m, 2H)， 5.73(br s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 7.26-7.50 (m, 8H) , 7.94 (s, 1H) , 9.10-9.13 (d, J = 9.0, 1H) .

<실시예 65> (S)-5-(l-(5-풀루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필아미노 )-3-아이소프로필 -2,3- 다이하이드로피리미도 [4 , 5-d]피리미딘 -4( 1H)-온의

제조방법으로 수행하여 (S)-5-(l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일)프로필아미노) -3-아이소프로필 -1-(4- 메특시벤질) _2，3-다아하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 97mg (0.20 mmol , 100% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300MHz, CDCls) δ 0.84-0.88 (t, J = 6.0, 3H) , 1.02- 1,04 (d, J = 6.0, 6H) , 1.74-1.94 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.34 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) , 4.79-4.86 (ra, 1H)， 4.96-5.03 (m, 1H) , 6.84- 6.87 (m, 2H) , 7.05-7.30 (m, 4H)， 7.45-7.69 (m, 6H) , 8.02 (s, 1H) , 9.44-9.46 (d, J = 6.0, 1H). 단계 2： (S)-5-(l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필아미노 )-3-아이소프로필— 2,3- 다이하이드로피리미도 [4, 5-d]피리미딘 -4(1H) 온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 아 (1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐- 3，4-다이하이드로뛰나 φ린 -2—일 )프로필아미노) -3-아이소프로필 -1-(4- 메특시벤질 )-2 ,3-다이하이드로꾀리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 mg(0.049 mmol , 1.0 eq)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐— 3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필아미노 )—3-아이소프로필 -2， 3- 다이하이드로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-은 14 g(75% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

lti NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.83-0.87 (t , J = 6.0， 3H) , 1.19- 1.21 (d, J = 6.0, 6Ή) , 1.73-1.95 (m, 2H), 4.61 (s, 2H) , 4.84-4.99 (m, 2H) , 6.33(br s, 1H)， 7.05-7.12 (m, 1H) , 7.26-7.30 (m, 1H), 7.44-7.69 (m, 6H)， 7.90 (s, 1H) , 9.39—9.41 (d, J = 6.0， 1H) . 하기 실시예 66 내지 98은 하가 반응식 3A에 나타낸 바와 같은 제조방법으로 수행할 수 있다.

[반웅식 3A]

<실시예 66> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [ 4 , 5-d ]피리미딘 - 4(1H)-온의 제조

단계 1: 4, 6-다이클로로피리미딘 -5-카보닐 클로라이드의 제조

4,6-다이클로로피리미딘 -5-카복스알데이하이드 11 g(5.65 睡 ol)을 사염화탄소 (CC1₄) 15 mL에 용해시킨 후， 설퍼릴 클로라이드 0.78 mL(9.61 隱 ol), 2-2-아조비스 (2-메틸 프로피오니트릴) 46 mg(0.28 mmol)을 첨가하여 80^°C에서 3시간 교반시키고 반응 혼합물을 감압 여과시킨 다음 무수 를루엔 5 mL를 가하여 다시 감압 여과 하여 4, 6-다이클로로피리미딘 -5-카보닐 클로라이드을 얻었다. 단계 2: 5-클로로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조 상기 단계 1에서 제조한 4,6-다이클로로피리미딘 -5-카보닐 클로라이드 (1.0 eq)을 틀루엔에 용해시킨 후, 과량의 티오닐 클로라이드 (S0C1₂)를 첨가하여 115^°C에서 12 시간 동안 교반시키고 상온으로 냉각하여 반응용매를 감압 농축， 건조시켜 애시드 클로라이드를 제조하였다. 포름아미딘 하이드로클로라이드 (1.1 당량)을 0^°C에서 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후， 트리에틸아민 (4.0 당량)을 가하고 상기에서 제조한 건애시드 클로라이드를 무수 테트라하이드로 퓨란 5.0 mL에 용해시킨 용액을 천천히 가하고 상온으로 가열하여 4시간 교반시켰다. 물을 가하여 디에틸 에테르로 추출하여 유기층을 버리고 물층을 에틸아세테이트:테트라하이드로퓨란 (1:1) 흔합용매으로 추출한 후에 유기층을 분뫼， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 용리액 : 다이클로로메탄 /메탄을， 15/1 -> 다이클로로메탄 /메탄올， 10/1)로 분리하여 화합물 5- 클로로피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 얻었다 . 3： (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)—온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 5-클로로피리미도 [4,5-d]피라미딘- 4(111)-온_15 mg(0.08 mmol , 1.0 eq)와 ( S)-2-( 1—아미노에될) -5- 클로로 -3-페닐퀴나졸린 -4(3H)-온 30 mg(0.10 mraol , 1.2 당량)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5- ((1- (^클로로 -4—옥소 -3-페닐 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 25 mg(0.06 mmol； 68V수율)로 흰색 고체로 얻었다.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.77 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.67

(s, 1H), 7.49-7.58 (m, 7H) , 7.37 (s, 1H)， 5.11—5.16 (m, 1H)， 1.51-1.53 (d, J = 3.0 Hz, 3H) .

<실시예 67> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 3— (피리딘 -3-일) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미 ¾ - 4(1H)-

(S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3 (피리딘 -3-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66의 단계 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물 (S)-5-((l-(5-클로로— 4- 옥소 -3— (피리딘 -3-일 )-3，4—다이하이드로퀴나졸린 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 18.8 mg(0.04 mmol

77% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

l\{ NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 9.69 (s, 1H) , 8.66-8.69 (m, 2H) 8.40 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.00—8.11 (m, 1H) , 7.74—7.78 (m, 1H) , 7.56-7.65 (m, 3H) , 4.82-4.86 (m, 1H) , 1.34-1.39 (m, 3H) .

<실시예 68> (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리피딘 -4(1H)-온의

(S)-2-(l-아미노에탈) -5-클로로 -3- (3-플루오로페닐 )퀴나졸린 - 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66의 단계 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2—

일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 13.8 mg(0.03 mmol_; 55% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 . - lti NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.53-9.62. (m, 1H)， 8.63-8.65 (d, J = 3.0 HzlH) , 8.43-8.44 (m, 1H) , 7.63—7.69 (m, 3H) , 7.58-7.62 (m_: 2H)； 7.50-7.55 (m, 1H) , 7.28-7.29 (m, 1H) , 7.12-7.19 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H)， 1.47-1.56 (m, 3H) .

<실시예 69> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-톨랄) -3,4- 다이하아드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3-(m-를릴)퀴나졸린 -4(3H)-은을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66의 단계 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m- 톨릴) -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 10.5 mg(0.02 mmol , 42% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.79-9.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.77-8.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.66-8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.61-7.68 (m, 2H) 7.46-7.51 (m, 3H) , 7.35-7.38 (m, 1H) , 7.17— 7.18 (m, 1H) , 5.18-5.22 (m, 1H) , 2.41-2.49 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 1.53-1.55 (m, 3H) .

〈실시예 70> (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4 5-

50 mg(0.171 mmol), 트리에틸 올소포메이트 1 mL, 메탄 설포닉 애시드 10 μ L를 첨가하여 50^°C에서 2시간 교반시키고 상온으로 냉각한 후에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한 유기층을 분리， 건조 (Na₂S0₄), 여과， 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Si0₂, 용리액 : 핵산 /에틸 아세테이트， 4/1 -> 핵산 /에틸 아세테이트 , 1/1)로 분리하여 화합물 5-클로로 -1-(4 메톡시벤질)피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)_온 10 m g(0.033 mmol , 19% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

lti NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .

2： (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-1-(4- 메톡시벤질)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -1-(4- 메톡시벤질)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 10 mg(0.033 隱 ol)과 (S)-3-(l-아미노에틸)— 8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 9 mg(0.036 mmol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2—페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-1-(4- 메톡시벤질)피라미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 18 mg(0.032 mmol , 96% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.38-7.54 (m, 5H)， 7.29-7.37 (m, 5H) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.95 (t , J = 6.3 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . 단계 3J (S)-5-((l-(8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4， 5- dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

25 mL 둥근바닥플라스크에서 상기 단계 2에서 제조한 (S)-5- ((1— (8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2-다이하이드로아아소퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노 )-1— (4-메톡시벤질)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 18 mg(0.032 mraol)을 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동알한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 13 mg(0.029 mmol , 92% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

l}\ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.24 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) , 7.47-7.52 (m, 5H) , 7.32-7.38 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 5.03 (t , J =7.0 Hz, 1H) , 1.50 (d, J =6.5 Hz, 3H) .

<실시예 71> (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [2, l-f][ 1,2 ,4]트리아진 -2- 일)에 -d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

15 mg(0.08 mmol , 1.0 당량)와 (S)-2-(l-아미노에탈) -5-클로로 -3-페닐피롤로 [2， 1- f ] [1,2,4]트리아진 -4(3H)-온 28 mg(0.10 mmol , 1.2 당량)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(5- 클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 ,4-다이하이드로피를로 [2， 1- f][l,²,⁴]트리아진 -²-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리이딘 -4(1H)- 온 20 mg(0.05 mmol , 58% 수율)로 흰색 고체로 얻었다 .

^:Η 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.49-7.56 (m, 5H) , 7.27-7.36 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 5.10-5.14 (m, 1H), 1.51-1.53 (d, J = 3.2 Hz, 3H)

<실시예 72> (S)-5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노)피리 [4,5-d]괴리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)_5-((l- (2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4 , 5-d]피리미딘 -4( 111)_온 6 mg(0.015 mmol , 28% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 12.86 (s, 1Η) , 9.42-9.44 (m, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H)， 9.58-7.74 (m, 5H) , 7.42-7.45 (m, 3H) , 5.48-5.52 (m, 1H) , 1.46-1.48 (d, J = 3.0 Hz, 3H) .

<실시예 73> (S)-5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필 )아미노)피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-은의 제조

(S)-2-(l-아미노프로필 )— 5-플루오로 -3- (페닐퀴나졸린 -4(3H)— 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물 (S)-5— ((1-(5—플루오로 -4—옥소— 3- 페닐 -3, 4-다이하이≥로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 10.7 mg(0.02 mmol , 44% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^ 匪 R (300 MHz, CDCI₃) δ 9.69-9.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H)， 7.51-7.69 (m, 7H) , 7.34-7.36 (m, 1H) , 7.09-7.15 (t , J = 9.1 Hz, 1H) , 5.07-5.11 (m, 1H)， 1.86-1.96 (m, 2H)， 0.87-0.92 (t , J = 7.1 Hz, 6H) . <실시예 74> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3ᅳ 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [ 4， 5-d]피리미딘 - 4(1H)-은의 제조

(S)-5—클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘 -2-일 )퀴나졸린 -4(3H)_온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘— 1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 24.7 mg(0.05 mmol , 95% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.56 (s, 1Η)， 8.53 (s, 1H) , 7.74- 7.61 (m, 1H) , 7.42-7.63 (m, 6H) , 7.29 (s 1H)， 4.84—4.88 (m, 1H) , 4.00-4.02 (m, 1H) , 3.70-3.74 (m, 1H) , 2.04-2.29 (m, 2H) , 1.83- 1.87 (m, 2H) .

<실시예 75> (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 2- (피리딘 -3-일 ) -] 다이 )피리미도 [4,5- d]피

_: (S)-8-클로로 -2- (피리딘 -3-일 )-3- (피를리딘 -2-일')아이소퀴놀린- 1(2H)-온을 사용한 것올 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 _ (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2- (피리딘— 3- 일 )-1， 2-다이하아드로아이소퀴놀린 -3-일 )피 #리딘 -1-일 )피리미도 [4 , 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 10.6 mg(0.02 mmol , 41% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 8.49 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.48-7.61 (m, 6H) , 7.35-7.41 (m, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 4.67-4.71 (m, 1H) , 4.09-4.15 (m 1H) , 3.09-3.16 (m, 1H) 88-1.97 (m, 3H) 1.49-1.53 (m, 1H) .

<실시예 76> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘-

(S)-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 ) -2- (피롤리 ¾-2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소^' -3- (피리딘— 3- 알)— 3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘— 1-일 )피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 15.8 mg(0.03 誦 ol， 61% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^XH 丽 R (300 MHz, DMS0-d₆) δ 12.41 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01-8.22 (m, 3H) , 7.39-7.63 (m, 4Ή) , 4.41-4.47 (m, 1H) , 3.77- 3.83 (m, 1H) , 3.45-3.52 (m, 1H) , 1.99-2.15 (m, 3H) , 1.69-1.75 (m, 1H).

<실시예 77> (S)-5— (2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5- d]피리

(S)-5-클로로 -3-(3—플루오로페닐 )ᅳ2- (피롤리딘 -2- 일)아이소퀴놀린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4 ,5-d]피라미딘 -4(1H)-온 4.1 mg(0.01 画1， 15% 수율 )을 하얀색 고체로 얻었다 . ^ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) , 7.52- m, 4H) , 7.44-7.47 (m, 2H) 7.07-7.14 (m, 1H), 4.86-4.90 (q, 0, 1.5 Hz, 1H) , 4.03-4.08 (m, 1H) , 3.74-3.76 (m, 1H)， 2.32- m, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H) 1.87-1.91 (m, 1H) . ᅳ

<실시예 78> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -2- (피롤리딘 -2-일) -3-m-를릴퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2— (5—클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피라미딘- 4(1H)-온 10.7 mg(0.02 匪 ol, 40% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.53 (s, 1H) , 8.47-8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1Ή) , 7.42-7.57 (m, 6H)ᅳ 7.35-7.36 (m, 1H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 4.86-4.92 (m, 1H) , 4.04-4.07 (m, 1H) , 3.68-3.72 (m, 1H) , 2.46-2.49 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.31-2.34 (m, 1H)， 2.15-2.19 (m, 3H) .

<실시예 79> (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다 -일 )피를리딘 -1- 일 )

)-온 13 mg(0.07 mmol , 1.0 당량)와 (S)-5-클로로 -3-페닐 -2- (피를리딘 -2-일)피롤로 [2，1- f ] [1,2,4]트리아진 -4(3H)-온 30 mg(0.09 瞧 ol, 1.3 eq)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5- 클로로 -4-옥소— 3-페닐 -3， 4-다이하이드로피를로 [2, 1- f] [1,2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피라미딘-

4(1H)-온 10 mg(0.02 mmol , 31% 수율)로 흰색 고체로 얻었다.

¹\{ 匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 8.55 (s, 1H)， 8.27 (s, 1H)， 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.50-7.62 (m, 5H) , 6.61 (s, 1H)， 4.52 (s, 1H) , 3.78-3.83 (m, 1H) , 3.40-3.46 (m, 1H) , 1.96-2.15 (m, 3H) , 1.70- 1.76 (m, 1H) .

<실시예 80> (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소- 3，4-다이하이드로피를로 [2,l-f][l,2,4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리 -4(1H)-온의 제조

5-클로로피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온 16 mg (으 09 匪 01， 1.0 당량)와 (S)-5-클로로 3-(3-플루오로페닐) 2- (피롤라딘 -2- 일)피롤로 [2,l-f][l,2,4]트라아진 -4(3H)-온― 30 mg(0.09 画 1， 1.2 당량)올 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물

(S)-5— (2-(5-클로로 3-(3-풀루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2,1-f ][1，2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 20 mg(0.04 mmol , 47%. 수율)로 흰색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.56-8.63 (m, 2Η) , 7.51-7.60 (m, 2Η) , 7.28-7.31 (m, 1Ή), 7.03-7.14 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H), 4.87 (s, 1H) , 3.94-4.02 (m, 1H) , 3.65-3.75 (m, 1H) , 3.26-3.33 (m, 1H) , 1.86-2.28 (m, 4Ή) .

<실시예 81> (S)-7-아마노 -5-((l— (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘-

4,6-다이클로로 -2- (메틸티오)피리미딘 -5-카복실릭 애시드 3.0 g(12.55 mmol , 1.0 eq)을 무수 를루엔 40 mL에 용해시킨 후 타오닐 클로라이드 (S0C1₂) 15 mL를 첨가하여 115^°C에서 12 시간 동안 교반시키고 반웅용매를 감압 농축， 건조하여 애시드 클로라이드를 합성한 후 실시예 66의 단계 2와 동일한 제조방법으로 화합물 5- 클로로 -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-은 1.6 g(56% 두단계 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

^XH 圖 R (300 MHz, DMSO-de) δ 2.56-2.58 (d, J = 6.0, 3H) , 8.42-8.44 (d, J = 6.0, 1H) , 12.88(br s, 1H) . 단계 2： (S)-5-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일 )에틸아미노) -7— (메틸티오)피리미도 [4,5- dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -7- (메틸티오)피리미도 [4,5- d]피라미딘- 4(1H)_온 10 mg(0.055 隱 ol), (S)-2-( 1-아미노에틸) -5- 클로로 -2-페닐퀴나졸린—4(3H)-온 20 mg(0.066 mmol , 1.2 당량)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5- (1-( 5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3 ,4-다이하이드로퀴나졸된 -2- 일 )에틸아미노) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 22 mg(0.044 mmol , 80% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^ΧΗ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.42 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.64- 7.33 (m, 7H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 5.19-5.13 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H) · 단계 3： (S)-7_아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아마노)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)—온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 19.6 mg(0.04 匪 ol)올 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7- 아미노— 5-((1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피라미도 [4 , 5- d]피리미딘 -4(1H)—온 16 mg(0.034 mmol , 85% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

,¹\ NM (300 MHz, DMS0-d₆) δ 9.61-9.58 (m, - Η) , 8.06 (s, 1Η), 7.77-7.72 (m, 1H) 7.61-7.54 (m, 6H) , 4.77-4.72 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . <실시예 82> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘-

3-일 ) -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)_2-(l-아미노에틸) -5-클로로 -3- (피리딘 -3-일 )퀴나졸린 - 4(3H)—온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 수행하여 (S)_5-((l-(5-클로로— 4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )-3，4-다이하이드로퀴나졸린—2-일 )에틸)아미노 )-7—

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 mg (0.06 画1， 60% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11,77 (s, 1Η) , 11.32 (s, 1H), 9.28-9.20 (m, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.81-8.79 (m, 1H) , 8.72-8.70 (m, 1H) , 8.63-8.62 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)， 8.10-8.05 (m, 1H) , 7.77- 7.75 (m, 1H) , 7.66-7.48 (m, 5H) , 5.18-5.13 (m, 1H) , 4.95-4.90 (m, 1H) , 2.49 (d, J = 11.7 Hz, 3Ή) , 1.56-1.52 (m, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3— (피리딘 -3- 일 )-_{3, 4}-다이하이드로퀴나졸린 -₂-일 )에틸)아미노)피리미도 [4_,5- dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-5-(l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐-

3,4—다이하이드로아이소퀴놀린 -2-일 )에틸아미노) -7-^'

(메틸티오)피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 24 mg(0.049 mmol)을 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7- 아미노 -5-( (1-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘-

4(1H)-온 11 mg(0.024 mmol , 49% 수율)을 연한 노란색의 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 12.14(brs, 1H) 9.40(brs, 1H)； 8.74-8.81 (m, 1H) , 8.64-8.73 (m, 1H) , 8.03-8.14 (m, 2H), 7.72- 7.84 (m, 1H) , 7.52-7.67 (m, 3H) , 6.80(brs, 2H) , 4 62-4.75 (m, 1H) 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

<실시예 83> (S)-그아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나촐린 -2- 일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리마딘 -4(1H)-은의 제조

단계 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일)에틸)아미노) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5- dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l-아미노에될) -5-클로로 -3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-

4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노) - 7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 38 mg(0.075 mmol , 75% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.40 (s, - H) , 8.26 (s, 1H) , 7.65-7.47 (m, 5H) , 7.37-7.29 (m, 1H) , 7.16-7.09 (m, 1H) , 5.19— 5.12 (m, 1H) , 4.09-4.02 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H) . 단계 2: (S)-7—아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4一 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5- dl피리미딘 -4(1H)-은의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3—폴루오로페닐 )-4-옥소 -3， 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-7- (메틸티오 )피리미도 [4，5- d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-그아미노— 5-((1-(5-클로로- 3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3 ,4-다이하아드로퀴나졸린 -2- 일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피라미딘— 4(1H)—온 27 mg( 0.056 mmol， 81% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^ 匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 12.13 (s, -NH) , 9.46 (s, -NH) , 8.06 (s, 1H) , 7.78-7.73 (m, 1H) , 7.62-7.31 (m, 6H) , 6.87 (s, -NH) 6.64 (s, -NH) , 4.80-4.72 (m, 1H) , 1.35-1.33 (m, 3H) .

<실시예 84> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를랄) - 3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1： (S)— 5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸)아미노 )-7_ (메틸티오)피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-2-(l—아미노에틸 ) -5-클로로 -3-m-를릴퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2 일 )에틸)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4， 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 45 mg(0.089 mmol , 89% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) , 7.65- 7.56 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 2H)， 7.30-7.27 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.22-5,.15 (m, 1H) , 2.46-2.39 (m, 6H) , 2.48-47 (m, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘-

4(1H)-온의 제조

(3)-5-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(111-를릴)-3，4- 다이하이드로퀴나졸린—2-일 )에틸 )아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4ᅳ 5- d]피리미딘 -4(1H) 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로-

4-옥소 -3-(m-톨릴) -3 ,4-다이하이드로퀴나졸린— 2- 일 )에틸 )아미노 )피리미도 [4,5-d]피라미딘 -4(1H)-온 35 mg( 0.073 mmol , 82% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다._,

:H NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 12.13 (s, -NH) , 9.60-9.48 (s, -

NH), 8.06 (s, 1H) , 7.78-7.72 (m, 1H)， 7.63-7.53 (m, 2H), 7.45- 7.27 (m, 4H) , 6.80-6.71 (m, -NH2) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.35-1.30 (m, 3H).

<실시예 85> (S)-7-아미노 -5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노)피리미도 [ 4 , 5-d ]피리미딘 - 4(1H)-온의 제조 、 단계 1: (S)-5-(l-(8—불로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

상기 실시예 81의 단계 1에서 제조한 5-클로로 -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온 17 mg(0.0743 mniol, 1.0 당량)과 (S)_3-(l-아미노에틸) -8-클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 27 mg(0.0892 mmol , 1.2 당량)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노) -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]파리미딘 -4(1H)-온 35 mg(96% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^XH NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 1.40-1.42 (d, J = 6.0,. 3H), 2.34 (s, 3H) , 4.75-4.80 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.27-7.36 (m, 3H) , 7.42-7.44 (m, 1H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.60—7.67 (m, 2H)， 8.28 (s, 1H) , 9.13-9.15 (d, J = 6.0， 1H), 12.78(br s, 1H) . 단계^· 2: (S)-7-아미노 -5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노)피리미도 [4,5-d 피리미딘- 4(1H)-온의 제조

상기 단계 2에서 제조한 (S)-5-(l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2—다이하이≤로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸아미노) -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 170 mg(0.346 mitiol)을 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 화합물 (S)-7-아미노 -5-(1-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘—

4(1H)-온 60 mg(38% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 1.29-1.31 (d, J = 6.0， 3H) ,

4.58-4.62 (m, 1H) , 6.57-6.94 (m, 3H) , 7.42-7.64 (m, 8H) , 8.08 (s, 1Ή) , 9.05-9.06 (d, J = 3.0, 1H), 12.24 (s, 1H) .

<실시예 86> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [2, 1-f] [1,2 ,4]트리아진 -2- 일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1: (5)ᅳ5-((1-(5-클로로—4-옥소-3-페닐-3,4— 다이하이드로피를로「2, l-fl [1,2,4]트리아진 -2-일)에틸)아미노 )-7— (메틸타오)피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1Ή)-온 의 제조

(3)-5-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3 4- 다이하이드로피롤로 [2 1-f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일 )에틸)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 58 mg(0.20 mmol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5- ((1-(5-클로로— 4-옥소 -3-페닐 -3,4-다이하이드로피를로 [2,1- f] [1,2,4]트리아진 -2-일)에틸)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 102 mg(94 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.15(br s, 1H) , 8.32(s, 1H) , 7.30— 7.65(m, 7H) , 6.52(s, 1H) , 5.10— 5.25(m, 1H) 2.47(s, 3H) , 1.50(d, J = 6.4Hz, 3H) . 단계 2: (S)_7-아미노 5-((l-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3,4- 다이하이드로파를로 [2, 1-f ] [1,2 ,4]트리아진 -2- 일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)_온의 제조

(S)-5-((l— (5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3， 4- 다아하이드로피를로 [2， 1-f ] [1，2 ,4]트리아진 -2-일 )에틸 )아미노) -7- (메틸티오)피리미도 [4ᅳ 5-d]피리미딘 -4(1H)-온 43 mg(0.089 mmol)을 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7- 아미노 -5-((1-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3，4-다이하이드로괴롤로 [2,1- f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일 )에틸 )아미노)피리미도 [4， 5— d]피리미딘 -4(1H)- 온 14 mg(0.031 mmol , 35% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

rH NMR (500 MHz, DMS0-d₆) δ 12.18(br s , 1H)， 9. ll(brs, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.70-7.73 (m, 1H) , 7.54-7.62 (m, 1H) , 7,42-7.52 (m, 2H) , 7.24-7.35 (m, 1H) , 6.93(brs, 1H), 6.70(dd, J = 1.0 Hz, J = 3.1 Hz, 1H) , 6.62(brs, 1H) , 4.75-4.83 (m, 1H) , 1.35-1.41 (m, 3H) .

<실시예 87> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-클로로 -3-(3- 플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4-다이하이드로피를로 [2,1- f][l,2,4]트리아진 -2-일 )에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)- 온의 제조

(S)-5-((l-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하아드로피를로 [2, 1— f ] [1 2 4]트리아진 -2-일)에틸)아미노 )-7— (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 86 mg(0.172 mmol)을 사용하여 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로피를로 [2 1—f] [1,2,4]트리아진 -2- 일 )에틸)아미노 )피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)-온 20 mg( 0.043 mmol , 25% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다.

lti NMR (500 MHz, DMS0-d₆) δ 9.19(brs, 1Η) , 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H) , 7.53-7.63 (m, 3H) , 7.48 (s, 2H) , 6.95(brs, 1H),

6.68 (s, 1H), 6.60(brs, 1H) , 7.71-7.78 (m, 1H) , 1.32-1.38 (m_: 3H)

<실시예 88> (S)-7-아미노 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1： (S)-7— (메틸티오) 5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-l-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7- (메틸티오) -5-( ( 1-(2-페닐퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노)피리미도 [4 , 5- d]피리미딘 -4(1H)-온 23 mg(0.052 mmol, 52% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^LH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12.32 (s, -NH) , 9.31-9.29 (m, 1Ή) 8.26 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.74-7.68 (m, 3H) , 7,57-7.43 (m, 4H), 5.78-5.68 (m 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . 단계 2 (S)-7-아미노 -5-((l-(2-페닐퀴놀린 -3- 일 )에틸 )아미노)피리미도 [4,5-dI피리미딘— 4(1H)-온의 제조

(S)-그 (메틸티오) -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-((1-(2-페닐퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 16 mg(0.039 mmol , .81% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

¹[ 匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 12.16 (s, -NH) , 9.36 (s, -NH) , 8.36 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.75-7.44 (m, 7H) 7.63-7.53 (m, 2H) 7.45—7.27 (m, 4H) 6.86 (m, -NH) , 6.75 (m, - NH) , 5.48-5.44 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H) .

<실시예 89> (S)-7-아미노 -5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노)피리미도 [4 5- d]피리미딘 -4(1H)

단계 1: (S)-5-((l-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온의 제조

, (S)-2-(l-아미노프로필 )-5-플루오로 -3- (피리딘 -3-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-((l-(5-풀루오로 -4-옥소 -3-페닐- 3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노 )-7-_,

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 45 mg(0.089 mmol , 89% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.49-9.45 (m, 1H) 8.21 (s, 1H) , 7.72-7.47 (m, 5H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.15—7.08 (m, 1H) , 5.13- 5.06 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.98-1.76 (m, 2H) , 0.87-0.78 (m, 3H) . 단계 2: (S)-7-아미노 5— ((1-(5—플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필)아미노)피리마도 [4 , 5-d]피리미딘 - 4(1H)-온의 제조

(S)-5— ((1— (5-플루오로— 4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )프로필 )아미노 )-7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)— 7-아미노 -5-((1-(5-플루오로 -4-옥소 -3-페닐 -3 4- 다이하이드로퀴나졸린 -2—일 )프로필)아미노)피리미도 [4 5-d]피리미딘- 4(1H)-온 34 mg(0.075 ol, 88% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, -NH) , 9.45 (s, -NH) , 8.06 (s, 1H) , 7.82-7.74 (m, 1H) , 7.61-7.51 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H) , 7.30-7.23 (m, 1H) , 6,85 (s, — NH) , 6.50 (s, -NH) , 4.67 (s, 1H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.60-1.50 (m, 1H) , 0.71-0.66 (m, 3H) .

<실시예 90> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-

1： (S)-5-(2-(5-클로로 -4—옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )-7-

(메틸티오)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 _4( 1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3-페닐— 2- (피를리딘 -2-일 )퀴나졸린— 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)_5-(2-(5-클로로 -4—옥소 -3-페닐 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -7-

(메틸티오)피리미도 [4, 5-d]피리미딘 -4(1H) 온 23 mg (0.044 mmol , 80% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

麗 R(300 MHz, CDCls) δ 8.17 (s, 1H) , 8.03-8.00 (m, 1H)， 7.69-7.40 (m, 8H)， 4.85-4.80 (m, 1H) , 4.06-4.00 (m, 1H) , 3.68- 3.60 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H), 2.29-2.10 (2H), 1.83-1.76 (m, 2H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 )피리미도 [4 , 5— d]피리미딘- 4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4—옥소 -3-페닐— 3，4-다이하이드로퀴나졸린- 2-일)피를리딘 -1 일) -7- (메틸타오)피리미도 [4， 5-d]피리미딘— 4(1H)- 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐- 3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤라딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 20 mg(0.043 mmol , 86% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.77 (s, 1Η)ᅳ 9.10 (s, 1H) , 8.72- 8.70 (m, 2H), 8.37 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.69-7.47 (m, 4H) , 4.83-4.80 (m, 1H)， 4.49-4.41 (m, 1H) , 3.87-3.73 (m, 2H) , 1.28- 1.24 (m , 4H) . <실시예 91> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일 ) -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리

단계 1: (S)-5-(2— (5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 )— 3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1—일 ) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3- (피리딘 -3-일) -2- (피를리딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3- 일 ) -3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 30 mg(0.057 薩 ol , 57% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

lW NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10.96 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H),

8.82- 8.78 (m, 1H), 8.56 (s, 1H)， 8.45-8.42 (m, 1H), 8.24 (s, 1H) , 7.56-7.43 (m, 4H)， 4.83-4.80 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H) , 3.71- 3.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) , 1.28—1.24 (m, 1H) . 단계 2J (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -

3, 4-다이하아드로퀴나졸린 -2-일)피롤리딘 -1-일)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(3)-5-(2-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3- (피리딘 -3-일 ) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 20 mg( 0.043 mmol , 86% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11.77 (s, , 1H), 9.10 (s, 1H),

8.72-8.70 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.69-7.47 (m, 4H) ,

4.83- 4.80 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H) , 3.87-3.73 (m, 2H) , 1.28- 1.24 (m, 4H).

<실시예 92> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3—(3-플루오로페닐) - 4-옥소 -3， 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5- d]피리 -4(1H)-온의

단계 1: (S)-5-(2-(5—클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 ) -7- (메틸티오)피리미도 [ 4 , 5-d]피리미딘— 4( 1H) -온의 제조

(S)-5-클로로— 3-(3-플루오로페닐 )-2一 (피롤리딘 -2-일 )퀴나졸린- 4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐) - 4-옥소 -3,4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 ) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온 38 mg (0.071 mmol , 71% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

l{ NMR(300 MHz, CDC1₃) δ δ 11.62 (s, — ΝΗ), 8.29 (s, 1Η) , 7.86-8.72 (m, 1H)， 7.68-7.41 (m, 5H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 7.09- 7.02 (m, 1H) , 4.84-4.78 (m, 1H) , 4.09-4.02 (m, 1H) , 3.65-3.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H) , 1.84-1.77 (m, 1H) . 단계 2: (S)— 7-아미노 -5-(2-(5-클로로— 3-(3—플루오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5_클로로 -3-(3 플루오로페닐 )-4-옥소 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린— 2-일 )피를리딘 -1-일 ) -7-

(메틸티오)피리미도 [4^-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3— (3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4， 5-d]피리미딘- 4(1H)-온을 얻었다.

^LH NM (300 MHz, DMS0-d6) δ δ 11.76(br s, 1Η), 8.00 (s_., 1H) 7.95-7.30 (m, 8H)， 6.62 (br s, 2H) , 4.60-4.40- (m, 1H)， 3.90-3.70 (m, 1H) , 3.65-1.77 (m, 6H) .

<실시예 93> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) - 3，4-다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1: (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴 )-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘 -1_일 )-7- (메틸티오)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -2- (피를리딘 -2-일 )-3-m-톨릴퀴나졸린 -4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘— 1-일 ) -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 45 mg(0.085 mmol , 85% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

l\i NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11.72 (s -NH) 8.26 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.55-7.41 (m, 5H) , 7.07 (s, 1H) , 4.87-4.81 (m, 1H) , 4.13-4.07 (m, 1H) , 3.58-3.51 (m, l.H), 2.50 (s 3H) , 2.20-2.04 (m, 4H) , 1.79-1.73 (m, 2H). 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-틀릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )피리미도 [4, 5-d]피리미딘- 4(1H)-온의 제조

(S)-5— (2-(5-클로로 -4-옥소 -3-(m-톨릴) -3，4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일 )피를리딘—1-일 ) -7-

(메틸티오)피라미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3— (m-를릴) -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피리미딘- 4(1H)-온 31 mg(0.061 mmol , 77% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH 匪 R (300 MHz, DMS0-d6) δ 11.75 (br s, 1H) , 8.00 (s, 1H) 7.80-7.20 (m, 7H) , 6.53 (br s, 2H) , 4.63-4.53 (m, 1H) , 3.84-3.74 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.10-1.27 (m, 4H) .

<실시예 94> (S)-7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-: 다아하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4，5- d]피리미딘 -4(1H)-은의 제조

단계 1： (S)-5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)피를리딘— 1-일 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4UH)-온의 제조

(S)-8-클로로 2-페닐 -3- (피롤리딘 -2ᅳ일 )아이소퀴놀린 -4(3H)- 온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S;卜 5-(2-(8—클로로 -1—옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 3-일 )피를리딘 -1-일 ) -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 42 mg (0.081 mmol , 81% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

lH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 11.55 (s, -ΝΗ) , 8.08 (s, 1Η), 7.85-7.83 (m, 1H) , 7.69-7.64 (m, 1H) , 7.69-7.33 (m, 7H) , 6.63 (s, 1H) , 5.02-4.96 (m, 1H)， 4.40-4.31 (m, 1H)， 3.18-3.12 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.12-1.98 (m, 2H) , 1.87-1.81 (m, 1H) , 1.64-1.55 (m, 1H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐— 1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 )피리미도 [4,5- dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5— (2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1，2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )피를리딘 -1-일 ) -7-

(메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이퀴놀린—3—일 )피를리딘 -1-일 )피리마도 [4,5- d]괴리미딘 -4(1H)-은을 얻었다.

^ NMR(300 MHz, DMS0-d6) δ 11.86(br s, 1H), 8.04(s, 1H) , 7.85-7.83 (m, 1H) , 7.69-7.33 (m, 8H)， 6.65(br s, 2H) , 6.48(s, 1H) 4.96-4.80 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H) , 3.18-3.00 (m, 1H) , 1.90- 1.30 (m, 4H) .

<실시예 95> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [2， 1-f] [1,2,4]트리아진 -2-일 )피를리딘 -1- 일)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

단계 1 (S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3—페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2, l-f][ 1,2ᅳ 4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 -1-일 )-7- (메틸티오)피리미도 [4,5-dl피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5—클로로 -3-페닐 -2- (피롤리딘 -2-일 )피롤로 [1,2- f] [1,2,4]트리아진— 4(3H)-온 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (3)—5-(2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐 -3， 4-다이하이;드로피롤로 [2， 1- f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일)피를리딘— 1-일) -7- (메틸티오)피리미도 [4,5- d]피리미딘 -4(1H)-온 30 nig (0.06 mmol , 66% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.10 (s, 1Η) , 7.96-7.93 (m, 1H)， 7.65-7.61 (m, 1H)， 7.55—7.53 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H)， 7.35-7.34 Cm, 1H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 6.45-6.44 (m, 1H) , 4.85-4.81 (m, 1H) , 4.16-4.09 (m, 1H)， 4.03-3.93 (m, 1H) , 2.56 (s,_,3H) , 2.21-2.12 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H) , 1.82-1.72 (s, 1H) . 단계 2： (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐— 3，4- 다이하이드로피롤로 [ 1 , 2-η Γ 1 , 2 , 41트리아진 -2-일 )피를리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)—온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피롤로 [2, 1— f ] [1，2，4]트리아진 -2-일)피를리딘 -1-일 )-7- (메틸타오)피리미도 [4,5-d]피리미딘— 4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)_7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -4-옥소 -3-페닐 -3,4- 다이하이드로피를로 [1,2-f] [1,2 ,4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 -1- 일)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 얻었다/

^:H NMRC300 MHz, CDC1₃) δ 8.45 (s, 1H) , 7.60-7.05 (m, 7H) , 6.43 (s, 1H) , 4.85-4.81 (m, 1H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 3,80-3.60 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H) .

<실시예 96> (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐) - 4-옥소 -3 ,4-다이하이드로피를로 [2， l-f][ 1,2, 4]트리아진 -2- 일)피를리딘 -1-일)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-혼의 제조

단계 1: (5)-5-(2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)4-옥소-3,4- 다이하이드로피를로 [2, 1— f] [1,2,4]트리아진 -2-일 )피롤리딘 1- )-7- (메틸티오)피리미도 [4， 5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-2- (피롤리딘 -2- 일)피롤로 [1,2-f ] [1，2，4]트리아진 -4(3H)-온 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )4-옥소- 3， 4-다이하이드로피룰로 [2， 1-f] [1,2,4]트리아진 -2-일)피를리딘 -1-일 ) - 7- (메틸티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온 60 mg (0.011 mmol , 79% 수율)올 하얀색 고체로 얻었다 .

^LH NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 9.94 (s, — ΝΗ) , 8.16 (s 1Η) , 7.81- 7.74 (m, 1H) , 7.62-7.48 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H)， 7.09—7.01 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H)， 4.02-3.96 (m, 1H) , 3.69-3.58 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.21-2.04 (m, 2H)， 1.85—1.77 (m, 2H) . 단계 2: (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플투오로페닐 )-4- 옥소 -3, 4-다이하이드로피를로 [2, 1-f] [1,2, 4]트리아진 -2-일)피롤리딘- 1-일)피리미도 [4, 5-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조

(S)-5-(2-(5-클로로— 3— (3-플루오로페닐 )4-옥소 -3，4- 다이하이드로피를로 [2, 1-f ] [1，2，4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1-일 )-7- (메될티오)피리미도 [4,5-d]피리미딘 -4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15의 단계 4와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-7-아미노 -5-(2-(5-클로로 -3-(3-플루오로페닐 )-4-옥소 -3，4- 다이하이드로피를로 [2, 1-f ] [1,2, 4]트리아진 -2-일)피롤리딘 -1- 일 )피리미도 [4,5— d]피리미딘 -4(1H)—온올 얻었다 .

^:H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8.58 (br s, 1H) , 7.65-6.80 (m, 6H) 6.44 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) ,4.90 (s, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H)， 3.75- 3.50 (m, 1H) , 2.25-1.10 (m, 4H) .

<실시예 97> (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐-] 2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 ) -7 , 8- 다아하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조

단계 1: (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-8-(4-데톡시벤질) -7,8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조

4-클로로 -8-(4-메톡시벤질) -7,8-다이하이드로피리도 [2,3- d]피리미딘— 5(6H)-온 200 mg(0.658₀1) (S)-3-( 1-아미노에틸) -8- 클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 136 mg(0.790 mmol)을 사용하여 실시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)— 4-((1-(8- 클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-다이하이드로아이소퀴놀린 -3- 일 )에틸)아미노 )-8— (4-메록시벤질)—7,8-다이하이드로피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(6H)-온 326 mg(0.576 mmol , 87% . 수율 )을 하얀색의 고체로 얻었다 .

^LH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H), 7.35-7.56 (m, 7H) , 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H) , 4.93 (t , J = 7.4 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . 단계 2： (S)-4-((l-(8-클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린—3-일 )에틸)아미노 ) -7 , 8- 다이하이드로피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조

(S)-4-((l— (8—클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린— 3-일 )에틸)아미노 )-8-(4-메록시벤질) -7,8— 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온 50 mg(0.088 mmol)올 사용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4- ((1-(8-클로로 1—옥소-2-페닐-1 2-다이하이드로아이소퀴놀린— 3- 일 )에틸 )아미노 )_7 8-다이하이드로피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(6H)-온 36 mg(0.081 mmol , 91% 수율)을 하얀색의 고체로 얻었다 .

^ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.34-7.55 (m, 7H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H) , 6. ll(brs, 1H) . 4.91 (t , J = 6.1 Hz, 1H) , 3.58-3.67 (m, 2H) , 2.67- 2.75 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

<실시예 98> (S)-4-((l-(4,8-다이클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-7 8- 다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조

단계 1： (S)-4-((4,8-디클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2- 디하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸)아미노 )-8-(4-메톡시벤질) -7,8- 디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)—온의 제조

상기 제조예 10의 단계 8에서 제조한 (S)-3-(l-아미노에틸) - 4,8-디클로로 -2-페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온 100 mg(0.30 隱 ol)을 사용하여 상기 살시예 34의 단계 5와 동일한 제조방법으로 화합물 (S)-4-((4,8-디클로로 -1-옥소 -2-페닐 -1,2-디하이드로아이소퀴놀린 -3- 일)에틸)아미노)-8-(4-메특시벤질)-7，8-디하이드로피리도 [2,3- d]피리미딘 -5(6H)-온 150 mg. (0.25 誦 ol, 83% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^LH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.97 (br s, 1H) , 11 (s, 1H)，

8.00 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.7Hz, 1H) , .51-7.64 (m, 5H) , 7.19-7.24 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H) , .07-5.11 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 2H)， 3.81 (s, 3H) , 3.42-3.46 ( 2H) , 2.59- 2.63 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 7.2Hz, 3H) . 단계 2： (5)-4-((4，8-디클로로-1-옥소-2-페닐-1，2- 디하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노 )-7,8- 디하이드로피리도 [2, 3-d]피리미딘 -5(6H)-온의 제조

상기 단계 1에서 제초한 (S)-4-((4,8-디클로로 -1-옥소 -2-페닐- 1,2-디하이드로아이소퀴놀린 -3-일 )에틸 )아미노 )-8-(4-메록시벤질) - 7,8-디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘 -5(6H)—온 100 mg(0.17 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 8과 동일한 제조방법으로 화합물 (S)- 4-( (4， 8-디클로로 -1-옥소— 2-페닐 -1,2-디하이드로아이소퀴놀린 -3— 일)에틸)아미노)— 7,8-디하이드로피리도 [2,3— d]피리미딘 -5(.6H)-은 78 mg (0.16 mmol, 98¾> 수율)을 흰색 고체로 얻었다.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9.82 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 6.7Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.68-7.73 (m, 1H), 9.48-7.63 (m, 5H) , 7.19-7.21 (m, 1H) , 5.80 is, 1H) , 5.03-5.11 (m, 2H) , 3.58—3.65 (m, 2H) , 2.65-2.72 (m, 2H)， 1.64 (d, J = 7.2Hz, 3H) . 하기 표 1 및 표 2에 상기 실시예 1 내지 98에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정라하여 나타내었다 .

【표 1】

V6l

86.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV .S00/9T0ZaM/X3d

961

.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

L61 .S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

661

.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

002

.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

86.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV

<실험예 포스파티딜이노시를 3-키나 알파 (Phosphat idylinositol 3 kinase alpha, PI3K a )에 대한 억제 활성 검증

본 발명에 따른 실시예 1 내지 98의 포스파티딜이노시틀 3- 키나아제 알파 Phosphat idyl inositol 3 kinase alpha, PI3 α )에 대한 억제 활성 검증 실험을 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 모든 화합물은 ATP = 10 uM, 샘풀 농도 = 100 nM에서 효소 (enzyme, PI3 a )의 저해를 측정하였다. 단계 1： 인간유방암세포 (MDA-MB-453 cell)를 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; Hycl온, 미국)이 포함된 DMEM배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Hycl온， SH30243.01)를 이용하여， 12웰 플레이트에 웰당 1， 000， 000개 세포가 들어가도톡 분주한다. 24시간동안 37^°C C0₂ 인큐베이터에서 안정화를 준 다음， 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후， PI3K알파의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 EGF(Epidermal Growth Factor)(10 μ g/niL； R&D, 2150-C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후， 배지를 모두 버리고 차가운 PBS (인산완층용액， gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 아용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 하기 단계 2로 표시되는 웨스턴블랏 분석을 통해， 세포내 PI3K알파의 활성 정도를 평가한다. 단계 2: 웨스턴블랏 분석

자극이 주어진 세포를 1.5mL 류브에 옮겨 3000 rpm에 1분 동안 원심분리^'하고， RIPA (Radioimmunopreci i tat ion assay buff er ) (50 mM Tr is-HCl , 5 mM EDTA, 150 mM NaCl , 1% NP-40 , 1 mM PMSF, pH 8.0； ELPIS, 한국)를 100 μ L 넣고 4^°C 냉장고에 12시간동안 보관한다 . 이후， 4^°C에서 14000 rpm, 20분 동안 원심분리하여 상층액은 새로운 1.5mL 튜브에 옮긴다. BCA(Bicinchoninic acid)법으로 단백질올 정량하고 계산하여 샘플을 준비한다 . 샘플 버퍼 (ELPIS,EBA-1052)는 5X 사용， 단백질은 10 사용, 나머지는 IX 샘플버퍼를 사용하여 총량은 20 n L가 되도록 한다. 5분 동안 100^°C에서 끓이고 기화된 수증기는 냉장고에서 응결시켰다. 기벽에 묻은 액체는 몇 초 동안 원심분리하여 다운시켰다. 이후， 시료는 10% SDS( Sodium Dodecyl Sulfate)acrylamide gel에서 분리되도록 하고， 이후， 분리된 단백질은 PVDF(poly-vinyl difluoride) membrane(Mi 11 ipore， ipvhOOOlO)으로 옮겨지도톡 하고, 이후, pAkt(phospho protein kinase B) 항체 (Ser473 또는 Thr308; Cell signaling, 9271s 또는 13038s)로 12시간 동안 4^°C에서 반응시킨다. TBST(Tris-Buffered Saline with Tween 20)(10 mM Tr is-HCl , pH 7.5, 150 mM NaC 1 , 으 1% Tween-20)로 5분씩 3번 씻어주고 , 2차 항체로 토끼항체 (santacruz,sc-2004)를 분주하여 2시간 동안 실온에서, 반웅한다 . TBST로 10분씩 3번 씻어주고 ECL(enhanced chemi 1 umi nescence) ( thermo , NCI34095KR)을 뿌리고 LAS- 3000을 이용하여 밴드를 확인한다.

<실험예 2> 포스파티달이노시를 3-키나아제 베타 (Phosphatidylinositol 3 kinase beta, PI3K β )에 대한 억제 활성 검증

본 발명에 따른 실시예 1 내지 98의 포스파티딜이노시를 . 3- 키나^ό1·제 γ (Phosphat idyl inositol 3 kinase gamma, PI3K γ )에 대한 억제 활성 검증 실험을 위^ 하기와 같은 실험을 수행하였다. 모든 화합물은 ΑΤΡ = 10 uM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소 (enzyme, PI3 γ )의 저해를 측정하였다. 인간전립선암세포 (PC3 cell)를 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; Hycl온， 미국)이 포함된 DMEM배지 (Dulbecco ' s Modified Eagle Medium, Hycl온， SH30243.01)를 이용하여， 12웰 플레이트에 웰당 1，000，000개 세포가 들어가도특 분주한다. 24시간동안 37^°C C0₂ 인큐베이터에서 안정화를 준 다음， 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후， PI3K베타의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 LPA( lysophosphat idic acid)(10 μ g/mL; R&D， 2150-C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후， 배지를 모두 버리고 차가운 PBS (인산완층용액， gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파아펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후， 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석 )를 틍해， 세포내 PI3K베타의 활성 정도를 평가한다.

<실험예 3> 포스파티딜이노시를 3-키나아제 y (Phosphatidylinositol 3 kinase gamma, PI3K γ )에 대한 억계 활성 검증

본 발명에 따른 실시예 1 내지 98의 포스파티딜이노시틀 3- 키나 제 γ (Phosphat idyl inositol 3 kinase gamma, PI3K 에 대한 억제 활성 검증 실험을 위^ 하기와 같은 실험을 수행하였다. 모든 화합물은 ΑΤΡ = 10 uM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소 (enzyme, PI3_γ )의 저해를 측정하였다ᅳ 대식세포 (RAW264.7 cell)를 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; Hycl온, 미국)이 포함된 DMEM배지 (Dulbecco ' s Modified Eagle Medium, Hycl온， SH30243.01)를 이용하여， 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24시간동안 37^°C C0₂ 인큐베이터에서 안정화를 준 다음， 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후， ΡΙ3Κγ의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 C5a(Complement comp온 nt 5a )(10 μ g/mL; R&D， 2150—C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후， 배지를 모두 버라고 차가운 PBS (인산완충용액， gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 아용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후， 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석 )를 통해， 세포내 ΡΙ3Κγ의 활성 정도를 평가한다.

<실험예 4> 포스파티딜이노시틀 3-키나아제 델타 (Phosphatidylinositol 3 kinase delta, PI3K δ )에 대한 억제 활성 검증

본 발명에 따른 실시예 1 내지 98의 포스파티딜미노시를 3- 키나아제 델타 (Phosphatidylinositol 3 kinase delta, PI3 δ )에 대한 억제 활성 검증 실험올 위 ^ 하기와 같은 실험을 수행하였다ᅳ 모든 화합물은 ATP = 10 uM , 샘플 농도 = 100 nM에서 효소 (enzyme, PI3K δ )의 저해를 측정하였다. 라지 세포 (Raj i cell)를 10% 우태아혈청 ( f eta 1 bovine serum; Hycl온, 미국)이 포함된 RPMI1640 배지 (Hycl온， SH30027.02)를 이용하여， 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24사간동안 37^°C C0₂ 인큐베이터쎄서 안정화를 준 다음, 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후, PI3K델타의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 IgM (면역글로불린 M, i隱 unogiobul in M, Southern Biotech, 미국)을 0.25 μ g/mL이 되도록 처리한다 . 30분 배양 후， 배지를 모두 버리고 차가운 PBS (인산완층용액 , gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석 )를 통해， 세포내 PI3K 델타의 활성 정도를 평가한다. 실시예 1 내지 98의 상기 실험예 1 내지 4에서 얻은 포스파티딜이노시롤 3-키나아제 알파， 베타, γ 및 델타 (PI3K α , β , δ )에 대한 억제 활성 검증 결과를 하기 ≤- 3에 나타내었다 【표 3]

실시예 Ρ 13 Kinase PI3 Kinase PI3 inase Ρ 13 Kinase

(pll0 /_P85a)(h) (_P110 /p86a)(h)⁽ρ120γ)Οι) (pll05/p85a)(h)

1 + + + + + +十+

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86.S00/9T0ZaM/X3d 6 )Ζ/9ΐΟΖ OAV 89 + + + +

90 + +

91 + +

92 +

93 + +

94 + + + +

95 + + + + + +

96 + . +

97 + + +++ .

98 + + + + + +++

(상기 표 3에서，

+ 는 500 nM 초과이고;

++ 는 10 nM 초과 500 nM 이하이고;

+++ 는 10 nM 이하인 것을 나타낸다). 상기 표 3에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 PI3K α , β , γ 및 δ에 대한 억제 활성을 검증한 결과， 본 발명의 실시예 화합물이 ΡΙ3 키나아제 α , β , γ 또는 δ에 대해 우수하게 억제 활성을 나타내며， 특히， ΡΙ3 키나아제 γ 또는 δ에 대해 매우 낮은 값에서 억제 활성을 나타내는 것을 확인하몄다.^" 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 ΡΙ3 키나아제 억제제로 작용함으로써 혈액암， 난소암， 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암， 결장암， 복막 전이암， 피부암， 방광암， 전립선암， 폐암， 골육종， 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암, 류머티스성 관절염 , 전신 홍반성 루푸스 , 다발성 경화증， 제 1형 당뇨병， 갑상선 기능 항진증， 근무력증， 크론병 , 강직성 척추염 , 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등과 같은 자가면역 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (C0PD),^' 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐 염증성 질환， 규폐증， 폐형 사르코이드증， 흉막염 , 폐포염 , 혈관염， 기종， 폐렴， 기관지 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등의 ΡΙ3 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 반응식 1 내지 3으로 나타내는 제조방법은， 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 중간체 증 하나인 화학식 11， 20 및 23으로 표시되는 화합물을 용아하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법일 뿐만 아니라， 중간체인 화학식 11, 20 및 23으로 표시되는 화합불로부터 이의 치환기와 반옹할 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 다양하게 제조할 수 있는 제조방법으로서 유용하게 사용할 수 있다. 10

7 <유화상화니비비비비비비비비비_.

j오타타타타타코학학타타타당기_{. ᅵ ,}

식의 1> 산제의 제조

식민민민민민민민민 ¾틴 I

1로 표시되는 화합물 2% 성분을 흔합하고 기밀포에 층진하여 산쎄를 제조하였다.

<제제예 2> 정제의 제조

화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg 옥수수전분 100 mg 유당 100 rag 스테아린산 마그네슘 2 mg 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다. <제제예 3> 캡슐제의 제조

화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg 옥수수전분 100 mg 유당 100 mg 스테아린산 마그네슘 2 mg 상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제의 제조방법에. 따라서 젤라틴 캡슐에 층전하여 캡슐제- 제조하였다.

〈제제예 4> 주사제의 제조

화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg 만니를 180 mg

Na₂HP0₄ · 2H₂0 26 mg 증류수 2974 mg 통상적인 주사제의 제조방법에 따라， 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유사켜 주사제를 제조하였다. ί 5> 건강식품의 제조

1로 표시되는 화합물 500ng 혼합물 적량

A 아세테이트 70mg

E 1 . Omg

0 . 13mg

B2 0 . 15mg

B6 0 . 5mg

B 12 0 . 2mg

C lOmg lOmg 산아미드 1 . 7mg

상적임건

의합강기 211

로의식한

상엽푼산 50mg 변성성기

판토텐산 칼슘 0 . 5mg 조형분분의

무기질 혼합물 적량 황산제 1철 1 . 75mg 산화아연 0 . 82mg 탄산마그네슘 25 . 3mg 제 1인산칼륨 15mg 제 2인산칼슴 55mg 구연산칼륨 90mg 탄산칼^^{^} lOOmg 염화마그네슘 24 . 8mg 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 실시하여도 무방하며， 통상의 건강식품 제조방법에 따라 을 혼합한 다음， 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 ― 성물 제조에 사용할 수 있다.

【산업상 이용가능성]

본 발명에 따른 헤테로아릴 유도체는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하므로 혈액암， 난소암， 자궁경부암, 유방암， 대장암, 간암， 위암， 췌장암， 결장암， 복막 전아암, 괴부암， 방광암， 전립선암 폐암， 골육종， 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암， 류머티스성 관절염 전신 홍반성. 루푸스， 다발성 경화증 , 제 1형 당뇨병 , 갑상선 기능 항진증， 근무력증, 크론병， 강직성 척추염， 건선， 자가면역성 악성빈혈， 쇼그렌 증후군 등과 같은 자가면역 질환， 만성 폐쇄성 폐질환 ( C0PD) , 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐 염증성 질환， 규폐증， 폐형 사르코이드증， 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종， 폐렴， 가관지 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등의 P I 3 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.