Способ получения производных имидазола или их солей
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕП ,- lD- NHCHO,
подвергают щелочному иликислотному гидролизу, когда R является водородом , или алкоголизу, когд R является
низшим алкилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Пример. 7г 1-бензил-4-хлор-5-цианометил-2- (4-нитрофенил) имидаз.ола кипятят .в 60 мл бн-хлористоводородной
кислоты в течение 4ч. Реакционный раствор разбавляют 150 м воды и выпавший осадок растворяют пр
нагревании в 50 мл 90% этанола. Понемногу добавляют Воду до появления мутности, после, чего раствору дают
остывать. Получают 5,6 г 1-бензил-4хлор-2- (4-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты, осажденной в виде
желтых, призматических кристаллов, т.пл. leo-iea c. Найдено, %: С 58,29; Н 3,77/
N 11,11; С-Е- 9,77 С 8Н 4Мг04Сб Вычислено, %: С 58,15; Н 3,79;
N 11,30; Ct 9,54. Пример2. 1,9г 1-(2-хлор-5-нитробензил )-4-хлор-5-цианометил-2-фенилимидазола
кипятят в смесевом растворе 12 мл концентрированной хло ристоводородной кислоты и 12 мл ледя
ной - уксусной кислоты в течение 3ч. Реакционный раствор затем концентриРЗют
до сухого остатка при пониженном давлении и к осадку добавляют 50 мл воды, что ведет к обвазованию
бесцветного порошка. Остаток растворяют в 30 мл нагретого этанола и добавляют 30 мл воды. После охлаждения получают 1,7 г 1-(2-хлор-5-нитробен-,
3ил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 200-
250° С. Найдено, %: С 53,32; Н 3,03, N 10,44.Ct 17,44
N,04Cei Вычислено, %: С 53,22, Н 3,23; N 10,34} СЕ 17,44.
Примерз. 3,8 г 1-(2,4-дихлорбензил}-4-хлор-2-фенил-5-цианометилимидазола кипятят в 40 мл бн-хлористоводородной
кислоты в течение 11 ч. После охлаждения выпавшие из раствора кристаллы перекристаллизовывают
из ацетонитрила, получая таким путем 3,5 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной
кислоты гидрохлорида в виде бесцветных, игольчатых кристаллов, т.пл. 209211С
. Найдено, %: С 48,14/ Н 3,50, 6,29; Ct 31,26 .
Cffl Н f N2.02C f %НС 1 : Вычислено, %: С 48,02; Н 3,58/ 6,22; Ct. 31,50.
И р и ме р у 4-35. С использованием методик, описанных в примерах
1г-3, получают приведенные ниже соединения w-W
свойства которых представлены в табл. 1. Т а б л и ц а 1 iПродолжение табл. 1 ( 35 . Пример 36. 1,7 г 4-ХЛОР-1- (3-метоксибензил)-2-фенил-5-цианометилимидазола
кипятят в смесевом растворе 20 мл этанола и 10 мл 1 н. гидроокиси, натрия в течение 10 ч.
Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл
воды. После промывки с помощью 50 мл хлороформа к водному слою добавляют
10 мл 1н. хлористоводородной кислоты, что ведет к выпадению осадка. Осадок
растворяют в 20 МП 90%-ном этаноле, и понемногу добавляют воду, что дает
1,3 г 4-хлор-1-(3-метоксибензил)-2-5- -фенилимидазол-5-уксусной кислоты в
виде бесцветных, игольчатых кристаллов , т.пл. 135-13И С. 164-165 N N ви
ют св Таблица 2
Найдено,%: С 64,22; Н 4,72.; ,89; СЕ 9,91 СУО Й,7 МАОлСВ-.
Вычислено:.%i С 63,95; Н -4,80, ,85/ СЕ 9,93. П р им е р ы 37-49, В соответстс
методикой примера 36 получаследующие соединения йства которых представлены в табл.2 (разл. ;ii: Пример
Пример50. ВЮОмп метанола растворяют 1,8 г 4-хлор-1-(4-метилбензил )-2-фенилимидазол-5-уксусной
кислоты и к раствору добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты для кипячения в течение 2ч.
Реакционный раствор упаривают до су кого остатка при пониженном давлени
и к остатку для встряхивания добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл 10%-но
водного раствора бикарбоната натрия Этилацетатный слой после промывки в
дои упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.Остаток растворя
в небольшом количестве метанола и пос отстаивания получают 1,5 г метил-4-хлор-1-
(4-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 92
95° С. Найдено, %: С 67,34, Н 5,56; N 7,71; СЬ 9,61,
.OaCt Вычислено, %: С 67,70; Н 5,39; N 7,89, СЕ 9,99.
Пример 51. 1 г 1-бензил-2-н-бутил-4-хлор-5-цианометилймидазо- .
ла нагревают в 20 мл этанола, содержащего 1 г хлористого водорода, в запаянной ампуле при в течение
2ч. К реакционному раствору добавляют 0,5 мл воды, после чего кипятят в течение 1 ч и упаривают до
сухого остатка при пониженном давлении .. Остаток растворяют в 50 мл этил
ацетата и,после промывки водным бикарбонатом натрия, Этилацетатный злой упаривают до сухого остатка и
Продолжение табл. г X, I X., 3-СНзО
J Хз Тт. пл.с Н 230-232 199-200 203-205
4-СН О 5-CH.jO 161-162 хроматографируют в колонке с 30 г силикагеля. Колонку элюируют бензог
лом-этилацетатом (4:1), и основные фракции упаривгиот до сухого остатка.
Остаток растворяют в 1 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, и
кристаллизуют добавлением петролейного эфира. После дополнительного
добавления Ътилацетата для отделения в полностью кристаллическом состоянии
получгиот этил 1-бензил-2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-ацетата . гидрохлорида, т.пл. 101-103 С.
Найдено,%: С 57,02; Н 6,42;N 7,40. С,о НлаМ„Оа,С1--НСе 1/2 НгОВычислено ,% С 56,85, Н 6,62jN 7,36,
Пример52. 05 мл тетрагидро-. фурана растворяют 1,5 г 4-хлор-1-
(2-фторбензнл)-2-фенил-5-формилимидазола , и раствор перемешивают и нагревают
до кипения с обратным холодильником . В 3 МП тетрагидрофур на
растворяют по 1 мл формальдегид-димётилтиоацеталь-М-оксида и 35% ме анольного
раствора гидроксибенэилтриметил-аммония для капельного добавления к указанн- су раствору на
протяжении 2ч, После завершения добавления реакционный раствор кипя-г
{Тят в течение еще 5 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении
. К остатку добавляют по 50 мл хлороформа и воды и встряхивают для
смешивания с последующим .упариванием хлорофоЕниного слоя до сухого остатка
;с получением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2- С( 4-хлор-1-
) - -фторбензил)-2-фенилимида зол-Г)-ил этилена. К материалу добавляют
5 jvin концентрированной хлори - йодородной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают
при 100°С в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка
при пониженном давлении и к остатку для встряхивания и смешивания добавляют
по 50 мл лороформа и 10% водного раствора карбоната натрия. Водный
слой подкисляют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с помощью
50 мл хлороформа. После упаривания хлороформного слоя до сухого остатка
при пониженном давлении перекристаллизация остатка из водного этанола
дает 410 мг 4-хлор-1-(2-фторбензил)2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических
кристаллов. Т.пл. 144-146 С. Найдено, %: С 62, 74; Н 4,33/ N 7,87
C-J8 H 4N20zCtF Вычислено, %: С 62,71, Н 4,09, N 8,12.
П р и м е р 53. В 30 мл тетрагидр фурана растворяют 4,5 г 4-хлор-1-(2
метилбензил)-2-фенил-5-формилимидазола и раствор перемешивают и нагре
вают до кипения с обратныг холодиль ником. В 30мл тетрагидро.фурана раст
воряют б мл формальдегид-диметилтиое .цеталь-М-оксида и б мл 35%-ного м
таиольного раствора гидроксибензилариметила1-у1мония .для капельного добавления к указанному раствору на
протяжении 12 ч. После завершения добавления раствор кипятя в течение еще 18 ч и упаривают до сухого
остатка при пониженном давлении. Дл встряхивания и перемещения к остатку
добавляют по 200 ,мл хлороформа и во ды с последующим упариванием хлороформного
слоя до сухого остатка с п лучением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2-(4-хлор-1-
(2-метилбензил-2 фенилимида зол-5-ил)этилена. Материал растворяют в 100 мл этанола, насыщенного
хлористым водородом и оставляют сто ять при комнатной температуре в течение
40 ч. Реакционный раствор упа ривают до сухого остатка при пониже ном давлении и остаток хроматографи
руют в колонке с 80 г силикагеля, после чего элюируют хлороформом. Ос
новные фракции собирают для упарива ния до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизация из
метанола дает 1,5 г метил 4-хлор-1 (2-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата , т.пл. 102-105 С.
Найдено, %; С 67,29, Н 5,71; N 7,52«, се 9,58 N,j.OiCe В№1ислено,%: С 67,70, I 5,39, N 7,89, С1 9,99. Пример54. 1,4г 1-Оензил-4-хлор-2-{4-диметиламино-З
,5-динитрофенил )-5-цианометилимидаэола перемешивают в 30 мл концентрированной
хлористоводородной кислоты при 70 С в течение 40 ч. Выпавшие желтые кристаллы
выделяют фильтрованием, промывают дважды концентрированной хлористоводородной кислотой и достаточным
количеством воды и дважды перекристаллизовывают из 70% этанола, получая
тем самым 0,9 г 1-бензил-4-хлор-2- (4-хлор-З,5-динитрофенил)имидазол-5-уксусной-кислоты
в виде желтооранжевых , игольчатых кристаллов, Т.пл. 100-105° С.
Найдено, %: С 48,28; Н 3,56; N 11,36; СЬ 14,15 С,9 H 5L 40бСС-
Вычислено, %: С 48,25; Н З,65; N 11/,26; Ct 14,24. Пример 55. 1,7 г бензил-4-хлор-2-
(4-н-бутириламинофенил)-5-цианом тилимидазола перемешивают в смесевом растворе 9 мл концентрированной
хлористоводородной кислоты, р мл воды и 9 мл ледяной уксусной
кислоты при 120°с в течение 5 ч, еакционный раствор упаривают до сухого
остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 20 мл воды, с
последующим доведением до рН 5 добавлением бикарбоната натрия. Выпавший
осадок перекристаллизовывают из 80% этанола, получая тем самым 1,3 г
1-бензш1-4-хлор-2-(4-аминофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в вцде бесцветных
игольчатых кристаллов,т,пл. 120-122С. Найдено %: С 60,00, Н 5,05/
N 11,76; С 9,66 CjQ NjOsrCe HaO Вычислено. %: С 60,09, Н 5,04;
N 11,66; С 9,85 Пример 56. В 100 мл 80% этанола растворяют 1,8 г 1-бензил-4хлор-2-
(2-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты и гидрируют Б присутствии
0,3 г 10% палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат
после добавления 5 мл 1н.хлористоводородной кислоты упаривают до сухого
остатка при пониженном Давлении , что ведет к 1,3 г гидрохлорида
1-бензил-4-ютор-2-(2-аминофенил)-имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветного
порошка, Т.пл. 115-120 С. Найдено, %: С 56,85, Н 4,66/ N 10,97; Ci 18,66.
C gH gNjOaCI .HCl Вычислено, %: С 57,15; Н 4,53; N 11,11; се 18,74.
Пример 57. 2,8 г 1-бензил 4 -клор-2-(4-бензилокси-3-метоксифенилТ-5-цианометилимидазол кипятят в
смссевом растворе 45 мл 6 н. хлористоводородной
кислоты и 10 мл Ледяной уксусной кислоты в течение 3.,5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого
остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 30 млводы.
После доведения раствора до рН 3 бикарбонатом натрия осаждают 2 г 1-бензш1-4-хлор-2-
(4-гидрокси-3-метоксифенил )имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических
кристаллов, которые выделяют фильтрованием, T.hii. П9-181.°С, Найдено, %: С 61,06, Н 4,51} N 7,56 Н N2.04.C6. Вычислено %: С 61, Н 4,60; N 7,51. Пример 58. 1 г 1-бензил-4-хлор-2-
(4-н-бутоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты кипятят в 14 мл 48% бромистоводородной кислоты в течение
2 ч, и добавление 15 мл воды при последующем оставлении раствора для отстаивания ведет к осаждению
кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из водного этанола дает 0,5 г
1-бензил-4-хлор-2-(4-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде
бесцветных призматических кристаллов т.пл. 140-145С. , Г . VI i
Пример Найдено,%: С 62,76; Н 4,61;
8,0i; С& 9,77 C gHYs-NgOaCe Вычислено,%: С 63,10; Н 4,38, 8,17; С 10,34. Пример59. 1 г l-бeнзил-4xлop-2-
(3-мeтoкcифeнил) имидазол-5уксусной кислоты кипятят в 14 мл. 48% бромистоводородной кислоты в течение
2 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка, и после добавления к остатку воды выпадает белый
порошок. Порошок растворяют в 10 мл горячего этанола, и к раствору добавляют воду до появления мутности
. После стояния получают 0,8 г 1-бензш1-4-хлор-2-(3-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде
бесцветных призматических кристаллов т.15л. 220-222®С. Найдено,%: С 63,19; Н 4,20;
N 8,04; Св. 10,18 , Q9 щ Вычислено, %: С 63,10; Н 4,38, N 8,17; се 10,34. Примеры 60-62. В соответствии с методиками примеров 58 и 59 получают следукяцие соединения, свойства
которых представлены в табл. 3., ТаблицаЗ I 3 il Т.пл. 60 61 62
175-178 Н 153-155 197-199 Пример 63. 1,3г 1-{4-бензилоксибензил )-4-xлop-2-фeнилимидaзoл-5-yкcycнoй кислоты кипятят в 50 мл
этанола, насыщенного хлористым водородом , в течение 7 ч. Реакционный
раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку
для встряхивания добавляют по 50 мл 5% водного раствора карбоната натрия
и этилацетата. Этилацетатный слой промывают и упаривают до сухого остатка
при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из 10 мл ацетонитрила
дает 140 мг 1-(4-гидроксибензил )-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных
кристаллов, т. пл. 196-199С. Найдено, %: С 64,95 N 5,28}
сг ClooH Q-NaOsCl Вычислено, %: С 64,77; N 5,16,
се 7,56. Пример 64.В5 мл этанола растворяют 680 Мг 4-хлор-2-фенил-1-
(4-метил-бензил)имидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавляют раствор
80 мг гидрокиси натрия в 1 мл воды. Смесевой раствор упаривают до
сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл эта-
иола. После добавления 30 мл диэтилового эфира к раствору получают 0,5 г натриевой соли указанного соединения в виде бесцветного кристаллического
порошка, т.пл. 287-29СР Пример 65. К раствору б г
1,3-дитиана в 66 мл тетрагидрофурана каплями добавляют н-бутиллитий в 30 мг гексана (1,6 м) в атмосфере
азота и при охлаждении () в течение 15 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при
при охлаждении добавляют 13,6 1-бенэил-4-хлор-5-формил-2-(4-нитрофенил
)-имидаэола в 215 мл тетрагидрофурана на протяжении 1 .ч, а затем
перемешивают в течение 20 ч при охлаждении на льду. Реакционную смесь
/упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к результирующему
остатку добавляют 200 мл хлороформа , промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным
водным раствором NaCI в указанном порядке. Раствор осушают над сульфатом
натрия и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток
растворяют в 200 мл бензола и повергают нагреву до кипения в течение 30 мин после добавления 1,6 г
М-толуол-сульфокислоты при использовании водоотделителя для улавливания
получающей воды. Реакционную смесь промывают 5% бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором
NaC в указанном порядке и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток
(20 г) 2(1-бензил-4-хлор--2-)4-нитрофенил (имидазол-5-ил метилиден)-1,3-дктиана
нагревают до кипения с обратным холодильником в течение двух часов в 210 мл уксусного ангидрида
и 70 мл концентрированной-Хлористоводородной кислоты и концентрируют д
сухого остатка при пониженном давлеНИИ . Остаток растворяют в 200 мл
хлороформа и промывают водой, а затем дважды экстрагируют по 200 мл Is.NaOH., Скомбинированный экстракт промывают хлороформом и доводят до рН хлористоводородной кислотой, а затем
дважды экстрагируют порциями по 100 мл хлороформа. Хлороформный слой промывают водой и концентрируют до
сухого остатка при пониженном давлении . Остаток дважды перекристаллизовывают
из 80% этанола с получением. 1,2 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-нитрофенил )имидазол-5-уксусной кислоты в
О 4-С Н О3-СНд Н 69 виде призматических кристаллов,
т.пл. 180-183с. Пример 66. В 35 мл трет-бутанола растворяют 975 мг калия и
концентрируют до сухого остатка-при пониженном давлении. Результирующий
остаток растворяют в 25 мл ДМСО и 0,5 мл трет-бутанола. Раствор добавляют
к ДМСО-раствору 2/92 г п-толуолсульфонилметилизоцианита и 1,7 г
1-(4-хЛорбензил) - -хлор-5-формил-2-фёнилимидазола при охлаждении на
льду, а затем перемешивают в течение 1ч при охлаждении на льду и 18 ч
при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 150 мл воды и
трижды экстрагируют порциями диэтилового эфира по 100 мл. Скомбиниро-т
ванный эфирный слой про1чывают водой и концентрируют до сухого остатка пр
пониженом давлении, результирующий остаток хроматографируют на С-0 г силикагеля
и элюируют хлороформом. Основную фракцию концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении
и остаток (0,3 г) 1-формиламино-1-П-толуолсульфонил-2- (1 -(4-хлорбенэил
)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-ил )этилен нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч
в 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2мл концентрированной хлористоводородной
кислоты. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном- давлении, и результирующий
остаток перекристаллизовывают из 5 мл 60% этанола с получением
0,2 г 1-(4-хлорбензил)-4-хлор-2-фонилимродазол-5-уксусной кислоты в виде
бесцветнЕох игл, т.пл. 203-205°С (с разложением). П р и мер 67. 3,8 г 4-хлор-1-(3-метил-4-метоксибензил )-2-фенилимидазол-З-уксусной кислоты растворяют
в 10,8 мл 1 н. гидроокиси натрия при нагревании и рпствор концентрируют д
сухого остатка при пониженном давлении . Результирующий остаток раствооягют
в 20 мл ацетона и растирают с диэтиловым эфиром с выпаданием 4 г натриевой соли указанного соединения
в виде бесцветных игл, т.пл. 272274 с (с разложением). Примеры.68-74. В соответствии с методиками примеров 1-67 получают нижеследующие соединения, свойства
которых представлены в табл. 4. Таблица4 188-189
Ь соответствии с методиками примеро :1-74 могут быть синтезированы следующие
соединения: 2-бутил-4-хлор-1- (2-метоксибензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-изобутил-4-хлор-1-
(2-хлор6ензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-этоксибензил
)имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-пропоцсибензил)
имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1- (2-бутоксибензш1)имидазап-5-уксусная
кислота, 2-бутил-4-хлор-1- (2-бромбензил)имидазол-5-уксусная кислота и 2-фенил-4-брс 1-1-(2
-метоксибензилТимидазол-5-уксусная кислота. Пример 75. В случаях, когда
соединение (I) согласно изобретению используют в качестве лекарственного
средства для лечения сильно выраженной гипертонии, его применяют, например,.в виде следующего состава
I. Таблетки. 1)1-Бензил-2-Н-бутил-4-хлоримида3ол-5-уксусная кислота 10 мг
2)Лактоза 35 мг 3); Кукурузный крахмал 150 мг 4) Микрокристаллическая
целлюлоза 30 мг 5) Стеарат магния 5 мг Всего на 1 таблетку 230 мг
1), 2), 3) и две трети 4) смешивают с половиной 5) и гранулируют. Осталь
ное количество 4) и 5) добавляют к гранулам и прессуют в таблетки. II. Капсулы.
1)1 - (4-этоксибензш1)-2-феннл-5-хлоримидазол-5-уксусная кислота10 мг
2)Лактоза90 мг Продолжение табл. 4
3)Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг 4)Стеарат магния 10 мг
Всего на 1 капсулу: мг 1), 2; и 3) смешивают с четвертью 4) и гранулируют. Остальное количество
4) добавляют к гранулам и смесь используют для заполнения желатиновой капсулы.
til. Инъекции. 1)1-(4-метилбензнл)-2-фениЬ-Б-хлоримидазол-5-ацетата натрия 10 мг
2)Инозит (инсКзин) 100 мг 3)Бен;эш1овый спирт 20 мг Всего на 1 капсулу:130 мг
1), 2) иЗ) растворяют в дистиллиро ванной воде для инъекций с получениэм
2 мл раствора и используют для ; заполнения ампулы. Весь препаративный процесс проводят в стерильных
условиях Пример испытания 1. Антагонистический эффект соединения |
(l)corAacHo изобретению в отношении ангиотензина II (в дальнейшем М) на аорте, кроликов.
Подготовку кровеносных сосудов и реакцию проводят в соответствии с
известной методикой. При использовании А и в концентрации 4 х X 10 М, ингибирующую активность
рассчитывают с помощью следующего уравнения, исходя из изменений
изометрического напряжения кровеносного сосуда, вызванного действиях
А И, в ср&внении с аналогичной ве личиной после обработки испыту иьм
лекарственным средством в течение 15 мин, соответственно. 21 22 999966
11|родолжение табл. 5 Н Н
Н Н Н Н Н - -СлН-О / 4 9 {3 -C HjCIi O У-3-сн о -5 10
I 51 73 ,f 10 -г 86 . 10 -б82 10 -t 10 25 -S 10 55 33 18 10 -6 10 ,-6 IP 34 23 -6 10 10 16 42 ,-6 10 Н Н Н -S 73 61 43 41 10 10 -6 10 -6 10 1-6 56 19 38 10 Н г5 юН -6 10 Пример испытания 2. Ингибируххцая активность ооединения (I) согласно изобретению в отношении 65
Продолжение табл. 5 80 81 18 32 54 18 38 .,36 41 55 75 30 99 53 22 10 65 57 84 10U
,100 34 18 . 85
индуцированного А II повЕлшения кровяного давления у крыс. Крысы - самцы
породы массой 250-350 г пол анестезией пентобарбитал-натрием(50 мг/к
внутрибрюшинного), используются для введения канюли в трахейную,- сонную
и бедренную артерии. Для сохранения анестезии пентобарбитал, растворенный
в физиологическом солевом растворе , непрерывно вливают внутривенно (350 мкг/кг/мин). Спустя один час
после операции, когда кровяное давление становится стабильным, путем непрерывного внутривенного вливания
вводят А II в количестве 20 нг/кг/мин. Спустя 30-60 мин достигается стабильное кровяное давлени
Повышение кровяного давления после вливания А II в сравнении с давлением перед вливанием составило
45,5-2,1 мм рт.ст. (для 75 случаев) Затем испытуемое лекарственное вещество (растворенное в 500 мкл ,фиэи
Формула изобретения Способ получения производных имидазола
общей формулы I «v. CHfd CMj и:в которой R - незамещенный фейил,
фенил, згшещенный одним - тремя за-, местителями, выбранными из группы,
включающей хлор, бром, нитро-,аминомоно (низший гшкил) амино-, ди(низший
алкил) амино-группу,: низший алкнл , низший алкоксил, оксибензил,
и/или оксигруппу, гшкил циклогексил , }Ц, Х, Х) каждый является водородом, галогене / нитро-,
амино-группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, бензилоксилом или
ологического солевого растворп/100 г массы тела) вводят внутривенно для
проведения измерений кровяного давления спустя 10, 30 и 90 мин. Ингибирующую активность, обеспечиваемую
лекарственным препаратом, рассчитывают с помощью нижеследующего уравнения: ингибирующая активность, % X 100, где Р. - снижение кровяного давления
после введения лекарственного препарата (мм- рт.ст.) , Pg - повышение кровяного давления
из-за А II(мм рт.ст.) Результаты испытаний приведены в табл. 6
Т а б л и ц а 6 2799996
гидроксилом, R является водородом или низшим алкилом, при условии что Х - галоген, низший алкил, низший
алкоксил, бенэилоксил или гидроксил, иогда R - незамещенный фенил или , замещенный только одним заы
,« . -6 местителем, Bfcj6paHHf,tM нэ грунта, включающей хлор, бром, ли-(низший алкил) амино-гр ппу, низший алкил
или низший алкоксил, или его (.-оли, заключающийся в том, чт соединение формулы II
О