Method for asymmetrically synthesizing cyclobutane derivative
技术领域 本发明涉及不对称合成技术领域，尤其涉及一种不对称合成环丁烷衍生物的方法。 具体实施方式 下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。 实施例1配体的合成 在氮气保护下，将化合物4a(10mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,100μL)及二氯甲烷(DCM,10mL)加至反应瓶中，向反应体系内滴加草酰氯(15mmol)，滴加过程中控温0-10℃。滴毕，恢复至室温，搅拌反应2-3小时，浓缩至干得到4a的酰氯，加入10mL二氯甲烷备用。另取一反应瓶加入5a(11mmol)、三乙胺(Et3N,30mmol)及二氯甲烷(30mL)，将上一步得到的4a的酰氯溶液缓慢滴加至5a及三乙胺中，室温下搅拌3-4小时，经淬灭柱层析得到产品3a，收率为95％。 其中，化合物4a的合成方法包括以下步骤： 在氮气保护下，将化合物a(10mmol)和四氢呋喃(200mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入NaH(5mmol)，加入过程中控温0-10℃。随后向体系内滴加碘甲烷的THF溶液(5mmolMeI in 60mL THF)，控温0-10℃，滴毕反应6-12小时，反应液经淬灭柱层析得到产品b,收率为77％。 在氮气保护下，将化合物b(10mmol)和二氯甲烷(100mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入吡啶(15mmol)。随后向体系内滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液(13mmol Tf2Oin 60mL DCM)，控温0-10℃，滴毕反应6-12小时，反应液经淬灭柱层析得到产品c,收率为91％。 在氮气保护下，将化合物c(10mmol)和甲醇(100mmol)、乙腈(100mL)、三乙胺(30mmol)加至反应瓶中。随后向体系内加入PdCl2(dppf)(0.5mmol),加毕，置换CO三次，加压至2.5MPa,80℃下反应16-24小时，反应液经淬灭柱层析得到产品d,收率为80％。 在氮气保护下，将化合物d(10mmol)和DCM(500mL)加至反应瓶中。随后向体系内滴加BBr3(30mmol),控温-20℃—10℃。加毕,反应6-8小时，反应液经淬灭柱层析得到化合物e,收率为65％。 在氮气保护下，将化合物e(10mmol)和二氯甲烷(100mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入吡啶(15mmol)。随后向体系内滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液(13mmol Tf2Oin 60mL DCM)，控温0-10℃，滴毕反应6-12小时，反应液经淬灭柱层析得到化合物f,收率为88％。 在氮气保护下，将化合物f(10mmol)和甲醇(100mmol)、HCOONa(30mmol)加至反应瓶中。随后向体系内加入PdCl2(dppf)(0.5mmol),加毕，置换氮气三次，80℃下反应16-24小时，反应液经淬灭柱层析得到化合物g,收率为84％。 在氮气保护下，将化合物g(10mmol)和DMSO(500mL)加至反应瓶中。随后向体系内加入60％的氢氧化钾水溶液(100mmol),加毕,升温至150℃,反应16-24小时，反应液经淬灭柱层析得到产品4a,收率为80％。 实施例2配体的合成 在氮气保护下，将化合物4b(9mmol，同实施例1)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF，90μL)及二氯甲烷(DCM，10mL)加至反应瓶中，向反应体系内滴加草酰氯(13mmol)，滴加过程中控温0-10℃。滴毕，恢复至室温，搅拌反应2-3小时，浓缩至干得到4b的酰氯，加入10mL二氯甲烷备用。另取一反应瓶加入5b(10mmol)、三乙胺(Et3N，30mmol)及二氯甲烷(30mL)，将上一步得到的4b的酰氯溶液缓慢滴加至5b及三乙胺中，室温下搅拌3-4小时，经淬灭柱层析得到产品3b，收率为91％。 实施例3配体的合成 在氮气保护下，将化合物4c(10mmol，同实施例1)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF，100μL)及二氯甲烷(DCM，10mL)加至反应瓶中，向反应体系内滴加草酰氯(15mmol)，滴加过程中控温0-10℃。滴毕，恢复至室温，搅拌反应2-3小时，浓缩至干得到4c的酰氯,加入10mL二氯甲烷备用。另取一反应瓶加入5c(11mmol)、三乙胺(Et3N，30mmol)及二氯甲烷(30mL)，将上一步得到的4c的酰氯溶液缓慢滴加至5c及三乙胺中，室温下搅拌3-4小时，经淬灭柱层析得到产品3c，收率为93％。 实施例4 底物2a在10mL密封试管中加入(0.1mmol,1.0equiv)、Pd(OAc)2(0.1equiv)、PhBPin(2.0equiv)、实施例1制备的配体(0.15equiv)、Ag2CO3(2.5equiv)、Na2CO3(2.0equiv)、BQ(0.5equiv)、H2O(5.0equiv)、tAmylOH(0.5mL)。反应容器抽真空并用氮气回填。将反应混合物搅拌并加热至70℃反应15h。纯化，得到目标产物1a。经检测，目标化合物1-1的收率为92％，ee值为98％。 实施例5 底物2b在10mL密封试管中加入(0.1mmol,1.0equiv)、Pd(OAc)2(0.1equiv)、PhBPin(2.0equiv)、实施例2制备的配体(0.15equiv)、Ag2CO3(2.5equiv)、Na2CO3(2.0equiv)、BQ(0.5equiv)、H2O(5.0equiv)、tAmylOH(0.5mL)。反应容器抽真空并用氮气回填。将反应混合物搅拌并加热至60℃反应24h。纯化，得到目标产物1b。经检测，目标化合物1-1的收率为94％，ee值为97％。 对比例 与实施例4类似，不同之处在于：所用配体的化学结构如下所示： 经检测，收率为34％，ee值为23％。 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。 背景技术 环丁烷骨架结构广泛存在于天然药物和合成药物分子中，此类化合物中的许多分子具有显著的抗癌、抗菌等生物活性，如治疗急性骨髓性白血病的艾伏尼布(Ivosidenib)，治疗小细胞肺癌、实体瘤或非小细胞肺癌的铂类药物洛铂(Lobaplatin)、卡铂(Caiboplatin)、双环铂(Dicycloplatin)，治疗前列腺癌的氟[18F]环丁氨酸(Fluciclovine F18)，天然药物比如(-)-grandisol、(β)-bourbonene、Atlanticone D等。同时，由于环丁烷自身的张力原因，使其能够在较为温和的条件下进行独特的开环或扩环反应，推动了多种合成方法的发展。因此，环丁烷衍生物不论在有机合成还是在生物学领域都有很高的研究价值。 由于环丁烷类结构广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中，其对映选择性合成一直受到密切关注，但相关分子中存在的手性全碳季碳中心常常难以高效构建。目前合成环丁烷主要通过两种构建手性中心的策略来实现：一是对映选择性的环化反应，涉及环加成、环化和扩环反应等；二是对手性环丁烷或环丁烯中间体进行对映选择性官能化，如α位官能化、去对称化、碳-氢键活化等。碳-氢键活化是目前研究的热点。然而，目前对碳-氢键活化的有效方法不多，其活性和选择性调控很困难。 因此，发展各种过渡金属催化剂，高效地进行C-H键活化是目前面临的重要挑战。在Pd催化C-H键活化反应中存在的主要障碍是需要一个和Pd结合的配体，控制其插入C-H键的化学、区域和立体选择性，从而获得一种高选择性、高收率、方法简单、官能团兼容的不对称合成环丁烷衍生物的方法。 发明内容 针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其解决了现有技术中存在的选择性低、收率低的问题。 本发明目的是提供一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，以化合物2和PhBpin为底物，与催化剂、配体、添加剂、氧化剂、碱、水、溶剂混合进行反应，生成目标化合物1，其反应式如下： 其中，R1选自烷基、烷氧基、芳香基、杂芳基中的一种。 进一步地，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯基、苄基中的一种。 进一步地，所述催化剂为Pd(OAc)2。 进一步地，所述氧化剂为1,4-苯醌，所述添加剂为Ag2CO3。 进一步地，所述碱为Na2CO3、K2CO3中的一种，所述溶剂为叔戊醇。 进一步地，按摩尔比计，化合物2:PhBpin:催化剂:配体:添加剂:氧化剂:碱:水＝1:2:0.1:0.15:2.5:0.5:2:5；按mol/L计，化合物2:溶剂＝1:5。 进一步地，所述配体的化学结构如式3所示： 其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。 进一步地，所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式3所示的化合物，反应式如下： 其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。 进一步地，所述反应包括以下条件中的至少一种： (1)所述有机溶剂为二氯甲烷； (2)所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺； (3)式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式5所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9-1:1-1.1:1.3-1.5:3；按mol/L计，式A所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01； (4)所述反应的时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。 进一步地，所述反应的温度为60-70℃，反应时间为12-24h。 本发明一实施例中，式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物的制备方法包括： 以1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇作为起始物，经过甲基化反应、第一磺化反应、第一取代反应、去甲基化反应、第二磺化反应、第二取代反应、水解反应得到；反应过程如下： 具体包括以下步骤：(1)将1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇加入有机溶剂1，在甲基化试剂、第一碱作用下生成化合物b； (2)化合物b与有机溶剂2混合，加入第一磺化试剂、第二碱，生成化合物c； (3)化合物c加入有机溶剂3中，在CO存在下，加入第一催化剂、第一反应底物、第三碱，进行第一取代反应生成化合物d； (4)化合物d加入有机溶剂4，在去甲基化试剂作用下，发生去甲基化反应，生成化合物e； (5)化合物e加入有机溶剂5，加入第二磺化试剂、第四碱，生成化合物f； (6)化合物f加入有机溶剂6中，在氮气存在下，加入第二催化剂、第二反应底物，进行第二取代反应生成化合物g； (7)化合物g加入有机溶剂7，在第五碱存在下水解，生成式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物。 优选地，步骤(1)中，有机溶剂1为四氢呋喃，甲基化试剂为碘甲烷，第一碱为氢化钠；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h； 步骤(2)中，有机溶剂2为二氯甲烷，第一磺化试剂为三氟甲磺酸酐，第二碱为吡啶；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h； 步骤(3)中，所述有机溶剂3为乙腈和甲醇；所述第三碱为三乙胺；所述第一催化剂为PdCl2(dppf)；所述第一反应底物为甲醇；反应温度为80℃，反应时间为16-24h； 步骤(4)中，所述有机溶剂4为DCM，去甲基化试剂为BBr3，反应温度为-20-10℃，反应时间为6-8h； 步骤(5)中，所述有机溶剂5为二氯甲烷，第二磺化试剂为三氟甲磺酸酐、第四碱为吡啶，反应温度为-0-10℃，反应时间为6-12h； 步骤(6)中，所述有机溶剂6为甲醇；第二催化剂为PdCl2(dppf)；第二反应底物为HCOONa； 步骤(7)中，所述有机溶剂7为DMSO；所述第五碱为氢氧化钾；反应温度为150℃,反应时间为16-24小时。 优选地，步骤(1)中，按摩尔比计，1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇:甲基化试剂:第一碱＝2:1:1； 步骤(2)中，按摩尔比计，化合物2:第一磺化试剂:第二碱＝10:13:15； 步骤(3)中，按摩尔比计，化合物3:第一催化剂:第一反应底物:第三碱＝10:0.5:100:30； 步骤(4)中，按摩尔比计，化合物4:第一去甲基化试剂＝1:3； 步骤(5)中，按摩尔比计，化合物5:第二磺化试剂:第四碱＝10:13:15； 步骤(6)中，按摩尔比计，化合物6:第二催化剂、第二反应底物＝10:0.5:30； 步骤(7)中，按摩尔比计，化合物7:第五碱＝1:10。 术语“PhBpin”为苯硼酸频哪醇酯，化学名为4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼烷。 术语“ArF”为氟取代的芳基，包括但不限于氟苯、氟取代的二苯酮和氟取代的二芳基砜等，本发明的实施例中，ArF选自2,3,5,6-四氟苯甲腈基团。 相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：本发明实现了环丁烷衍生物中亚甲基C-H键与芳香硼酸酯(苯硼酸频哪醇酯)交叉偶联的对映选择性。通过手性α-氨基螺环配体与Pd(Ⅱ)中心形成手性配合物，实现了高收率和高对映选择性。这种新型的手性催化剂对不对称合成环丁烷衍生物提供了新的途径。 The invention provides a method for asymmetrically synthesizing a cyclobutane derivative. A compound 2 and PhBpin are used as substrates and are mixed with a catalyst, a ligand, an additive, an oxidizing agent, alkali, water and a solvent for reaction to generate a target compound 1, and the reaction formula is as follows: R1 is selected from one of alkyl, alkoxy, aryl and heteroaryl. The chiral alpha-amino spiro ligand and the Pd (II) center form a chiral complex, high yield and high enantioselectivity are achieved, and a new way is provided for asymmetric synthesis of cyclobutane derivatives. 1.一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：以化合物2和PhBpin为底物，与催化剂、配体、添加剂、氧化剂、碱、水、溶剂混合进行反应，生成目标化合物1，其反应式如下： 其中，R1选自烷基、烷氧基、芳香基、杂芳基中的一种。 2.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯基、苄基中的一种。 3.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂为Pd(OAc)2。 4.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述氧化剂为1,4-苯醌，所述添加剂为Ag2CO3。 5.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述碱为Na2CO3、K2CO3中的一种，所述溶剂为叔戊醇。 6.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：按摩尔比计，化合物2:PhBpin:催化剂:配体:添加剂:氧化剂:碱:水＝1:2:0.1:0.15:2.5:0.5:2:5；按mol/L计，化合物2:溶剂＝1:5。 7.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述配体的化学结构如式3所示： 其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。 8.如权利要求7所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式3所示的化合物，反应式如下： 其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。 9.如权利要求8所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述反应包括以下条件中的至少一种： (1)所述有机溶剂为二氯甲烷； (2)所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺； (3)式4所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式5所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9-1:1-1.1:1.3-1.5:3；按mol/L计，式A所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01； (4)所述反应的时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。 10.如权利要求1所述的一种不对称合成环丁烷衍生物的方法，其特征在于：所述反应的温度为60-70℃，反应时间为12-24h。