Compounds as mutant EGFR inhibitors

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的突变型EGFR抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本发明化合物可以应用于与所述突变型EGFR的活性相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。

除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C_1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，C_1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C_2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C_2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C_2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C_2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C_3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C_3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。

除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。

“杂芳基”指包含一个到多个杂原子(任选自氮、氧和硫)的具有芳香性的单环或多环基团，或者包含杂环基(含一个到多个杂原子任选自氮、氧和硫)与芳基稠合形成的多环基团，且连接位点位于芳基上。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。

“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。

如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C_1-8醛基、C_2-10酰基、C_2-10酯基、氨基。

为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。

如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。

用途：

本发明提供了一类式(I)化合物，或它们的氘代衍生物、它们的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制突变型EGFR的用途。

本发明化合物可用作一种突变型EGFR抑制剂。

本发明是突变型EGFR的单一抑制剂，通过调节突变型EGFR的活性达到预防、缓解或治愈疾病的目的。所指疾病包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌等多种实体瘤和血液瘤。

可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。

药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的对突变型EGFR的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与突变型EGFR活性或表达量相关的疾病。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

1.提供了一种如式I所示的化合物。

2.提供了一种结构新颖的突变型EGFR抑制剂，及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制突变型EGFR的活性。

3.提供了一类治疗与突变型EGFR活性相关疾病的药物组合物。

4.提供了一种口服吸收良好的突变型EGFR抑制剂。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明的部分代表性化合物可以通过下面合成方法制备而得，下述各反应式中，各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。

实施例：

本发明的部分化合物可以通过以下方法制备得到。

缩写

Ac＝乙酰基

Bn＝苄基

Boc＝叔丁氧羰基

t-BuOK＝叔丁醇钾

m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸

C-Phos＝2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯

DAST＝二乙胺基三氟化硫

DCM＝二氯甲烷

DDQ＝2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌

DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺

DIBAL-H＝二异丁基氢化铝

DMA＝N,N-二甲基乙酰胺

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

HATU＝N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲)

HMPA＝六甲基磷酰三胺

LiHMDS＝双三甲基硅基胺基锂

Me＝甲基

Ms＝甲磺酰基

NMP＝N-甲基吡咯烷酮

NIS＝N-碘代丁二酰亚胺

Oxone＝单过硫酸氢钾

Pd(dppf)Cl₂＝[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)

Pd₂(dba)₃＝三(二亚苄基丙酮)二钯

Ph＝苯基

i-PrOH＝异丙醇

TBAF＝四正丁基氟化铵

TIPS＝三异丙基硅基

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

Xantphos Pd G3＝[(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯

实施例1：化合物1的制备

将化合物1a(合成参见WO2021133809A1,3.5g，16.1mmol)溶解在四氢呋喃(35mL)、甲醇(35mL)和水(35mL)的混合溶剂中，加入单过硫酸氢钾(Oxone，29.7g，48.3mmol)。反应混合液在室温下反应3小时。加水(50mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩得到浅黄色固体化合物1b(2.1g，收率52.3％)。MS m/z 250.1[M+H]⁺。

将化合物1b(2g，8.02mmol)溶解在氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,20mL)中。反应液在室温下反应2小时。将反应液减压浓缩得到浅黄色固体化合物1c(1.4g，收率94％)。MSm/z 150.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物8-溴-3-氯异喹啉化合物1o(500mg，2mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入化合物1c(1g,6mmol)、碳酸铯(1.9g，6mmol)和Xantphos Pd G3(190mg，0.2mmol)。反应混合液升温至95℃反应16小时。将反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×15mL)萃取三次，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体化合物1d(230mg，收率37％)。MS m/z,311.03[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.60(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.51(t,J＝7.6Hz,2H),4.14-4.04(m,2H),3.53-3.38(m,3H),2.98(s,1H)。

将化合物1d(230mg，0.74mmol)溶在乙酸(8mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(166.5mg，0.74mmol)。反应混合液在25℃下搅拌1小时。加水(15mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体化合物1e(250mg，收率77％)。MS m/z 436.83[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(s,1H),6.27(d,J＝8.3Hz,1H),4.56-4.46(m,2H),4.11(m,2H),3.51-3.41(m,3H),2.99(s,3H)。

将化合物1e(150mg，0.34mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(1.2mL)中，依次加入化合物异丙烯基硼酸频哪醇酯化合物1p(64mg，0.38mmol)、碳酸钾(57mg，0.41mmol)和Pd(dppf)Cl₂(28mg，0.034mmol)。反应混合液升温至80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到白色固体化合物1f(95mg，收率79.6％)。MS m/z 351.33[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.85(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.41(s,1H),5.00(s,1H),4.49(t,J＝7.6Hz,2H),4.07(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),3.50-3.43(m,3H),3.00(s,3H),2.13(s,3H)。

氢气氛围下，将化合物1f(65mg，0.185mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入二氧化铂(30mg，0.132mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物1g(60mg，收率92％)。MS m/z 353.11[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),7.84(s,1H),7.48-7.45(m,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(t,J＝7.5Hz,2H),4.02(dd,J＝7.6,5.3Hz,2H),3.48-3.38(m,4H),2.98(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)。

将化合物1h(3g，11.48mmol,制备参见Synlett,2009,12,1933-1936)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下加入氢化钠(918mg，60％,22.96mmol)，室温下搅拌30分钟。再在0℃滴加溴化苄(2.1mL，17.22mmol)，反应混合液室温搅拌16小时。混合物经乙酸乙酯(100mL)稀释、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体化合物1i(3.15g，收率89.8％)。MS m/z 351.3[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.42-7.22(m,5H),4.79(t,J＝11.1Hz,1H),4.57-4.22(m,2H),4.09-3.84(m,1H),3.44(d,J＝24.5Hz,1H),3.20(s,3H),3.13(s,3H),3.00(dd,J＝39.8,14.0Hz,1H),2.89-2.70(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.44(m,9H).

将化合物1i(2.5g，7.12mmol)溶在三氟乙酸(12mL)和水(12mL)的混合溶剂中，反应混合液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并减压浓缩后重新分散在四氢呋喃(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，加入二碳酸二叔丁酯(Boc₂O，3.1g，14.23mmol)，反应混合液在室温下搅拌4小时。混合物经乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到无色透明液体化合物1j(1.75g，收率80.5％)。MS m/z 306.4[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.28(m,5H),4.79(d,J＝11.8Hz,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.35-3.98(m,2H),3.94-3.77(m,1H),3.40-3.22(m,2H),2.63-2.51(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.46(s,9H)。

将化合物1j(1.08g，3.54mmol)和二氟甲基(2-吡啶基)砜(546.5mg，2.83mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。氮气保护下，于-60℃加入六甲磷酰三胺(1.5mL)和双三甲基硅基胺基锂(5.6mL,5.6mmol)。反应液先在-60℃搅拌1h，然后缓慢升至室温搅拌16小时。反应混合物经乙酸乙酯(50mL)稀释、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色液体化合物1k(590mg，收率49.1％)。MS m/z 340.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.29-7.16(m,5H),4.49-3.98(m,5H),2.86-2.62(m,2H),2.30-2.09(m,2H),1.34(s,9H)。

将化合物1k(400mg，1.19mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(535mg，2.36mmol)。反应混合液在室温下搅拌2天。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到黄色液体化合物1l(60mg，收率20.4％)。MS m/z 250.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.56(s,1H),4.38-4.15(m,2H),3.00-2.68(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.24(d,J＝14.2Hz,1H),1.90(bs,1H),1.47(s,9H)。

将化合物1l(60mg，0.24mmol)溶在氯化氢的1,4-二氧六环(4M,2mL)中，反应混合液在25℃下搅拌1小时。将反应混合液减压浓缩得到化合物1m(43mg，收率96.2％)。MS m/z150.2[M+H]⁺。

将化合物1m(43mg，0.23mmol)和2-氯-4氨基嘧啶(30mg，0.23mmol)溶于异丙醇(2mL)中，加入三乙胺(70.3mg，0.69mmol)，反应混合液在100℃搅拌6小时。加入水(10mL)淬灭反应，化合物乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:MeOH＝20:1)得到黄色固体化合物1n(40mg，收率71.3％)。MS m/z 243.2[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物1g(40mg，0.113mmol)和化合物1n(33mg，0.136mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入Pd₂(dba)₃(10.4mg，0.011mmol)、C-Phos(9.9mg，0.022mmol)和碳酸铯(73.9mg，0.226mmol)。反应混合液在100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经制备层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷:MeOH＝15:1)得到浅黄色固体化合物1(3.02mg，收率4.8％)。MS m/z 559.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.06(s,1H),8.51(s,1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(d,J＝5.7Hz,1H),5.08(d,J＝14.1Hz,1H),4.98(d,J＝13.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.46(t,J＝7.5Hz,2H),4.03(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(q,J＝6.8Hz,1H),3.52-3.37(m,3H),3.15(dd,J＝14.1,2.0Hz,1H),3.04(td,J＝12.8,3.5Hz,1H),2.99(s,3H),2.51(bs,1H),2.40-2.32(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.37(m,6H)。

实施例2：化合物2的制备

氮气氛围下，将化合物8-溴-3-氯异喹啉(化合物1o，500mg，2mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入化合物硫代吗啉-1,1-二氧化物(307mg，2.27mmol)、碳酸铯(1.1g，3.4mmol)和XantPhos Pd G3(190mg，0.2mmol)。反应混合液升温至95℃反应16小时。将反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体化合物2a(155mg，收率26.1％)。MS m/z296.98[M+H]⁺。

将化合物2a(155mg，0.52mmol)溶在乙酸(5mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(118mg，0.52mmol)。反应混合液在25℃下搅拌1小时。加水(8mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(8mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体化合物2b(190mg，收率86.1％)。MS m/z 422.9[M+H]⁺

将化合物2b(150mg,0.35mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(1.2mL)中，依次加入化合物异丙烯基硼酸频哪醇酯(化合物1p，66mg，0.39mmol)、碳酸钾(60mg，0.42mmol)和Pd(dppf)Cl₂(29mg，0.035mmol)。反应混合液升温至80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加水(8mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体化合物2c(80mg，收率68％)。MS m/z 337.04[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物2c(40mg，0.118mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中,加入二氧化铂(20mg，0.088mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。得到黄色固体化合物2d(27mg，收率67.7％)。MS m/z 339.09[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物2d(3.3mg，0.0097mmol)溶解在1,4-二氧六环(0.3mL)中，依次加入化合物2e(合成参见WO2021133809A1,2mg，0.00885mmol)、碳酸铯(5.77mg，0.0177mmol)、C-Phos(0.4mg，0.000885mmol)和Pd₂(dba)₃(0.8mg，0.000885mmol)，反应混合液在100℃中搅拌6小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得粗品经硅胶薄层析层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到白色固体化合物2(1.3mg，收率25.3％)。MS(ES⁺,m/z):529.27[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.29(s,1H),8.64(s,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),4.59(m,1H),4.50-4.41(m,1H),3.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.66-3.60(m,5H),3.59-3.50(m,2H),3.34(s,4H),2.04-1.97(m,1H),1.97-1.89(m,2H),1.51(d,J＝21.8Hz,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例3：化合物3的制备

氮气氛围下，将化合物8-溴-3-氯异喹啉(化合物1o，484mg，2mmol)、四甲磺酰基哌啶(359mg，2.2mmol)、碳酸铯(1303mg，4mmol)和Xantphos Pd G3(189mg，0.2mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合液在100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应。混合物经乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物3a(420mg，收率61.4％)。MS m/z 325.0[M+H]⁺。

将化合物3a(400mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入醋酸(2mL)和N-碘代丁二酰亚胺(270mg，1.23mmol)。反应混合液在室温下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20mL)稀释反应液，混合物经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物3b(350mg，收率63.2％)。MS m/z 450.8[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物3b(200mg，0.444mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(化合物1p，78mg，0.467mmol)、碳酸钾(80mg，0.577mmol)和Pd(dppf)Cl₂(42mg，0.058mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，反应混合液在80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应。混合物经乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物3c(100mg，收率61.7％)。MS m/z 365.[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物3c(30mg，0.082mmol)溶在乙酸乙酯(20mL)中，加入二氧化铂(15mg)。反应混合液在25℃下搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物3d(25mg，收率83.3％)。MS m/z 367.0[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物3d(3.6mg，0.0097mmol)、化合物2e(2mg，0.0088mmol)、碳酸铯(5.8mg，0.0177mmol)、C-Phos(0.4mg，0.0009mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.8mg，0.0009mmol)加入到1,4-二氧六环(0.4mL)中，反应混合液升温至100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体化合物3(1.7mg，收率31.1％)。MS m/z 557.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.28(s,1H),8.60(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.66-3.51(m,5H),3.06-3.01(m,1H),2.94(s,3H),2.87(t,J＝11.6Hz,2H),2.38-2.29(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.01-2.00(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.50(d,J＝21.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例4：化合物4的制备

氮气氛围下，将化合物1-(二苯基甲基)-2,2-二甲基氮杂环丁烷-3-醇(920mg，3.44mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。0℃下加入三乙胺(1042mg，10.32mmol)和甲烷磺酰氯(591mg，5.16mmol)。反应混合液自然升到室温并搅拌3小时。加水(5mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩得到化合物4a(1.1g，92.4％),该粗品可直接用于下一步反应。MS m/z 346.1[M+H]⁺

氮气氛围下，将甲磺酰乙酸甲酯(680mg，4.47mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入氢化钠(60％，206mg，5.16mmol)并搅拌15分钟。然后加入化合物4a(1.1g，3.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应混合液升温到80℃搅拌16小时。加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(3×10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体化合物4b(830mg，收率63.2％)。MS m/z 402.2[M+H]⁺。

室温下，将氯化锂(704mg，16.53mmol)加入到化合物4b(830mg，2.07mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(8mL)中，反应混合液在150℃搅拌4小时。冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体化合物4c(230mg，收率32.3％)。MS m/z 344.1[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物4c(180mg，0.524mmol)溶在甲醇(30mL)中，加入三氟乙酸(1mL)和10％氢氧化钯炭(50mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。反应液中经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到无色油状化合物4d(60mg，收率64.6％)。MS m/z 178.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物4d(60mg，0.34mmol)、8-溴-3-氯异喹啉(化合物1o，75mg，0.31mmol)、碳酸铯(202mg，0.62mmol)、Xantphos Pd G3(17mg，0.018mmol)和Pd₂(dba)₃(0.8mg，0.0009mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)中。反应混合液升温至100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物4e(40mg，收率38.5％)。MS m/z339.1[M+H]⁺。

将化合物4e(40mg，0.118mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入醋酸(0.2mL)和N-碘代丁二酰亚胺(26.5mg，0.118mmol)。反应混合液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩所得粗品经薄层层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物4f(50mg，收率91.3％)。MS m/z 464.9[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物4f(35mg，0.075mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(化合物1p，13.3mg，0.079mmol)、碳酸钾(13mg，0.097mmol)和Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.01mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，反应混合液在80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加水(2mL)淬灭反应。混合物经乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物4g(25mg，收率86.4％)。MS m/z 378.9[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物4g(25mg，0.065mmol)溶在乙酸乙酯(10mL)中，加入二氧化铂(10mg)。反应混合液在25℃下搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物4h(25mg，收率99.5％)。MS m/z 381.0[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物4h(4.6mg，0.012mmol)、化合物2e(2.5mg，0.011mmol)、碳酸铯(7mg，0.022mmol)、C-Phos(0.5mg，0.0011mmol)和Pd₂(dba)₃(1mg，0.0011mmol)加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中。反应混合液升温至100℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到黄色固体化合物4(2.7mg，收率31.1％)。MS m/z 571.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.37(s,1H),8.54(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.05(td,J＝7.7,2.0Hz,1H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.62-3.51(m,3H),3.36-3.24(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.00(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.51(d,J＝21.8Hz,3H),1.40-1.34(m,6H),1.25(s,3H),1.05(d,J＝3.4Hz,3H)。

实施例5:化合物5的制备

氮气氛围下,将二甲基氧化膦(316mg，4.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(6mL)。冰浴冷却下，滴加双三甲基硅基氨基钠(2.2mL,4.38mmol)溶液，反应混合液于室温搅拌20分钟。冰浴下滴加化合物3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，3.37mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。反应混合液室温搅拌16小时。加水(10mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩得到无色液体化合物5a(700mg，收率84％)。MS m/z 248.11[M+H]⁺。

将化合物5a(100mg，0.4mmol)溶在氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，5mL)中，反应混合液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品化合物5b(70mg，收率95％)。MS m/z184.01[M+H]⁺

氮气氛围下，将化合物8-溴-3-氯异喹啉(370mg，1.53mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入化合物5b(420mg，2.29mmol)、碳酸铯(960mg，2.95mmol)和Xantphos Pd G3(138mg，0.15mmol)。反应混合液升温至95℃反应16小时。反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)得到黄色固体化合物5c(350mg，收率74％)。MS m/z 309.14[M+H]⁺。

将化合物5c(50mg，0.162mmol)溶在乙酸(3mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(37mg，0.162mmol)。反应混合液在25℃下搅拌1小时。加水(8mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(8mL×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体化合物5d(50mg，收率71％)。MS m/z 434.88[M+H]⁺

将化合物5d(250mg,0.575mmol)溶解在1,4-二氧六环(7mL)和水(1.75mL)中，依次加入化合物异丙烯基硼酸频哪醇酯(107mg，0.633mmol)、碳酸钾(96mg，0.69mmol)和Pd(dppf)Cl₂(47mg，0.0575mmol)。反应混合液升温至80℃搅拌3小时。冷却至室温，加水(8mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到黄色固体化合物5e(70mg，收率35％)。MS m/z 349.14[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物5e(45mg，0.129mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，加入二氧化铂(20mg，0.088mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。混合物经过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物5f(40mg，收率88.6％)。MS m/z 351.11[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物5f(4.26mg，0.012mmol)溶解在1,4-二氧六环(0.3mL)中，依次加入化合物2e(2.5mg，0.011mmol)、碳酸铯(7.16mg，0.022mmol)、C-Phos(0.5mg，0.0011mmol)和Pd₂(dba)₃(1mg，0.0011mmol)。反应混合液在100℃中搅拌6小时。冷却至室温，加水(8mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶薄层层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黄色固体化合物5(3mg，收率46％)。MS m/z 541.24[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),4.49-4.40(m,3H),3.95-3.89(m,2H),3.76-3.67(m,1H),3.59-3.48(m,3H),3.31-3.20(m,1H),2.20-2.14(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.55(s,3H),1.53(s,3H),1.50(d,J＝21.9Hz,3H),1.34(t,J＝5.3Hz,6H)。

实施例6：化合物6的制备

将化合物6a(2.4g，9.47mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入三乙胺(2.88g，28.42mmol)和甲烷磺酰氯(1.63g，14.21mmol)，0℃下搅拌4小时。加入二氯甲烷(50mL)稀释反应液，饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到浅黄色油状化合物6b(3g，收率95.5％)。MS m/z 332.1[M+H]⁺。

将化合物6b(3g，9.05mmol)和甲烷磺酰基乙酸甲酯(1.79g，11.77mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下加入氢化钠(60％，552mg，3.58mmol)。氮气氛围下，80℃搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)得到浅黄色固体化合物6c(2.5g，收率71.3％)。MS m/z 388.2[M+H]⁺。

将化合物6c(2.5g，6.45mmol)溶在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，加入氯化锂(1.37g，32.26mmol)，反应混合液在150℃下搅拌8小时。待反应混合物冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，混合物经饱和氯化钠水溶液洗涤三次、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体化合物6d(860mg，收率40.4％)。MS m/z 330.1[M+H]⁺。

在氮气氛围下，将化合物6d(860mg，2.61mmol)溶于甲醇(25mL)和三氟乙酸(0.1mL)中，加入氢氧化钯炭(10％，86mg)，置换瓶中氮气为氢气。反应混合液在室温下搅拌4小时。加入硅藻土和甲醇过滤，过滤后滤液减压浓缩得到淡黄色液体化合物6e(400mg，收率93.8％)。MS m/z 164.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物6f(8-溴-3-氯异喹啉,500mg，2.06mmol)和化合物6e(400mg，2.45mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入Xantphos Pd G3(195.3mg，0.206mmol)和碳酸铯(1.34g，4.12mmol)。反应混合液在100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体化合物6g(250mg，收率37.3％)。MS m/z 325.3[M+H]⁺。

将化合物6g(230mg，0.71mmol)溶在乙酸(5mL)和二氯甲烷(1mL)中，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(159.3mg，0.71mmol)，室温下搅拌30分钟。反应液经乙酸乙酯(20mL)稀释、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体化合物6h(270mg，收率77.8％)。MS m/z451.3[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物6h(50mg，0.11mmol)和三异丙基硅基乙炔(40.5mg，0.22mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(1mL)中，依次加入碘化亚铜(3.2mg，0.017mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.9mg，0.005mmol)。反应混合液在室温搅拌16小时。加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经制备薄层硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体化合物6i(50mg，收率89.2％)。MS m/z 505.3[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物6i(18mg，0.036mmol)和化合物2e(7.6mg，0.037mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入Pd₂(dba)₃(3.3mg，0.0036mmol)、C-Phos(3.1mg，0.0071mmol)和碳酸铯(34.8mg，0.107mmol)。反应混合液在100℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经制备薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到浅黄色固体化合物6j(12mg，收率48.4％)。MS m/z 695.4[M+H]⁺。

将化合物6j(12mg，0.017mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃(1N,0.021mL,0.021mmol)，反应混合液在室温搅拌30分钟。减压浓缩得到粗品。该粗品经反相柱层析色谱分离纯化(C18柱，流动相H₂O(0.1％NH_3.H₂O):MeCN＝1:1)得到黄色固体化合物6(5mg，收率53.7％)。MS m/z 539.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.58(s,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.77(t,J＝7.9Hz,1H),4.61(dd,J＝13.8,8.5Hz,1H),4.47(s,1H),4.40-4.33(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.45-3.32(m,3H),3.12-3.03(m,1H),2.98(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.55(d,J＝6.1Hz,3H),1.50(d,J＝21.9Hz,3H)。

实施例7：化合物7的制备

氮气氛围下，化合物6-h(50mg,0.11mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(81.7mg,0.44mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.1mg，0.011mmol)和碳酸铯(72.3mg,0.22mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)。得到浅黄色固体化合物7-a(5.8mg,收率13.7％)。MS m/z 381.2[M+H]⁺。

氮气氛围下，化合物7-a(5.8mg,0.015mmol)和2-e(3.1mg,0.013mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1mg，0.0012mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(1.1mg，0.0025mmol),碳酸铯(8.1mg，0.025mmol)。反应混合液在100℃搅拌6h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品，该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝12:1)。得到浅黄色固体化合物7(1.25mg,收率48.4％)。MS m/z 571.7[M+H]⁺。

实施例8：化合物8的制备

氮气氛围下，化合物6-h(19mg,0.042mmol)溶解在DMF/TEA(1mL/0.5mL)中，依次加入丙炔的DMF溶液(1M,126uL,0.126mmol),双三苯基磷二氯化钯(1.6mg，0.002mmol)和碘化亚铜(1.2mg,0.006mmol)。反应混合液在35℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)。得到浅黄色固体化合物8-a(9mg,收率58.8％)。LCMS(ES⁺,m/z):363.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(t,J＝7.9Hz,1H),4.35(m,1H),3.80(t,J＝7.1Hz,1H),3.46–3.26(m,2H),3.06(m,1H),2.97(s,3H),2.19(s,3H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H)。

氮气氛围下，化合物8-a(4.5mg,0.012mmol)和2-e(3mg,0.012mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1mg，0.0012mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(1.1mg，0.0025mmol),碳酸铯(8.1mg，0.025mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)。得到浅黄色固体化合物8(3.53mg,收率51.5％)。LC-MS(ES⁺,m/z):553.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.29(s,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.46(d,J＝5.7Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝7.8Hz,1H),4.68(dd,J＝13.7,9.0Hz,1H),4.52(d,J＝13.3Hz,1H),4.33(m,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.48-3.33(m,4H),3.10-3.02(m,1H),2.97(s,3H),2.18(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.93-1.85(m,2H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H),1.48(d,J＝21.8Hz,3H)。

实施例9：化合物9的制备

氮气氛围下，将化合物9-a(940mg，4mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中,于0℃下加入三乙胺(1200mg，12mmol)和甲烷磺酰氯(686mg，6mmol)。反应混合液自然升到室温并搅拌3小时。加水(5mL)淬灭反应，混合物经二氯甲烷(3x 10mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩得到化合物9-b(1.25g，99.9％),该粗品可直接用于下一步反应。

氮气氛围下，将化合物9-b(1.25g，4mmol)溶解在DMF(25mL)中，分批加入甲硫醇钠(95％，365mg，5.2mmol)，反应液于室温下搅拌16h。加水(10mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(3x 10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经快速制备色谱分离纯化(35％乙酸乙酯)得到黄色油状化合物9-c(920mg，收率77.7％)。MS m/z 266.1[M+H]⁺。

室温下，将间氯过氧苯甲酸(85％,1690mg，8.3mmol)加入到化合物9-c(920mg，3.47mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，反应混合液在25℃搅拌16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。得到粗品经快速制备色谱分离纯化(85％乙酸乙酯)得到无色油状化合物9-d(800mg，收率77.5％)。MS m/z 298.1[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物9-d(800mg，2.69mmol)溶在甲醇(50mL)中，加入10％氢氧化钯炭(100mg)。反应混合液在25℃下搅拌3小时。反应液中经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到无色油状化合物9-e(380mg，收率86.6％)。MS m/z 164.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物9-e(196mg，1.2mmol)8-溴-3-氯异喹啉(242.5mg，1mmol)、碳酸铯(652mg，2mmol)、Xantphos Pd G3(57mg，0.06mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)中。反应混合液升温至100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(2mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(3×10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经快速制备色谱分离纯化(85％乙酸乙酯)得到黄色固体化合物9-f(130mg，收率40.1％)。MS m/z 325.1[M+H]⁺。

将化合物9-f(130mg，0.4mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入醋酸(0.5mL)和N-碘代丁二酰亚胺(90mg，0.4mmol)。反应混合液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩所得粗品经快速制备色谱分离纯化(85％乙酸乙酯)得到黄色固体化合物9-g(150mg，收率83.2％)。MS m/z 451[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物9-g(40mg，0.089mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(18mg，0.11mmol)、碳酸钠(14mg，0.134mmol)和四(三苯基磷)钯(10mg，0.009mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(0.75mL)中，反应混合液在60℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(2mL)淬灭反应。混合物经乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经快速制备色谱分离纯化(85％乙酸乙酯)得到黄色固体化合物9-h(20mg，收率61.7％)。MS m/z365.1[M+H]⁺。

氢气氛围下，将化合物9-h(20mg，0.055mmol)溶在乙酸乙酯(10mL)中，加入二氧化铂(10mg)。反应混合液在25℃下搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物9-i(20mg，收率99.4％)。MS m/z 367.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物9-i(4.8mg，0.0132mmol)、化合物2-e(2.5mg，0.011mmol)、碳酸铯(7mg，0.022mmol)、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.5mg，0.0011mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1mg，0.0011mmol)加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中。反应混合液升温至100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到黄色固体化合物9(2mg，收率32.7％)。MSm/z 557.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.28(s,1H),8.53(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),4.60(dd,J＝13.7,8.5Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.42(m,7H),3.41-3.34(m,1H),3.28(d,J＝6.9Hz,2H),3.07-2.99(m,1H),2.98(s,3H),2.49-2.38(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.51(d,J＝21.8Hz,3H),1.38-1.35(m,6H)。

实施例10：化合物10的制备

氮气氛围下，化合物6-h(10mg,0.022mmol)和环丙乙炔(4.4mg,0.066mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺/三乙胺(1mL/0.5mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(0.8mg，0.001mmol)和碘化亚铜(0.6mg,0.003mmol)。反应混合液在40℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)。得到浅黄色固体化合物10-a(3.3mg,收率38.2％)。LC-MS(ES⁺,m/z):389.2[M+H]⁺。

氮气氛围下，化合物10-a(3.3mg,0.0085mmol)和2-e(2mg,0.0085mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(0.5mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.78mg，0.00085mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.74mg，0.0017mmol),碳酸铯(5.5mg，0.017mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)。得到浅黄色固体化合物10(2.00mg,收率40.7％)。LC-MS(ES⁺,m/z):579.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.53(d,J＝5.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.77-4.65(m,2H),4.55(d,J＝13.7Hz,1H),4.32(q,J＝6.2Hz,1H),3.78(t,J＝7.1Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.46-3.35(m,4H),3.09-3.00(m,1H),2.97(s,3H),2.04-2.00m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.48(d,J＝21.8Hz,3H),0.95-0.92(m,2H),0.88-0.86(m,3H)。

实施例11：化合物11的制备

氮气氛围下，将化合物4-h(3mg，0.00787mmol)和化合物11-a(2mg，0.00866mmol,合成参见WO2021133809A1)溶解在无水1,4-二氧六环(0.3mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.72mg，0.000787mmol)、2-二环己基膦-

2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.34mg，0.000787mmol)和碳酸铯(5.2mg，0.01574mmol)。反应混合液在100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，混合物经乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。所得粗品经制备层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷:MeOH＝20:1)得到浅黄色固体化合物11(3.2mg，收率71.3％)。MS m/z 571.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.37(s,1H),8.59(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),4.68(d,J＝12.9Hz,1H),4.52(dd,J＝47.6,41.7Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.05(t,J＝7.7Hz,1H),3.89(dd,J＝13.5,5.9Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.37-3.23(m,2H),3.15-3.06(m,1H),3.00(s,3H),2.03(d,J＝12.9Hz,2H),1.95-1.90(m,1H),1.58(s,3H),1.38(s,6H),1.25(s,3H),1.06(s,3H)。

实施例12：化合物12的制备

氮气氛围下，将化合物4-甲基-4-羟基哌啶(115mg，1mmol)溶解在异丙醇(3mL)中。加入三乙胺(150mg，1.5mmol)和4-氨基-2-氯嘧啶(130mg，1mmol)。反应混合液在100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,得到粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物12-a(150mg，72.1％)。MS m/z209.2[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物12-a(2.3mg，0.011mmol)、化合物4-h(3.8mg，0.01mmol)、碳酸铯(6.5mg，0.02mmol)、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.5mg，0.001mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg，0.001mmol)加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中。反应混合液升温至100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到黄色固体化合物12(2mg，收率36.2％)。MSm/z 553.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.37(s,1H),8.66(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.44-4.37(m,2H),4.05(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),3.63-3.53(m,3H),3.36-3.24(m,2H),3.13-3.05(m,1H),3.01(s,3H),1.75-1.67(m,4H),1.57(s,3H),1.39-1.32(m,9H),1.05(s,3H)。

实施例13：化合物13的制备

氮气氛围下，化合物4-h(2.5mg,0.0066mmol)和13-a(合成参见WO2021133809A1,2mg,0.0096mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(0.5mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.60mg，0.00066mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.57mg，0.00131mmol),碳酸铯(4.2mg，0.013mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝18:1)。得到浅黄色固体化合物13(1.50mg,收率41.3％)。LC-MS(ES⁺,m/z):553.3[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.53(d,J＝5.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.77-4.65(m,2H),4.55(d,J＝13.7Hz,1H),4.32(q,J＝6.2Hz,1H),3.78(t,J＝7.1Hz,1H),3,67-3,61(m,1H),3.46-3.35(m,4H),3.09-3.00(m,1H),2.97(s,3H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.48(d,J＝21.8Hz,3H),0.95-0.92(m,2H),0.88-0.86(m,3H)。

实施例14：化合物14的制备

氮气氛围下，化合物4-h(10mg,0.026mmol)和14-a(合成参见WO2021133809A1,7mg,0.029mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.40mg，0.0026mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(2.30mg，0.0052mmol),碳酸铯(17.1mg，0.052mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)。得到浅黄色固体化合物14(6.74mg,收率44.0％)。LC-MS(ES⁺,m/z):583.4[M+H]⁺:¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.36(s,1H),8.64(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.04(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),3.80-3.76(m,2H),3.68-3.63(m,3H),3.57(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.36-3.23(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.01(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.70-1.66(m,3H),1.37(dd,J＝9.5,6.8Hz,6H),1.25(s,3H),1.05(s,3H)。

实施例15：化合物15的制备

氮气氛围下，化合物4-f(75mg,0.161mmol)和环丙基硼酸(15.2mg,0.177mmol)溶解在乙二醇二甲醚(2mL)中，依次加入醋酸钯(27.2mg，0.121mmol)，三环己基膦(67.9mg，0.242mmol)和磷酸钾(102.8mg,0.484mmol)。反应混合液在90℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)得到初步纯化粗产品。该初步纯化粗产品经C18反相色谱分离柱(A:水(0.05％甲酸)，B:乙腈；25％ B到80％ B，12分钟)分离纯化。得到浅黄色固体化合物15-a(13.7mg,收率22.4％)。LC-MS(ES⁺,m/z):379.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.40(s,1H),8.11(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),4.08(t,J＝7.8Hz,1H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),3.36-3.22(m,2H),3.14-3.07(m,1H),3.00(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.58(s,3H),1.13-0.98(m,5H),0.70(t,J＝4.8Hz,2H)。

氮气氛围下，化合物15-a(6mg,0.016mmol)和2-e(3.94mg,0.0174mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.5mg，0.0016mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(1.4mg，0.0032mmol),碳酸铯(10.3mg，0.032mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)。得到浅黄色固体化合物15(6.5mg,收率72.1％)。LC-MS(ES⁺,m/z):569.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.34(s,1H),8.60(s,1H),8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.27(d,J＝5.7Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.06(t,J＝7.7Hz,1H),3.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.7-3.65(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.37-3.23(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.00(s,3H),2.20-2.14(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.58(s,3H),1.47(d,J＝21.8Hz,3H),1.07(s,3H),1.04-1.01(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。

实施例16：化合物16的制备

氮气氛围下，化合物4-f(30mg,0.064mmol)和杂氮环丁烷(11mg,0.193mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中，依次加入醋酸钯(1.45mg，0.0065mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(8.0mg，0.0128mmol)和碳酸铯(42mg,0.129mmol)。反应混合液在90℃搅拌24h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3x15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:20)。得到浅黄色固体化合物16-a(16mg,收率62.9％)。LC-MS(ES⁺,m/z):394.2[M+H]⁺。

氮气氛围下，化合物16-a(6mg,0.015mmol)和2-e(3.8mg,0.0168mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.4mg，0.0015mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(1.3mg，0.003mmol),碳酸铯(9.9mg，0.03mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)。得到浅黄色固体化合物16(8mg,收率89.9％)。LC-MS(ES⁺,m/z):584.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.56(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.27(d,J＝5.7Hz,1H),4.78(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H),4.62(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.08-3.94(m,5H),3.82(t,J＝7.7Hz,1H),3.68(ddd,J＝19.8,9.5,4.5Hz,1H),3.37-3.29(m,3H),3.25(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),3.07-3.02(m,1H),2.99(s,3H),2.36(p,J＝7.2Hz,2H),2.00-1.98(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.55(dd,J＝21.8,3.9Hz,3H),1.49(d,J＝3.4Hz,3H),1.00(d,J＝3.6Hz,3H)。

实施例17：化合物17的制备

氮气氛围下，化合物4-h(12mg,0.031mmol)和17-a(合成参见WO2021133809A1,7.8mg,0.034mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.88mg，0.0031mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(2.74mg，0.0063mmol),碳酸铯(20.5mg，0.063mmol)。反应混合液在100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)。得到浅黄色固体化合物17(6.70mg,收率37.3％)。LC-MS(ES⁺,m/z):571.1[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.37(s,1H),8.58(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.15(d,J＝5.7Hz,1H),4.91-4.76(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.05(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.66-3.57(m,3H),3.52(s,3H),3.36-3.24(m,2H),3.13-3.06(m,1H),3.00(s,3H),3.06-3.01(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.57(s,3H),1.37(ddd,J＝10.2,6.8,3.0Hz,6H),1.06(s,3H)。

实施例18：化合物18的制备方法

将化合物18-a(15g,115.26mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中,加入咪唑(23.5g,345.78mmol),三异丙基氯硅烷(26.7g,138.31mmol)。室温搅拌3小时。反应液加水(100mL),二氯甲烷(3x 100mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到无色油状化合物18-b(31g,收率93.9％)。MS(ES⁺,m/z):287.3[M+H]⁺。

将化合物18-b(31g,108.2mmol)溶解在甲醇(150mL)中，加入二苯甲胺(29.7g,162.3mmol)，反应混合液升温到70℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到黄色油状化合物18-c(40.8g,收率80.3％)。MS(ES⁺,m/z):470.3[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物18-c(30g,63.67mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中,于0℃下加入叔丁基氯化镁(192mL,192mmol)的四氢呋喃溶液，反应混合液在室温下搅拌16小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到白色固体化合物18-d(10g,收率37％)。MS(ES⁺,m/z):344.1.[M+H]⁺。

氮气氛围下，化合物18-d(9.5g，22.42mmol)溶在四氢呋喃(80mL)中，加入三异丙氧基甲基钛和乙基溴化镁(56mL,56mmol)的四氢呋喃溶液。反应混升到室温搅拌16小时。0℃下加入水淬灭反应，过滤并用二氯甲烷洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到黄色油状化合物18-e(3.1g,收率32.8％)。MS(ES⁺,m/z):436.3[M+H]⁺。

将化合物18-e(3.1g,7.11mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中，加入四丁基氟化铵(TBAF,10.7mL,10.7mmol)的四氢呋喃溶液，反应液在室温下搅拌2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x 20mL),有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色油状化合物18-f(1.13g,收率57％)。MS(ES⁺,m/z):280[M+H]⁺。

化合物18-f(800mg,2.86mmol)溶解在二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(866mg,8.58mmol)和甲磺酰氯(490mg,4.29mmol),反应液室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液浓缩后得到粗品18-g,将该粗品溶于DMF(10mL)中，加入碘化钠(1.28g,8.58mmol)和甲烷亚磺酸钠(1.03g,8.58mmol),反应液升温到80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL),乙酸乙酯萃取(3x 30mL),有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体化合物18-h(370mg,收率37.9％)。MS(ES⁺,m/z):342.1[M+H]⁺。

将化合物18-h(370mg,1.08mmol)溶于甲醇(20mL)中,加入20％氢氧化钯碳(80mg)和三氟乙酸(1mL),氢气氛围下室温搅拌16h。过滤，滤液浓缩得到粗品化合物。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状化合物18-i(80mg,收率42.3％)。

将化合物18-i(40mg,0.228mmol)溶于二氧六环(1mL)溶液中,加入化合物8-溴-3-氯异喹啉(55mg,0.228mmol),碳酸铯(185mg,0.57mmol)和Xantphos Pd G3(21.6mg,0.228mmol),氮气氛围下80℃搅拌16h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体化合物18-j(20mg,收率26％)。MS(ES⁺,m/z):337.1[M+H]⁺。

化合物18-j(20mg,0.059mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入醋酸(0.2mL)和N-碘代丁二酰亚胺(12mg,0.053mmol)。反应混合液在室温下搅拌10分钟。加入1N氢氧化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体化合物18-k(19mg,收率70.3％)。MS(ES⁺,m/z):462.9[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物18-k(19mg,0.04mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(10.4mg,0.06mmol)，碳酸钾(7.2mg,0.052mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.2mg,0.004mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，反应混合液在80℃搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(2mL),乙酸乙酯(3x 5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1),得到黄色固体化合物18-l(10mg,收率64.5％)。MS(ES⁺,m/z):377.1[M+H]⁺。

氢气氛围下，化合物18-l(10mg，0.026mmol)溶在乙酸乙酯(10mL)中，加入PtO₂(10mg)。反应混合液在25℃下搅拌2小时。加入硅藻土过滤后滤液减压浓缩得到黄色固体化合物18-m(10mg,收率99％)。MS(ES⁺,m/z):379.1[M+H]⁺。

氮气氛围下，将化合物18-m(4mg,0.01mmol)，化合物2-e(2.3mg,0.01mmol)，碳酸铯(6.5mg,0.02mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.9mg,0.002mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol)加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中,反应混合液升温至100℃搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，反应液直接经Prep-TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。得到黄色固体化合物18(2.6mg,收率45.6％)。LCMS(ES⁺,m/z):569.3[M+H]⁺。

实施例19：化合物19的制备方法

氮气氛围下，将化合物18-m(4mg,0.01mmol)，化合物17-a(2.3mg,0.01mmol)，碳酸铯(6.5mg,0.02mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(0.9mg,0.002mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol)加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中,反应混合液升温至100℃搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，反应液直接经Prep-TLC分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。得到黄色固体化合物19(1.1mg,收率19.4％)。LCMS(ES⁺,m/z):569.3[M+H]⁺。

实施例20：化合物20的制备

氮气氛围下，化合物15-a(6mg,0.016mmol)和17-a(合成参见WO2021133809A1,3.94mg,0.0174mmol)溶解在无水1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.0mg，0.0032mmol),2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯(2.8mg，0.0064mmol),碳酸铯(10.3mg，0.032mmol)。反应混合液在105℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL),乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝20:1),得到浅黄色固体化合物20(6.5mg,收率72.1％)。LC-MS(ES⁺,m/z):569.2[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.34(s,1H),8.63(s,1H),8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.25(d,J＝5.7Hz,1H),4.85-4.69(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.06(t,J＝7.8Hz,1H),3.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.67-3.45(m,3H),3.49(s,3H),3.34-3.23(m,2H),3.12-3.06(m,1H),3.00(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.58(s,3H),1.06(s,3H),0.90-0.87(m,2H),0.75-0.68(m,2H)。

实施例21:EGFR(T790M/L858R/C797S)酶活性测试

方法A:使用Lantha screen assay的方法测试化合物的EGFR T790M/L858R/C797S激酶抑制活性。将化合物用100％ DMSO溶解，配置成10mM储存液，配制1×Kinase buffer(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015％ Brij-35)。将受试化合物按照梯度稀释，转移100nL的化合物到反应板中。用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的激酶溶液；在阴性对照孔中加5μL的1×Kinase buffer。反应板振荡混匀。用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的ATP和Fluorescein-polyGT的混合溶液。加入5μL的底物混合溶液，起始反应。振荡混匀后室温孵育30分钟。配制2倍终浓度的检测溶液(终浓度为2nM抗体，10mM EDTA)。加入10μL检测溶液停止激酶反应，用离心机短暂离心，振荡混匀，孵育60分钟后用Envision读取荧光值,激发波长为340nM，发射波长为520nM和495nM。收集数据，计算520nM/495nM荧光值。使用公式Percent inhibition＝(max-sample Ratio)/(max-min)*100计算抑制率。其中min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；max：阳性对照孔均值，代表DMSO抑制孔的转化率读数。采用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。公式如下：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。化合物IC₅₀数值见表1。

方法B:使用HTRF的方法测试化合物的EGFR T790M/L858R/C797S激酶抑制活性。制备1x激酶反应缓冲液；配制2.5倍的激酶和底物缓冲液：其中激酶溶液工作浓度为0.002ng/μL；底物混合物溶液ATP工作浓度为0.5μM，Substrate TK终浓度为1μM。用DMSO将待测化合物稀释50倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。转移2μL的2.5X激酶到384反应板中,加入1μL的待测化合物到384反应板中，1000rpm，离心1min,25℃孵育10min。转移2μL的2.5X底物混合物到384反应板中，1000rpm，离心1min，25℃孵育40min。用HTRF检测缓冲液配制2X Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate混合液。每孔加入5μL的Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate，1000rpm离心60秒，25℃孵育1小时。用BMG酶标仪读620nM(Cryptate)和665nM(XL665)的荧光信号。抑制率计算如下:化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％。利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：用Graphpad7.0软件进行数据分析。Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))。X:化合物浓度log值，Y:抑制率(％inhibition)。化合物IC₅₀数值见表1。

表1化合物对EGFR(T790M/L858R/C797S)酶的抑制活性

实施例22:大鼠体内的药物动力学研究

仪器：Waters生产的XEVO TQ-S液质联用仪，所有的测定数据由Masslynx V4.1软件采集并处理，用Microsoft Excel计算和处理数据。用WinNonLin 8.0软件，采用统计矩法进行药代动学参数计算。主要包括动力学参数T_max、T_1/2、C_max、AUC_0-24h等。色谱柱：ACQUITYUPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温40℃；流动相A为水(0.1％甲酸)，流动相B为乙腈，流速为0.350毫升/分钟，采用梯度洗脱，洗脱梯度为0.50min：10％B；1.50min：90％B；2.50min：90％ B；2.51min：10％B；3.50min：stop。进样量：1μL。

动物：SD雄性大鼠3只，体重范围200-220g，购入后在实验动物中心实验室饲养2天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。大鼠灌胃后按既定的时间内点取血样。

溶媒：0.4％乙醇+0.4％Tween 80+99.2％(0.5％甲基纤维素M450)。灌胃给药溶液的配制：精密称量化合物，加入溶媒中，常温下超声5分钟使药品完全溶解，配制成0.3毫克/毫升的药液。

药物样品：一般采取多个结构类似的样品(分子量相差在2个单位以上)，准确称量，一起给药(cassette PK)。这样可以同时筛选多个化合物，比较它们的口服吸收率。也采用单一给药来研究药物样品在大鼠体内的药物动力学。

灌胃给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时眼眶取血。取血浆样品50μL，加入200μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL)，涡旋振荡3min后，20000rcf，4℃离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析。

准确称量化合物配制成不同的浓度，在质谱上进行定量分析，从而建立起标准曲线，然后测试上述血浆里化合物的浓度，得出不同时间点的化合物浓度。所有的测定数据由相关的软件采集并处理，采用统计矩法进行药代动学参数计算(主要包括动力学参数T_max、T_1/2、C_max、AUC_0-24h等)。部分代表性化合物的动力学参数如表2所示。

表2大鼠体内的药物动力学参数

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。