METHOD OF PREPARING NANO-DISPERSED HIGH-ALL-TRANS-CAROTENOID MICROCAPSULES
本发明涉及类胡萝卜素微胶囊的制备，具体地说是一种纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法。 类胡萝卜素广泛存在于自然界中，其最重要的代表是 β-
胡萝卜素、虾青素、斑蝥黄、番茄红素。对于食品、化妆品、饲料、制药工业来说，这些物质是重要的着色剂。此外，它们中的一些还是维生素 A
的前体。类胡萝卜素不溶于水，在油中溶解度也很小，且大多数类胡萝卜素对热、氧敏感，因此直接用粗粒状的晶体很难被动物吸收。无论是在食品还是在其他领域中使用，一般均需将类胡萝卜素以细颗粒形式存在，并需用保护性胶体进行保护，以抵抗氧化。而对于以着色为目的用途来说，希望类胡萝卜素经制剂化后能提高生物利用率，以提高着色效果，降低用量，减少使用过程中的损失。
在使用过程中，经常需将类胡萝卜素制成水可分散的制剂。为此目的，已有一些文献报导了这类制剂的制备方法。 WO91/06292 和 WO94/19411 介绍了使用胶体磨将 β- 胡萝卜素研磨成 2 ～
10μm 的微粒，然后经干燥制成水分散的类胡萝卜素粉。但研磨法效率低、能耗大，且类胡萝卜素粒径很难达到 1μm 以下。 US3998753 记载了一种水可分散的类胡萝卜素制备方法，其中类胡萝卜素的粒度小于 1μm
，该方法是先将类胡萝卜素与其他添加剂配成有机溶剂的溶液，然后加入到含明胶、分散剂、稳定剂的水溶液中，经高速剪切使体系形成乳液；除去有机溶剂，喷雾干燥得到所需粉末。 EP-0065193 （或 US4522743
）所记载的制备水分散的类胡萝卜素粉的方法，是将类胡萝卜素于 50 ～ 200 ℃ 于 10 秒内溶解在挥发性水可混溶的溶剂中，然后于 0 ～ 50 ℃
下与含保护胶体的水溶液快速混合，类胡萝卜素即以 <0.5μm 的尺寸分散于保护胶体中，脱除溶剂，干燥可得类胡萝卜素粉。该工艺需要在高压（压力在 3.0
～ 6.0MPa ）、高温（ 170 ～ 200 ℃ ）进行，对设备要求高，操作、控制难度大。
以上溶剂法或高温溶剂法均需在保护胶体中脱除体系中所含的大量溶剂，所需时间长，不易脱除干净，且在保护胶体存在下加热脱溶，体系极易起泡，脱溶时的效率很低，不易控制所需类胡萝卜素粉的粒径和反式异构体含量。 基于上述专利中存在的各种问题，我们于 2005 年申请了一种水分散性类胡萝卜素粉的制备方法（专利公开号
CN1836652A
），该法是将类胡萝卜素粗结晶溶于含有抗氧化剂、乳化剂的卤代烃或酯类溶剂中，所得的溶液以喷雾形式加入到高速搅拌的乙醇或异丙醇中，使类胡萝卜素以 <2μm
的无定形粉末形态析出；然后用滤膜或烧结滤棒过滤析出的类胡萝卜素，滤饼以乙醇或异丙醇洗涤，滤干；再将滤饼加入含有保护胶体的水溶液中，先搅拌打浆，后经均质乳化，接着脱除残余溶剂，制成水分散液；最后将所述的分散液用喷雾法造粒，再经流态化干燥得到水分散性类胡萝卜素的制剂。该方法的优点是溶剂残留量少，脱除快，效率高，但所得类胡萝卜素粉中晶体粒径在
0.7 ～ 0.9μm ，全反式异构体含量小于 85% 。
为提高类胡萝卜素粉中全反式异构体的含量，我们又提出添加组合抗氧剂来改善上述双溶剂法所存在的问题（专利公开号 CN101016259A
），但类胡萝卜素粉中晶体粒径仍在 0.7 ～ 0.9μm ，生物利用度仍有待提高。 US2005/0037115
记载了一种类胡萝卜素纳米分散液的制备方法，是以脂肪酸酯为溶剂溶解类胡萝卜素，然后加入到含分散剂的水相中，蒸发溶剂得到纳米级分散的类胡萝卜素分散液。由于类胡萝卜素在酯中溶解度很低，因而仅能制得含量小于
0.5% 的产品。 Henelyta S. Ribeitro 等（ Food Hydrocolloids 22(2008)
12-17 ）以丙酮为溶剂， PLA 、 PLGA 为聚合物，先将聚合物、 β- 胡萝卜素溶解在丙酮中，然后将该溶液加入到含明胶、 Tween-20
的水溶液中，用溶剂置换法制得纳米级 β- 胡萝卜素分散液。由于 β- 胡萝卜素在丙酮中溶解度很小，因此所得 β- 胡萝卜素分散液的含量很低。 Xiaoyun Pan 等（ Journal of Colloid and Interface
Science 315(2007) 456-463 ）以无水乙醇为溶剂，将 β-
胡萝卜素溶解或分散于无水乙醇中，然后加入到含接枝改性酪蛋白的水溶液中，用溶剂置换制法得纳米级 β- 胡萝卜素分散液。同样，由于 β-
胡萝卜素在乙醇中溶解度极低，因此所得 β- 胡萝卜素分散液的含量很低。 C.P.Tan ， M.Nakajima （ Food Chemistry 92(2005)
661-671 ）报导了一种方法，他们先将 β- 胡萝卜素溶于正己烷中，然后加入到含 Tween 20 的水中，先预乳化、再均质后在流化床中脱溶，得到 β-
胡萝卜素的纳米分散体。 以上报导的纳米化方法均采用对 β- 胡萝卜素溶解度很低的溶剂，因而难以得到具有工业化价值的纳米分散的
β- 胡萝卜素微胶囊。 本发明所要解决的技术问题是：
提供一种既能保持高全反式异构体含量，又能使晶体达到纳米级分散的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法。 纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法包括以下步骤： 1) 将全反式含量大于 98% 的类胡萝卜素结晶与溶剂二氯甲烷一起研磨至结晶粒径 2 ～ 5μm
，制成 10 ～ 20% 的类胡萝卜素悬浮液； 2) 将类胡萝卜素悬浮液连续送至溶解釜中，同时二氯甲烷经换热器加热至 45 ～ 50 ℃
，送至溶解釜中，溶解釜内保持压力 0.2 ～ 0.3MPa ，温度 35 ～ 40 ℃ ，物料停留时间 4 ～ 12
分钟，使类胡萝卜素晶体完全溶解，得到类胡萝卜素含量为 0.5 ～ 2.0% 的二氯甲烷溶液； 3) 将类胡萝卜素含量为 0.5 ～ 2.0%
的二氯甲烷溶液连续送入带有液体分布器的超重力旋转填充床析晶装置中，同时将 5 ～ 10
倍二氯甲烷溶液重量的乙醇或异丙醇送入超重力旋转填充床析晶装置中，使类胡萝卜素以纳米级晶体形式析出，得到透明的类胡萝卜素分散液； 4) 将透明的类胡萝卜素分散液在刮膜式蒸发器中连续减压脱溶，得到类胡萝卜素含量为 10 ～ 20%
的纳米分散的类胡萝卜素醇分散液； 5)
将纳米分散的类胡萝卜素醇分散液与含有抗氧化剂、保护胶体的水溶液一起送入另一超重力旋转填充床中打浆，然后喷雾干燥，得到纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊。 所述类胡萝卜素是指虾青素、斑蝥黄、 β- 胡萝卜素或番茄红素。溶解釜为高径比 3 ～ 4 ，共分为
3 ～ 4 段，且段内均有搅拌的多层搅拌釜，物料从釜下部进入，釜上部流出。超重力旋转填充床内有金属丝网填料、液体分布器，其转速为 1000 ～ 3000 转
/ 分钟。抗氧化剂为维生素 C 、维生素 C 钠盐、异维生素 C 或异维生素 C 钠盐。保护胶体为明胶、鱼明胶或改性淀粉。
本发明的核心是将类胡萝卜素结晶研磨后使其快速溶解于溶剂中，然后在超重力旋转填充床析晶器中通过超重力作用形成纳米级类胡萝卜素的分散液，经刮膜快速脱溶，再经超重力旋转填充床打浆后立即喷雾干燥，得到纳米分散的类胡萝卜素微胶囊。这样类胡萝卜素在制剂化过程中受热的时间很短，从而能保持很高的全反式异构体含量。 本发明最终得到的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊中类胡萝卜素晶体的
D95<300nm ，全反式异构体含量大于 90% 。
本发明的有益效果是：无需高压设备，操作、控制相对简单，可连续化生产，产品中溶剂残留少，生物利用度高。 实施例 1 将 10 kg 虾青素结晶（全反式含量 98.6% ）与 40 kg 二氯甲烷在砂磨机中研磨，得到粒径
5μm 的 20% 虾青素悬浮液。将 1 kg 异维生素 C 、 85 kg 明胶溶于 200 kg 水中，冷却至 40 ℃ 备用。 将上述 20% 虾青素悬浮液以 5 kg / 小时的流量用浆料泵送入 5L 容积、具有 3
层搅拌的高径比为 3 的三段溶解釜的底部；同时，以 95 kg / 小时的流量将二氯甲烷经盘管预热器预热至 50 ℃ 后也送入溶解釜的底部，控制溶解釜内温度在
40 ℃ ，压力 0.3MPa ，停留时间约 4 分钟后取样分析已完全溶解，成为浓度为 1%
的虾青素二氯甲烷溶液。将该溶液通入带液体分布器、金属丝网填料的超重力旋转填充床析晶器中，同时以 500 kg /
小时的流量将乙醇送入上述超重力旋转填充床析晶器中，控制转速为 1500 转 / 分钟，从超重力旋转填充床析晶器出口得到流量为 600 kg /
小时的纳米分散的虾青素分散液。将该分散液在降膜蒸发器中减压脱除大部分溶剂，得到流量为 10 kg / 小时的虾青素乙醇分散液 ( 固含量约 10%) 。将上述
虾青素乙醇分散液用泵以 10 kg / 小时送入另一台超重力旋转填充床打浆器中，同时将已配好的明胶水溶液以 28 kg /
小时流量送入上述超重力旋转填充床打浆器中，得到流量约 38 kg / 小时的打浆液。将上述打浆液送入喷雾干燥器干燥，得到约 9.5 kg /
小时的虾青素微胶囊， 10 小时共得虾青素微胶囊 95 kg 。经检测，微胶囊中虾青素含量为 10.3% ，全反式异构体含量为 91.7%
，粒径分析表明产品中虾青素晶体的 D95 为 220nm 。 实施例 2 将 10 kg 斑蝥黄结晶（全反式含量 98.8% ）与 90 kg 二氯甲烷在砂磨机中研磨，得到粒径
2μm 的 10% 斑蝥黄悬浮液。将 1 kg 异维生素 C 钠盐、 85 kg 鱼明胶溶于 200 kg 水中，冷却至 40 ℃ 备用。 将上述 10%
斑蝥黄悬浮液以10 kg/小时的流量用浆料泵送入 4L 容积、具有4层搅拌的高径比为4的四段溶解釜的底部；同时，以 40
kg/小时的流量将二氯甲烷经盘管预热器预热至45℃ 后也送入溶解釜的底部，控制溶解釜内温度在35℃，压力0.2MPa ，停留时间约
12分钟后取样分析已完全溶解，成为浓度为 2%的斑蝥黄二氯甲烷溶液。将该溶液通入带液体分布器、金属丝网填料的超重力旋转填充床析晶器中，同时以500
kg/小时的流量将乙醇送入上述超重力旋 转床析晶器中，控制转速为 1000 转 / 分钟，从超重力旋转填充床析晶器出口得到流量为 550
kg / 小时的纳米分散的斑蝥黄分散液。将该分散液在降膜蒸发器中减压脱除大部分溶剂，得到流量为 5 kg / 小时的斑蝥黄乙醇分散液 ( 固含量约 20%)
。将上述斑蝥黄乙醇分散液用泵以 5 kg / 小时送入另一台超重力旋转填充床打浆器中，同时将已配好的明胶水溶液以 28 kg /
小时流量送入上述超重力旋转床打浆器中，得到流量约 33 kg / 小时的打浆液。将上述打浆液送入喷雾干燥器干燥，得到约 9.6 kg / 小时的斑蝥黄微胶囊，
10 小时共得斑蝥黄微胶囊 96 kg 。经检测，微胶囊斑蝥黄含量为 10.2% ，全反式异构体含量为 92.8% ，粒径分析表明产品中斑蝥黄晶体的
D95 为 230nm 。 实施例 3 将 10 kg β- 胡萝卜素结晶（全反式含量 98.4% ）与 70 kg
二氯甲烷在砂磨机中研磨，得到粒径 3μm 的 12.5%β- 胡萝卜素悬浮液。将 0.5 kg 维生素 C 、 0.5 kg 维生素 C 钠盐、 85 kg
改性淀粉溶于 200 kg 水中，冷却至 40 ℃ 备用。 将上述 12.5%β- 胡萝卜素悬浮液以 8 kg / 小时的流量用浆料泵送入 4L 容积、具有 4
层搅拌的高径比为 4 的四段溶解釜的底部；同时，以 192 kg / 小时的流量将二氯甲烷经盘管预热器预热至 47 ℃
后也送入溶解釜的底部，控制溶解釜内温度在 38 ℃ ，压力 0.25MPa ，停留时间约 5.4 分钟后取样分析已完全溶解，成为浓度为 0.5% 的 β-
胡萝卜素二氯甲烷溶液。将该溶液通入带液体分布器、金属丝网填料的超重力旋转填充床析晶器中，同时以 1000 kg /
小时的流量将异丙醇送入上述超重力旋转填充床析晶器中，控制转速为 3000 转 / 分钟，从超重力旋转填充床析晶器出口得到流量为 1200 kg /
小时的纳米分散的 β- 胡萝卜素分散液。将该分散液在降膜蒸发器中减压脱除大部分溶剂，得到流量为 7 kg / 小时的 β- 胡萝卜素异丙醇分散液 ( 固含量约
14.3%) 。将上述 β- 胡萝卜素异丙醇分散液用泵以 7 kg / 小时送入另一台超重力旋转填充床打浆器中，同时将已配好的明胶水溶液以 28 kg /
小时流量送入上述超重力旋转床打浆器中，得到流量约 35 kg / 小时的打浆液。将上述打浆液送入喷雾干燥器干燥，得到约 9.4 kg / 小时的 β-
胡萝卜素微胶囊， 10 小时共得 β- 胡萝卜素微胶囊 94 kg 。经检测，微胶囊中 β- 胡萝卜素含量为 10.4% ，全反式异构体含量为 93.2%
，粒径分析表明产品中 β- 胡萝卜素晶体的 D95 为 205nm 。 实施例 4 将10 kg番茄红素结晶（全反式含量98.6%）与70
kg二氯甲烷在砂磨机中研磨，得到粒径4μm的12.5%番茄红素悬浮液。将0.5 kg维生素C、0.5 kg维生素 C 钠盐、 85 kg 改性淀粉溶于 200
kg 水中，冷却至 40 ℃ 备用。将上述12.5%番茄红素悬浮液以8
kg/小时的流量用浆料泵送入4L容积、具有4层搅拌的高径比为4的四段溶解釜的底部；同时，以192
kg/小时的流量将二氯甲烷经盘管预热器预热至48℃后也送入溶解釜的底部，控制溶解釜内温度在37℃，压力0.28MPa，停留时间约5.4分钟后取样分析已完全溶解，成为浓度为0.5%的番茄红素二氯甲烷溶液。将该溶液通入带液体分布器、金属丝网填料的超重力旋转填充床析晶器中，同时以1000
kg/小时的流量将异丙醇送入上述超重力旋转床析晶器中，控制旋转床转速为2000转/分钟，从超重力旋转填充床析晶器出口得到流量为1200
kg/小时的纳米分散的番茄红素分散液。将该分散液在降膜蒸发器中减压脱除大部分溶剂，得到流量为7
kg/小时的番茄红素异丙醇分散液(固含量约14.3%)。将上述番茄红素异丙醇分散液用泵以7
kg/小时送入另一台超重力旋转填充床打浆器中，同时将已配好的明胶水溶液以28 kg/小时流量送入上述超重力旋转床打浆器中，得到流量约35
kg/小时的打浆液。将上述打浆液送入喷雾干燥器干燥，得到约9.4 kg/小时的番茄红素微胶囊，10小时共得番茄红素微胶囊94
kg。经检测，微胶囊中番茄红素含量为10.3%，全反式异构体含量为92.5%，粒径分析表明产品中番茄红素晶体的D95
为210nm。 本发明适于工业化大规模生产。 A method of preparing nano-dispersed high-all-trans-carotenoid microcapsules is provided, comprising: preparing 10-20% carotenoid suspension by grinding the high-all-trans-carotenoid crystals with dichloromethane until the grain size thereof is in the range of 2-5μm, then pouring the suspension together with preheated dichloromethane of another pass into a dissolution reactor to obtain a 0.5-2% solution; delivering the solution together with ethanol or isopropanol into a crystallization device of high gravity rotating packed bed simultaneously and continuously, and then into a wiped-film evaporator for desolvation until the solid content is 10-20%, then a transparent alcohol dispersion of carotenoid is obtained; mashing the alcohol dispersion together with aqueous solution containing antioxidant and protective colloid and spray drying to obtain nano-dispersed high-all-trans-carotenoid microcapsules. As the crystals are nano-dispersed and the content of trans-isomer is more than 90%, the carotenoid microcapsules of present invention exhibit high bioavailability. 一种纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 将全反式含量大于 98% 的类胡萝卜素结晶与溶剂二氯甲烷一起研磨至结晶粒径 2 ～ 5μm ，制成 10 ～ 20%
的类胡萝卜素悬浮液； 2) 将类胡萝卜素悬浮液连续送至溶解釜中，同时二氯甲烷经换热器加热至 45 ～ 50 ℃ ，送至溶解釜中，溶解釜内保持压力
0.2 ～ 0.3MPa ，温度 35 ～ 40 ℃ ，物料停留时间 4 ～ 12 分钟，使类胡萝卜素晶体完全溶解，得到类胡萝卜素含量为 0.5 ～ 2.0%
的二氯甲烷溶液； 3) 将类胡萝卜素含量为 0.5 ～ 2.0% 的二氯甲烷溶液连续送入带有液体分布器的超重力旋转填充床析晶装置中，同时将
5 ～ 10
倍二氯甲烷溶液重量的乙醇或异丙醇送入超重力旋转填充床析晶装置中，使类胡萝卜素以纳米级晶体形式析出，得到透明的类胡萝卜素分散液； 4) 将透明的类胡萝卜素分散液在刮膜式蒸发器中连续减压脱溶，得到类胡萝卜素含量为 10 ～ 20%
的纳米分散的类胡萝卜素醇分散液； 5)
将纳米分散的类胡萝卜素醇分散液与含有抗氧化剂、保护胶体的水溶液一起送入另一超重力旋转填充床中打浆，然后喷雾干燥，得到纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊。 根据权利要求 1 所述的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于所述类胡萝卜素是指虾青素、斑蝥黄、 β-
胡萝卜素或番茄红素。 根据权利要求 1 所述的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于所述溶解釜为高径比 3 ～ 4 ，共分为
3 ～ 4 段，且段内均有搅拌的多层搅拌釜，物料从釜下部进入，釜上部流出。 根据权利要求 1
所述的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于所述超重力旋转填充床内有金属丝网填料、液体分布器，其转速为 1000 ～ 3000 转 /
分钟。 根据权利要求 1 所述的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于所述抗氧化剂为维生素 C 、维生素 C
钠盐、异维生素 C 或异维生素 C 钠盐。 根据权利要求 1 所述的纳米分散的高全反式类胡萝卜素微胶囊的制备方法，其特征在于所述保护胶体为明胶、鱼明胶或改性淀粉。
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