SYNTHESIZED POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC ACID) FROM BIOMASS CREATININE-CATALYZED COPOLYCONDENSATION OF LACTIC ACID AND GLYCOLIC ACID
说 明 书 生物质肌酐催化共缩聚法合成聚乳酸-乙醇酸 技术领域 本发明属于医用生物降解材料技术领域， 涉及用生物质肌酐 （人体内精氨酸代谢生成 物）为催化剂， 以乳酸、 乙醇酸为原料经共縮聚反应合成高度生物安全性医用生物降解性 聚乳酸-乙醇酸 （乳酸-乙醇酸共聚物） 的工艺方法。 背景技术 聚乳酸-乙醇酸 PLGA是一种重要的医用生物降解材料， 具有良好的生物相容性、 生物 可吸收性及生物降解性。 由于聚乳酸-乙醇酸是由乳酸和乙醇酸共聚制成， 因此兼有两种 均聚物聚酯材料（聚乳酸 PLA， 聚乙醇酸 PGA) 的优点。 聚乳酸 -乙醇酸不仅具有良好的生 物相容性， 并且其材料强度、 降解速率、机械性能等可以通过改变共聚物的组成和分子量 来调控， 因此是一种有广泛实用价值的医用生物降解材料。 聚乳酸-乙醇酸已被被广泛应 用于生物医学领域的诸多方面： 如植入性硬组织修复材料、手术缝合线、靶向及控释药物 载体。应用于生物医学领域的降解材料要求具有高度生物安全性， 并不含有任何毒性金属 及其他毒性成分。 目前商品化的聚乳酸 -乙醇酸的生产采用辛酸亚锡催化开环聚合法或氯 化亚锡催化縮聚法制备。 国内外近期的研究已无疑的证明， 二价锡盐（辛酸亚锡、 氯化亚 锡） 具有细胞毒性， 由于所用锡盐催化剂在聚合反应后不能彻底从所合成聚合物中去除， 因此采用二价锡类为催化剂合成的聚乳酸 -乙醇酸用作人类医用材料的安全性问题已引起 国内外科学家的普遍质疑。 因此， 探求高效、 无毒、 无金属的绿色催化剂用于聚乳酸-乙 醇酸的合成已成为生物医用降解材料领域挑战性课题。 发明内容 本发明的目的是解决现有缩聚法合成聚乳酸 -乙醇酸使用氯化亚锡为催化剂造成所合 成聚乳酸 -乙醇酸材料用于人类医用药用领域存在安全性隐患的问题， 提供一种生物质肌 酐催化直接共縮聚法合成聚乳酸-乙醇酸的工艺方法。 本发明首次研发出一种利用无毒、 无金属生物质肌酐（人体内精氨酸代谢生成物）为 催化剂， 乳酸 （LA， 85%水溶液） 和乙醇酸 （GA， 95% ) 为共聚单体经本体共缩聚法合 成高度生物安全性生物医用降解材料聚乳酸-乙醇酸的新工艺方法。 本发明所使用的无毒、 无金属生物质有机胍化合物——肌酐， 其化学名称为： 2-氨基 -1-甲基- 2-咪唑啉 -4-酮 （英文学名为： 2- amino- 1- methyl- 2- imidazolin- 4- one, 英文俗名为 creatinine, 英文缩写为： CR)， 其分子结构如下：
肌酐 （CR) 本发明提供的以肌酐为催化剂进行乳酸、 乙醇酸直接共缩聚合成生物医用降解材料聚 乳酸 -乙醇酸的工艺方法的步骤如下： 第 1、 寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA的合成 以摩尔比为 9:1~1:9的质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA和质量含量为 95%的 乙醇酸 GA为共聚单体， 首先合成重均分子量 Mw =200-400的寡聚乳酸-乙醇酸 （乳酸乙 醇酸的低聚物）； 工艺条件： 在反应釜中装入乳酸和乙醇酸， 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩 气氛及常压下加热至 130~150°C， 脱水反应 1~3小时； 然后将反应釜减压至 100 Torr在 130-150 °C下反应 1~3小时； 最后将反应釜减压至 30 Torr在 130~150°C下反应 1~3小时； 合成反应式： CH3 0 HO-CH— ,-C ,}0H LA GA OLGA . 第 2、 聚乳酸-乙醇酸 PLGA的合成 以第 1步合成的寡聚乳酸-乙醇酸 LGA为原料、 以肌酐为催化剂、 在减压下进行本体 熔融缩聚， 合成得到高度生物安全性的生物医用降解性聚乳酸-乙醇酸； 合成反应工艺条件及操作方法是： 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、 催化剂肌酐， 控 制寡聚乳酸 -乙醇酸与肌酐的质量比为 100: 1-1000： 1， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 150~190°C反应 40~170小时， 得到聚乳酸-乙醇酸； 合成反应式：
Mw 200-400 Mw 1.8-17.7 x 10· OLGA PLGA 本发明方法所合成的聚乳酸-乙醇酸重均分子量为 1.8~17.7xl04。 并且聚合物可按实 际要求的分子量在上述分子量范围内通过控制聚合反应时间进行合成。 本发明方法合成的聚乳酸-乙醇酸不含有任何金属及其它有毒成分， 可用作植入性硬 组织修复材料、 手术缝合线、 靶向及控释药物载体。
说 明 书 本发明的优点和有益效果： 1.所用催化剂具有高度生物相容性、 生物安全性； 2. 合成产物聚乳酸 -乙醇酸具有优良的生物相容性和生物降解性， 不含有任何金属及 其他毒性成分。 3.合成产物聚乳酸-乙醇酸重均分子量可在 1.8~17.7xl04范围内调控； 4. 采用绿色催化剂和绿色工艺 （不使用任何溶剂、 无有毒产物生成）， 合成绿色 （高 度生物安全性） 生物医用降解材料聚乳酸-乙醇酸； 5. 原料成本低廉、 工艺操作简便， 易于工业化实施。 具体实施方式- 实施例 1——寡聚乳酸-乙醇酸的合成 在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA, 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.0%, 重均分子 量为 220。 实施例 2——寡聚乳酸-乙醇酸的合成 在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 150 °C， 脱水 反应 1小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 150 °C下反应 1小时。最后将反应釜减压至 30 Torr在 150 °C下反应 1小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.2%， 重均分子量 为 280。 实施例 3——寡聚乳酸-乙醇酸的合成 在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 140 °C， 脱水 反应 2小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 140 °C下反应 2小时。最后将反应釜减压至 30 Torr在 140 °C下反应 2小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.6%, 重均分子量 为 400。 实施例 4——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 19CTC反应 40小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.9%， 聚合物重均分子量为 1.83xl04。 实施例 5——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To
说 明 书 升温至 170°C反应 48小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.0%， 聚合物重均分子量为 1.86xl04。 实施例 6——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 150°C反应 54小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 87.4%， 聚合物重均分子量为 1.80xl04。 实施例 Ί——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To 升温至 190 °C反应 124小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.1%， 聚合物重均分子量为 7.12xl04。 实施例 8——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 132小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.6%, 聚合物重均分子量为 7.08xl04。 实施例 9——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 15CTC反应 150小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 86.2%， 聚合物重均分子量为 7.07xl04。 实施例 10——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 190°C反应 154小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.7%， 聚合物重均分子量为 17.7xl04。 实施例 11——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 160小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.5%， 聚合物重均分子量为 17.3xl04。 实施例 12——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To
说 明 书 升温至 150°C反应 169小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.9%， 聚合物重均分子量为 17.0xl04。 实施例 13——寡聚乳酸-乙醇酸的合成 在反应釜中装入 90g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 7.6g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA， 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.1%, 重均分子 量为 310。 实施例 14——寡聚乳酸-乙醇酸的合成 在反应釜中装入 15g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 102g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA， 重复抽真空——充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.0%, 重均分子 量为 220。 实施例 15——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 700mg， 将反应釜减压至 10 To 升温至 160°C反应 170小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.7%， 聚合物重均分子量为 17.1xl04。 实施例 16——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 140mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 60小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.6%， 聚合物重均分子量为 1.88xl04。 实施例 17——聚乳酸-乙醇酸的合成 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 70mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升 温至 18CTC反应 48小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得聚乳 酸-乙醇酸， 产率 85.1%， 聚合物重均分子量为 1.98xl04。
A method for synthesizing a medical grade biodegradable material, poly(lactic-co-glycolic acid), by biomass creatinine-catalyzed copolycondensation of lactic acid and glycolic acid. The present invention uses an in vivo arginine metabolic product, creatinine, as a catalyst, industrial grade lactic acid (LA, 85% aqueous solution) and glycolic acid (GA, 95%) as copolymerization monomers, and, through a solvent-free second-degree copolycondensation, acquires the high biosafety level, medical grade biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid). The present invention is characterized in that: green technology is used, material costs are inexpensive, operation is simple and convenient, and industrial implementation is easy; the catalyst, creatinine, has high levels of biocompatibility and biosafety, and no cytotoxicity, the poly(lactic-co-glycolic acid) synthesized is without any metal and other toxic residues; the molecular weight of the poly(lactic-co-glycolic acid) synthesized is controlled within a range of between 1.8 and 17.7×104; and the poly(lactic-co-glycolic acid) synthesized is suitable for use as implantable material for hard tissue repair, surgical sutures, and targeted and controlled-release medicament carrier. 权 利 要 求 书 1、一种肌酐催化乳酸、 乙醇酸共縮聚合成医用生物降解材料聚乳酸-乙醇酸的工艺方 法， 其特征在于该方法以人体内精氨酸代谢生成物肌酐 CR为催化剂、 工业级乳酸和乙醇 酸为共聚单体、 经本体无溶剂二阶共缩聚， 得到高度生物安全性医用降解性聚乳酸 -乙醇 酸， 具体合成步骤包括： 第 1、 寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA的合成 以摩尔比为 9:1~1:9的工业级质量含量为 85%的乳酸水溶液 LA和质量含量为 95%的 乙醇酸 GA为共聚单体， 首先合成重均分子量 Mw =200-400的寡聚乳酸-乙醇酸； 工艺条件： 在反应釜中装入乳酸和乙醇酸， 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩 气氛及常压下加热至 130~150°C， 脱水反应 1~3小时； 然后将反应釜减压至 100 Torr在 130-150 °C下反应 1~3小时； 最后将反应釜减压至 30 Torr在 130~150°C下反应 1~3小时； 合成反应式： CH3 0 I // , H0-CH— C 4- HO- QH Mw 200-400 LA GA OLGA . 第 2、 聚乳酸-乙醇酸 PLGA的合成 以第 1步合成的寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA为原料、 以肌酐为催化剂、 在减压下进行本 体熔融缩聚， 合成得到高度生物安全性的生物医用降解性聚乳酸-乙醇酸； 合成反应工艺条件及操作方法是： 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、 催化剂肌酐， 控 制寡聚乳酸 -乙醇酸与肌酐的质量比为 100: 1-1000： 1， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 150~190°C反应 40~170小时， 得到聚乳酸-乙醇酸； 合成反应式：
Mw 200-400 Mw 1.8-17.7 x 104 OLGA PLGA 2、 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所合成的聚乳酸-乙醇酸重均分子量为 1.8~17.7xl04, 并且聚合物可按实际要求的分子量在上述分子量范围内通过控制聚合反应 时间进行合成。 3、 权利要求 1所述方法合成的聚乳酸-乙醇酸的应用： 植入性硬组织修复材料、 手术 缝合线、 靶向及控释药物载体。