SPRAYING AGENT FOR PREVENTING AND TREATING ALLERGIC ASTHMA COMBINED WITH ALLERGIC RHINITIS IN CHILDREN AND TEENAGERS

本发明具体涉及一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂。

过敏性鼻炎哮喘(Combined Allergic Rhinitis and Asthma Syndrome.CARAS)是指同时发生的临床或亚临床的上呼吸道过敏(过敏性鼻炎)和下呼吸道的过敏性症状(哮喘)，两者往往同时并存。过敏性鼻炎哮喘征的上、下呼吸道的免疫学和病理学改变分别是发生在鼻黏膜和支气管黏膜的过敏性炎症。鼻黏膜和支气管黏膜的炎症在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似。

儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎发病率增高，反复发作可损害肺功能及加重气道损伤等，对患儿的学习、日常活动甚至生长发育造成严重影响，也给家庭和社会带来沉重负担。

现有药物主要应用鼻用激素、口服或鼻用抗组胺药等进行治疗，远期效果不是很理想，而且长期应用的副作用较大。

发明内容

本发明的目的在于针对儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎的病机特点，提供一种携带、使用方便，能够有效地改善过敏患儿的体质状态，能安全、有效的治疗患儿过敏性鼻炎和哮喘的喷雾剂。

为实现以上目的，本发明采用的具体技术方案如下：

一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料；所述的药物成分包括挥发油和中药提取物：所述的挥发油由下列原料制得：

番荔枝种子挥发油、陈皮挥发油、沉香挥发油、紫苏挥发油、金银花挥发油、冰片；

中药提取物由下列原料制得：

白芥子、菊花、蔓荆子、茅岩莓茶、葛根、黄芩、密制麻黄、炒苍耳子、虎杖和丹参。

作为优选方案，以上所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料；

所述的药物成分包括挥发油和中药提取物：所述的挥发油由下列原料制得：

番荔枝种子挥发油3～12份、陈皮挥发油3～12份、沉香挥发油1～6份、紫苏挥发油2～8份、金银花挥发油3～12份、冰片1～3份；

中药提取物由下列原料制得：

白芥子5～15份、菊花6～18份、蔓荆子5～15份、茅岩莓茶5～15份、葛根5～15份、 黄芩6～18份、密制麻黄5～15份、炒苍耳子3～9份、虎杖3～9份和丹参3～9份。

作为优选方案，以上所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料；

所述的药物成分包括挥发油和中药提取物：所述的挥发油由下列原料制得：

番荔枝种子挥发油9份、陈皮挥发油6份、沉香挥发油3份、紫苏挥发油6份、金银花挥发油6份、冰片1份；

中药提取物由下列原料制得：

白芥子10份、菊花18份、蔓荆子10份、茅岩莓茶15份、葛根15份、黄芩12份、密制麻黄15份、炒苍耳子6份、虎杖6份和丹参6份。

本发明所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，其中辅料包括乙醇、1，3-丙二醇、纯化水。其中1，3-丙二醇和纯化水体积比为1～2∶1～2∶10。

作为优选方案，以上所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，其中药物成分的重量百分含量为5～15％。

本发明所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，所述的番荔枝种子挥发油、陈皮挥发油、沉香挥发油、紫苏挥发油和金银花挥发油均采用水蒸气蒸馏法或超临界萃取法提取得到。其中水蒸气蒸馏法提取时，加入8～10倍量的水，采用水蒸气蒸馏装置，提取2小时，收集得到挥发油。

本发明所述的用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，中药提取物的制备方法包括的步骤有：

按重量配比，取白芥子、菊花、蔓荆子、茅岩莓茶、葛根、黄芩、密制麻黄、炒苍耳子、虎杖和丹参，加入药材总重量6～15倍量的水，煎煮提取1～2次，每次1～1.5小时，合并提取液，浓缩即得。

作为优选，中药提取物的制备方法包括的步骤有：

按重量配比，取白芥子、菊花、蔓荆子、茅岩莓茶、葛根、黄芩、炒苍耳子、密制麻黄、虎杖和丹参，第一次加入药材总重量10倍量的水，煎煮提取1.5小时，第二次加入药材总重量8倍量的水，煎煮提取1小时，合并提取液，浓缩即得。

本发明经过长期试验利用白芥子，白芥子味辛，温，无毒。归鼻。主除肾邪气，利九窍，明耳目，安中温肺豁痰利气。用于寒痰喘咳，胸胁胀痛，痰滞经络，关节麻木、疼痛，痰湿流注，阴疽肿毒。

菊花归肺、肝经。具有效疏散风热，平肝明目，清热解毒等功效。主治：风热感冒，发热头痛，目赤昏花，善疏风清热，清肝泻火，清热解毒等。

蔓荆子味辛、苦，性微寒。归肺、膀胱、肝经。轻浮升散本品辛能散风，微寒清热， 轻浮上行，主散头面之邪，有祛风止痛之效，用治外感风热，头痛头晕。

本发明创新的添加有茅岩莓茶，它是一种在张家界特定的地理、气候环境中生长、繁衍的藤茶品种，属落叶藤本植物(葡萄科)。经检测鉴定，该植物含有一种天然植物霜，其有效成分主要是黄酮，含黄酮粗蛋白12.8～13.8，总黄酮平均含量为≥6％，最高检测含量为9.37％，是目前所有被发现的植物中黄酮含量最高，故被称为″黄酮之王″(黄酮～～医学界誉为″血管清道夫″，是预防心脑血管疾病的新宠)。富含17种氨基酸和钾、钙、铁、锌、硒等14种微量元素，茅岩莓茶的黄酮主要成分二氢杨霉素具有杀菌抗炎、清热解毒、镇痛消肿润喉止咳、提高人体免疫力、抗过敏等功能。

葛根，甘、辛，凉。有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻。

黄芩清热解毒燥湿，主治温热病，针对小孩体热质，用于湿温发热、胸闷、口渴不欲饮等。

苍耳子，味辛、苦，性温，有毒。归肺经。具有散风除湿、通窍止痛的功能，主治：发散风寒，通鼻窍，祛风湿。

麻黄主含麻黄碱，其性温，味辛、微苦，有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效，可治疗风寒感冒、胸闷喘咳风水浮肿、支气管哮喘等病症。

虎杖味微苦，性微寒，归肝、胆、肺经。具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰德国功效，可用于肺热咳嗽，风湿痹痛，痈肿疮毒，水火烫伤，经闭，症瘕，趺打损伤。

丹参含丹参酮，为强壮性通经剂，有祛瘀、生新、活血等效用，本发明添加丹参有助于活血作用，对肺部哮喘和过敏等有较好的辅助作用。

以上各药味组方与特定挥发油配伍，可达到散风除湿、通窍、解毒、抗过敏、宣肺平喘、利湿健脾等功效，对儿童、青少年过敏性哮喘和过敏性鼻炎具有很好的防治作用。

有益效果：本发明根据儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎的病机特点，采用优选组成的挥发油成分和优选的中药提取物组分，具有散风通窍，宣肺平喘，疏风，驱邪，解毒凉血活血等特点，可使外邪得解，肺窍得通，达到宣通鼻窍之功效，具有很好的抗过敏性哮喘合并鼻炎的功效，且通过挥发性成分和中药提取物鼻腔喷雾，更易直到鼻部毛细血管和肺部吸收，见效快。

下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

以下实施例中，番荔枝种子挥发油、陈皮挥发油、沉香挥发油、紫苏挥发油、金银花挥发油均是通过以下方法制各得到：

分别取干燥的番荔枝种子、陈皮、沉香、紫苏叶或金银花，分别置于挥发油提取器中，分别加入10倍量的水，采用水蒸气蒸馏法，提取2小时，分别收集得到荔枝种子挥发油、陈皮挥发油、沉香挥发油、紫苏挥发油、金银花挥发油。

实施例1

一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料(乙醇∶1，3-丙二醇∶纯化水体积比1∶2∶10)；其中药物成分所占的重量百分比为8％；所述的药物成分由挥发油和中药提取物制成：所述的挥发油由下列组份组合得到：

番荔枝种子挥发油9g、陈皮挥发油6g、沉香挥发油3g、紫苏挥发油6g、金银花挥发油6g、冰片1g；

中药提取物由下列原料制得：

白芥子10g、菊花18g、蔓荆子10g、茅岩莓茶15g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参6g。

所述的中药提取物均是通过以下方法制备得到：

按重量配比，取白芥子10g、菊花18g、蔓荆子10g、茅岩莓茶15g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参6g，第一次加入药材总重量10倍量的水，煎煮提取1.5小时，第二次加入药材总重量8倍量的水，煎煮提取1小时，合并提取液，浓缩即得提取物。

实施例2

一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料(乙醇∶1，3-丙二醇∶纯化水体积比1∶2∶10)；其中药物成分所占的重量百分比为8％；所述的药物成分由挥发油和中药提取物制成：所述的挥发油由下列组份组合得到：

番荔枝种子挥发油3g、陈皮挥发油6g、沉香挥发油1g、紫苏挥发油6g、金银花挥发油6g、冰片1g；

中药提取物由下列原料制得：

白芥子5g、菊花18g、蔓荆子5g、茅岩莓茶5g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参6g。

所述的中药提取物均是通过以下方法制备得到：

按重量配比，取白芥子5g、菊花18g、蔓荆子10g、茅岩莓茶5g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参3g，第一次加入药材总重量10倍量的水，煎煮提取2小时，第二次加入药材总重量8倍量的水，煎煮提取1小时，合并提取液，浓缩即得提取物。

对比实施例1

一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料(乙醇∶1，3-丙二醇∶纯化水体积比1∶2∶10)；其中药物成分所占的重量百分比为8％；所述的药物成分为挥发油：所述的挥发油由下列组份组合得到：

番荔枝种子挥发油9g、陈皮挥发油6g、沉香挥发油2g、紫苏挥发油6g、金银花挥发油6g、冰片1g。

对比实施例2

一种用于儿童、青少年过敏性哮喘合并过敏性鼻炎防治的喷雾剂，它包括药物成分和辅料(乙醇∶1，3-丙二醇∶纯化水体积比1∶2∶10)；其中药物成分所占的重量百分比为8％；中药提取物由下列原料制得：

白芥子10g、菊花18g、蔓荆子10g、茅岩莓茶15g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参6g。

所述的中药提取物均是通过以下方法制备得到：

按重量配比，取白芥子10g、菊花18g、蔓荆子10g、茅岩莓茶15g、葛根15g、黄芩12g、密制麻黄15g、炒苍耳子6g、虎杖6g和丹参6g，第一次加入药材总重量10倍量的水，煎煮提取1.5小时，第二次加入药材总重量8倍量的水，煎煮提取1小时，合并提取液，浓缩即得提取物。

实施例3过敏性哮喘合并过敏性鼻炎的临床观察实验

(1)过敏性哮喘合并过敏性鼻炎被试病例选择：参照过敏性哮喘和过敏性鼻炎诊断标准(过敏性哮喘诊断标准：参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南(2008)》选取40例过敏哮喘合并过敏性鼻炎患者随机分成实施例1、实施例2治疗组和对照组1，对照组2对照组。40例过敏哮喘合并过敏性鼻炎患者男22例，女18例，年龄3～15岁，平均8±1.2岁。两组被试患者性别、年龄、病程无统计学差异。

(3)治疗方法：治疗组每天分别喷实施例1和实施例2喷雾剂，每天3次，每次2毫升。对照组1和对照组2每天分别喷对照组1和对照组2的喷雾剂，每天3次，每次2毫升。用药3个月后进行治疗效果评测。

(4)治疗效果评价：治疗1个月后，观察治疗效果。

①哮喘控制评分标准：哮喘完全控制评分为25分，哮喘控制良好评分为20～24分，哮喘未控制评分为＜20分。

②鼻炎症状评分标准：A.参照《过敏性鼻炎处理袖珍参考2009》中的过敏性鼻炎评分标准评价患者的症状。

B.RQLQ评分量表：治疗前后进行评分。

③血清总IgE检测：空腹静脉血，试剂盒检测IgE含量。

④过敏性鼻炎疗效评价指标：改善率按[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]*100％计算，其中，显效≥51％；有效≤50％，≥21％；无效≤20％。

⑤总有效率：有效：哮喘评分为20分以上，同时，过敏性鼻炎疗效评价指标≥51％；好转：哮喘评分为20～24分，同时过敏性鼻炎疗效评价指标≤50％，≥21％；无效：哮喘＜20分，同时过敏性鼻炎疗效评价指标≤20％。

(5)结果：采集的数据采用SPSS 18.0软件进行统计分析。哮喘控制评分、鼻炎症状评分结果如表1，RQLQ评分和血清总IgE指标结果如表2。结果表明本发明实施例1和实施例2相比对照组实施例1和2具有更好的治疗哮喘和鼻炎的功效。

本发明实施例1有效率为90％，实施例2治疗组的有效率为80％显著高于对照组1(有效率20％)和对照组2(有效率30％)，具体结果见表3。

表1治疗前后两组患者哮喘控制评分和鼻炎症状评分指标比较(分， )

**与治疗前相比P＜0.001，*与治疗前相比P＜0.05

表2治疗前后两组患者RQLQ评分和血清总IgE指标比较(分， )

**与治疗前相比P＜0.001，*与治疗前相比P＜0.05

表3两组患者治疗总效果比较(例)

通过以上临床试验结果表明，本发明提供的喷雾剂对过敏性哮喘合并过敏性鼻炎具有很好的治疗作用，并且通过对比实验发现，本发明在降低番荔枝种子挥发油沉、香挥发油和白芥子、蔓荆子和茅岩莓茶的含量时，治疗作用降低。在喷雾剂量相同时，与单个挥发油组份或单个中药提取物组份进行对比时，挥发油和中药提取物合用时，显示出更加显著的治疗过敏性哮喘合并过敏性鼻炎的功效，表明各组份相辅相成，起到了协同促进的作用。

实施例4对哮喘模型小鼠实验观察

(1)试剂及实验药物

IL-5、IL-13试剂盒购于杭州联科生物技术有限公司。

受试药物：实施例1，实施例2，对照实施例1和对照实施例2，采用喷雾给药；

(2)实验动物

km小鼠，周龄4-6周，雌性，SPF级，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。

(3)实验方法

(3.1)造模

将小鼠随机分为6组，正常组、模型组、实施例1、实施例2、对照组1和对照组2。采购后模型组、实施例1、实施例2、对照组1和对照组2分别于第0天、第7天腹腔注射0.4mlOVA致敏液(由OVA2g，氢氧化铝凝胶20ml，生理盐水20ml配制)致敏，正常组腹腔注射等量生理盐水。并于第14天开始予5％OVA溶液雾化吸入30min激发，连续雾化5d，每日1次，每次30min。正常组小鼠予等量的生理盐水雾化。

(3.1)给药

实施例1、实施例2、对照组1和对照组2均采用雾化喷雾给药，每次2毫升，每日3次，连续喷雾7天。

(3.2)实验标本采集

末次雾化24h后(期间小鼠禁食不禁水)，麻醉后眼球取血，然后颈椎脱臼法处死。其中4只取肺泡灌洗液，放于-80℃冻存；另外4只剪取右中肺置于4％多聚甲醛中固定，剩余肺组织放于-80℃备用。

(4)实验结果

(4.1)肺病理炎症情况：与正常组相比，模型组支气管管壁明星增厚、肺泡壁增厚、炎症细胞浸润明显。在给予本发明实施例1和实施例2喷雾剂后，小鼠肺组织炎症浸润、管腔分泌物等情况明显减轻，且实施例1效果优于实施例2，而对比实施例1和2小鼠肺组织炎症浸润、管腔分泌物等情况有所减轻，但不明显。

(4.2)肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13炎症因子表达情况。

具体结果如表4所示，和正常组相比，模型组IL-4、IL-13和IL-5水平明显升高，给予实施例1和2喷雾剂之后IL-4、IL-13和IL-5水平明显降低，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。而对比实施例1和2具有一定的降低IL-13和IL-5水平的作用，但是没有具有统计学意义(P＞0.05)。

表4各组IL-4、IL-5、IL-13炎症因子表达情况

#与正常组相比，*与治疗前相比P＜0.05

实施例5

病例一

于××，女，7岁

主诉：鼻痒、鼻塞间作1年。

现病史：患儿2年来反复鼻痒、鼻塞，晨起喷嚏、鼻痒、鼻塞，夜间咳嗽哮喘加剧，偶有。纳寐欠缺，大便1-2天1次，偏干。

查体：扁桃体II°肿大，咽后壁可见淋巴滤泡增生。舌质暗红，苔白。

诊断：西医：过敏性鼻炎合并哮喘

处方：采用实施例1喷雾剂喷雾，每日3次，每次2mL。

连续喷雾治疗4周后复诊鼻痒、鼻塞，夜间咳嗽哮喘较前明显好转，纳食好，大便调，舌质暗淡红。

病例二

李××，男，6岁半

主诉：鼻痒、打喷嚏伴流涕3月余，伴夜间哮喘咳嗽。

现病史：患儿近3月余出现鼻痒、打喷嚏，并伴夜间间歇性哮喘咳嗽，纳寐欠缺，大便偏干。

查体：肺部听诊呼吸音正常。舌质红，苔薄白。

诊断：西医：过敏性鼻炎合并哮喘。

处方：采用实施例1喷雾剂喷雾，每日3次，每次2mL。

连续喷雾治疗4周后：患儿晨起喷嚏、鼻痒、咳嗽缓解，流涕不显，纳寐可，二便调，舌质红，苔薄。