Способ получения производных 2-бензимидазол или 2-имидазопиридинсульфонамида

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазол- 2-сульфонамида или имидазопиридин- 2-сульфонамида, которые могут быть использованы в качестве медицинских препаратов , а также в качестве промежуточных продуктов для получения медицинских препаратов общей формулы I

7R

Z5

zUAA

2

Z N

N.

R

къ

S Х

00

где Zi- азот или углерод, связанный с радикалом R4(), Z2 - азот или углерод, связанный с радикалом R5(C-Rs): Z3 - азот или углерод, связанный с радикалом RefC-Re); 2t

-азот или углерод, связанный с радикалом R(C-R), причем толь ко одна из групп Zi, Z.. 2з или Z4 может обозначать атом азота;

Ra - водород;

Rr - водород или низший линейный ал- кил;

или RI и R2 вместе могут образовывать связь, представленную группой Х-(СН2)п, где или (CHRsHGHRg), где RS - ни- зший алкил; Rg - водород; RS - водород, линейный алкил, пиридинил, арил, радикал N-алкил-алкйламино, алкилморфолиновый радикал; или R2 и RS могут вместе образовывать связь, представленную группой - СН2СН2СН2СН-СН2ОН,;

R4 и R - водород;

RS и Re, независимо означают арилкар- бонил, водород, галоген, трифторметил. нитро.группа, или их таутрмеров, в которых . различные заместители имеют те же значения , что и значения,: приведенные для соединений общей формулы I за исключением соединений формулы I, где Zi, 7.2, 2з или ZA

- CH;Ri иR2 -водород; R3-водород, фенил, т-хлорфенил. m-толил, этил, n-пропил, п-ок- тил, п-децил, п-гексадецил, п-октадецил.

Широко известен способ получения амидов из хлорангидридов и аминов.

Цель изобретения-. синтез новых сое- динений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с помощью

известногоспособа получения амидов.

Зто достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, за- ключающимся в том, что осуществляют реакцию в. суспензии с 10-90%-ной уксусной кислотой в воде соединения общей формулы IIR«

. - .Г.

Z)

4z В

где Zi, Ziz, ZG, ZA, Ri имеют указанные значения , с газообразным хлором при температуре 0-15°С, образующийся ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Ц N

HN:

Дгде R2 и Ra имеют указанные значения, при комнатной температуре, в воде с образованием соединения формулы IV

я,

г

2 м-

Иг1

,

2| N

/

Гно

N

COR, где и Ra имеют указанные значения;

Rl и R2 - водород,

и выделением целевого продукта или с последующим взаимодействием с соединением формулы V

Ai-(CH2)n-A2 ....-, или с соединением формулы VI

Ai-CHR8-CHR9-A2,

где AI и А2 - бром, n, Re и Rg имеют указанные значения с получением соединения общей формулы I, где RI и Ra вместе образуют связь, представленную группой X, при этом радикалы Zi, 2.2, Za, ZA, X л имеют указанные значения в присутствии соответствующего растворителя такого, как диме- тилсульфоксид и такого катализатора, как кислый сульфат тетрабутиламмония при комнатной температуре.

Пример 1. Получение 5-бензоил-М- этил-1Н-бензимидазол-2-сульфонамида.

Через суспензию 50,9 г (0,2 моля) 2-мер- капто-Б-бензаил-ГН-бензимидазола в 1200 мл уксусной кислоты (20%-ный раствор в воде) пропускают хлор в течение 1 ч так, чтобы температура не превышала 7°С. Полученный хлорангидрид кислоты отфильтровывают , промывают холодной водой и немедленно добавляют небольшими порциями 200 мл зтиламина в виде 17%-ного раствора в воде, предварительно охлажденного до 5°С. Перемешивание продолжают до достижения комнатной температуры , после чего реакционную смесь перемешивают в течение еще 1ч. Значение рН раствора доводят до 5 посредством соляной кислоты, отфильтровывают осадок и промывают его водой. После однократной перекристаллизации из этилацетата получают 51,3 г (выход 78%) 5-бензоил-М-этил-1Н- бензимидззол-2-сульфонамида, имеющего температуру плавления 250-253°С.

Данные по идентификации продукта приведены в табл. 1 и 2.

Примеры 2-61. Соединения согласно примерам с 2 по 61, идентифицированные в табл. 1-4. приложенных к описанию, получают тем же способом, что и описанный в случае примера 1.

Пример 86. Получение 3,4-дигидро- 2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5.6-а)бензими- дазол-1,1- диоксида.

К раствору 45 г (0,2 моля) М-этил-1Н-бен- зимидазол-2-сульфонамида в 400 мл диме- тилсульфоксида добавляют 4 г кислого сульфата тетрабутиламмония, 45 г (0,2 моля) 1,2-дибромэтана и 138 г (1 моль) тонко измельченного карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего выливают в смесь воды со льдом. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и получают в результате 44,5 г (выход 88%) 3,4-дигидро-2Н-2-этил-(1.2.5)-тиадиазиНо (5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 176-178°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6, приложенных к описанию.

Приме ры 87-126 и 170-176. Соединения согласно примерам 87-126 и 170- 176, идентифицированные в табл. 5-10, получают Согласно способу, описанному в примере 86.

Пример 180. Получение 1,2,3,4,13,14- гексагидропиридо(1 ,2 :2,3)-1,2,5-тиадиази- но(5,6-а) бензимидазол-6,6-диоксида.

Раствор 2.95 г (0,01 моля) 2-(сульфонил- 2-гидрокеиметил-1-пиперидинил)-1 Н-бенз - имидазола в 20 мл хлористого тионила выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют досуха и. перекри- сталлизовывают остаток из смеси эта- нол/этилацетат (1:1), получая 2 г(выход73% 1.2,3,4,13,1 4-гексагидропиридо (1,2 :2,3)- 1,2.5-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол-6,6- диоксида, имеющего температуру плавления 246-248°С.

Данные по идентификации полученного продукта представлены в табл. 11 и 12.

Пример 177. Получение 2Н-2-этил-3- фенил-(1,2,5)-тиадиазино-(5,6-а)бензимида- зол-1.1-диоксида.

Смесь 13,7 г (0,04 моля) 1-бензоилме- тил-М-этил-1Н-бензимидазол-2-сульфона - мида и 230 г полифосфорной кислоты перемешивают в течение 4 ч при 125°С, после чего выливают получающийся раствор в лед, фильтруют, промывают остаток водой, а затем - водным раствором кислого карбоната натрия и снова водой, получая в результате 8,7 г (выход 67%) 2Н-2-ЭТИЛ-3- фенил(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидаз- ол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 155-158°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 9 и 10.

Пример 178. Соединение согласно примеру 178, идентифицированное в табл. 9 5 и 10, получают согласно способу получения, описанному в примере 177.

Пример 62. Получение 1, М-диэтил- 1 Н-бензимидазол-2-сульфонамида.

46,8 г (0,3 моля) йодистого этила добав- 0 ля ют к суспензии 67,5 г (0,3 моля) М-этил-1 Н- бензимидазол-2-сульфонамида и 47,7 г (0,45 моля) карбоната натрия в 450 мл ацетона и 20 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником 5 20 ч, ацетон отгоняют, добавляют к остатку 200 мл воды и экстрагируют смесь хлористым метиленом. Органический слой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель . Остаток перекристаллизовывают из 0 смеси этанол-вода (2:1), получая в результате 56,8 г (выход 75%) 1. N-диэтил- Н-бензи- мидазол-2-сульфонамида,имеющего температуру плавления 135-139°С.

Данные по идентификации полученного 5 продукта содержатся в табл. 3 и 4.

Примеры с 63 по 70.

Соединения согласно примерам с 63 по 70, идентифицированные в табл. 3 и 4, получают согласно способу получения, описан- 0 ному в примере 62.

Л р и м е р 71. Получение б-нитро-1,

М,М-триэтил-1Н-бензимидазол-2-сульфона- 5 мида„

2,6 г (0,11 моля) гидрида натрия добавляют к раствору 29,8 г (0,1 моля) 6-нитро-1, М-диэтил-1 Н-бензимидазол-2-сульфонами-0 да в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 40°С, после чего добавляют к ней 10,8 г (0,1 моля) бромистого этила и продолжают перемешивание в течение 12 ч при 50°С. Реакци5 онную смесь выливают в воду, фильтруют и промывают водой. Осадок перекристаллизовывают из этанола, получая в результате 25,6 г (выход 78%) 6-нитро-1-, fJ.N-триэтил- 1 Н-бензимидазол-2-сульфонамида, имею0 щего температуру плавления 90-91°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены s табл. 3 и 4.

П р и м е р ы с 72 по 76. Соединения согласно примерам с 72 по 76, идентифици5 рованные в табл. 3 и 4, получают согласно способу, описанному в примере 71.

П р и м е р 134. Получение 2Н-2-бутил- 3,4-дигидро-7-нитро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6 -а)бензимидазол- 1,1-диоксида.

2Гб г (0,11 моля) гидрида натрия добавляют к раствору 26,3 г (0,1 моля)3,4-дигидро- 2Н-7-китро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)- бензимидазол-1,1-диоксида в 200 мл диметилформамида . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , после чего добавляют к ней 13,6 г (0,1 моля) бромистого бутила. Перемешивание продолжают в течение еще 3 ч при 40°С, после чего выливают реакционную смесь в воду, фильтруют и промывают водой. Полученный осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая в результате 29,2 г (выход 90%) 2Н-2-бутил-3,4-дигидро-7-нит- ро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол-1 ,1-диоксида, имеющего температуру плавления 195-197°С.

Данные по идентификации полученного продукта представлены в табл. 5 и 6.

П р и м е р ы 86, 88-97, 115-122, 126- 138, 152-169,

Соединения согласно примерам 86,88- 97, 115-122, 126-138 и 152-169, идентифицированные в табл. 5 и 6, получают согласно способу, описанному в примере 134.

Пример ы 127 и 128. Получение 3,4-дигидро-2Н-2-этил-7-нитро-(1,2,5)-тиад- иазино(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида и 3,4-ди гид ро-2 Н-2-ЭТИЛ-8-Н итро-(1,2,5-тиади- азино(5.6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

К раствору 100.4 г (0,4 моля) 3.4-дигид- ро-2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол-1 ,1-диоксида в 500 мл концентрированной серной кислоты, выдерживаемому при 5°С, добавляют по каплям охлажденный до температуры 5-10°С раствор, полученный из 45 мл концентрированной серной кислоты и 55 мл азотной кислоты , имеющей концентрацию 65%. По окончании введения этой смеси реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выливают в лед, фильтруют и промывают водой и этанолом и получают в результате 110,1 г (выход 93%) смеси двух изомеров. В результате дробной перекристаллизации из нит- рометанаполучают 51,3 г 3,4-дигидро-2И-2-этил-7-нитро-(1,2,5)-тиад- иазино (5.6-а)бензимидазол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 255- 258°С, и 47,8 г 3,4-дигидро-2Ы-этил-8-нитро- (1,2,5}-™адиаэино(5,6-а)бензимидэзол- 1,1-диоксидаГимеющего температуру плавления 208-210°С.

Данные по идентификации полученных продуктов представлены в табл. 5 и 6.

Примеры 34-38, 42, 71, 72, 77-80, 129-148, 171, 172, 179, 181 и 182. Соединения согласно примерам 34-38, 42, 71, 72, 77-80, 129-148, 171, 172, 179, 181 и 182, идентифицированные в табл. 1-12, получают согласно способу, описанному в примерах 127-128.

Пример 149. Получение 7-амино-3,4- дигидро-2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5,б-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

Раствор 5,9 г (0,02 моля)3,4-дигидро-2Н2-этил-7-нитро (1,2,5) -тиадиазино(5.6-а)бен- зимидазол-1,1-диоксида в 200 мл метанола, содержащего 0,2 г палладия на активированном угле (10%), подвергают гидрогенизации при комнатной температуре и

0 давлении 60 фунт/кв.дюйм (4,2 кг/см2) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют метанол и получают 4,6 г (выход 87%) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2- этил(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол5 1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 232-234°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Примеры 81-84. Соединения соглас0 но примерам 81-84, идентифицированные в табл. 3 и 4, получают в соответствии со способом , описанным в примере 149.

Пример 150. Получение 7-ацетилами- но-3,4-дигидро-2Н-2-этил-(1,2,5}-тиадиази5 но (5,6-а)беизимидазол-1,1-диоксида.

1,6 г (0,02 моля) хлористого ацетила медленно добавляют и раствор 5,3 г (0,02 моля) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2-этил-{1,2,5)-тиа- диазино (6,6-а)бензимидазол-1,1-диоксида

0 в 25 мл пиридина, охлажденный посредством бани со смесью льда и воды. По окончании ввода реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в лед. Осадок от5 фильтровывают, промывают его водой, сушат и получают в результате 4,2 г (выход . 68%) 7-ацетиламино-3,4-дигидро-2Н-2- этил(1,2,5)-тиадйаэино(5,б-а)бензимид- азол-1,1-диоксида, имеющего температуру

0 плавления 245-248°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Примеры 44,.45 и 05. Соединения согласно примерам 44,45 и 85, мдентифици5 рованные в табл. 1-4, получают в соответствии со способом, описанным в примере 150. П р и м е р 151. Получение 3,4-дигидро- 2Н-2-этил-7-изотиоцианат-(1,2,5)-тиздиази но(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

0 Раствор 4,5 г (0,017 моля) 7-амино-3,4- дигидро;-2Н-2-этил-{1,2,5)-тиадиазино(5,б-а) бензимидазол-1,1-диоксида в 100 мл 4Н соляной кислоты добавляют при перемешивании к раствору 2 мл (0,02 моля) тиофосгена

в 100 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения оранжевого цвета органического слоя (приблизительно в течение 6 ч), отделяют органический слой, промывают его водой, сушат над сульфатом натрия и

отгоняют досуха растворитель. Остаток пе- рекристаллизовывают из смеси ацетон/вода (9:1), получая в результате 3 г (выход 49%), 3,4-дигидро-2Н-2-этил-7-изотиоциа- нат-(1,2,5}-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол- 5 1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 218-225°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Пример 103. Получение 7-хлор- 10 3,4-дигидро-2Н-2-(4-диэтиламино-1 -метил- бут ил )-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

1.5 г (0,022 моля) нитрита натрия, растворенного в 5 мл воды, добавляют по кап- 15 лям к раствору 7,58 г (0,02 моля) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2-(4-диэтиламино -1-метилбутил)-(1,2,5)-тиэдиазино(5,6-а)бен зимидазол-1,1-диоксина в 50 мл 12Н, соляной кислоты, поддерживания при этом тем- 20 пературу в пределах от -5°С до 0°С. По завершении введения реагентов реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 15 мин, после чего вливают в раствор 4,4 г (0,044 моля) хлорида 25 одновалентной меди в 25 мл концентрированной соляной кислоты, предварительно охлажденный до 0°С, несколькими порция- . ми в течение 5 мин. принимая предосторожности с целью избежать избыточного 30 вскипания жидкости. По окончании введения реагентов реакционную смесь нагрева- . ют до комнатной температуры, поддерживая перемешивание, после чего нагревают до 70°С. Реакционной смеси да- 35 ют охладиться до комнатной температуры, после чего к ней добавляют 100 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой , сушат и получают в результате 2,5 г (выход 31%) 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-2-(4-ди- 40 этиламино-1-метилбутил)- (1,2,5)-тиадиази- но(5,6-:а)бензимидазол-1,1-диоксид, имеющий температуру плавления 150- 152°С.

Данные по идентификации полученного 45 продукта приведены в табл. 5 и 6.

Ингибирующая активность в отношении выделения желудочной кислоты.

Согласно этому способу используют крыс Вистар (самцы) весом от 200 до 250 г, 50 выдерживаемых без пищи в течение 1 сут, предшествующих эксперименту, при наличии свободного доступа к воде. Для опытов используют группы, содержащие минимум по 4 крысы.55

Крысам делают анестезию посредством диэтилового эфира, делают им вскрытие брюшной полости, перевязывают выход же- лудка, после чего зашивают разрез брюшной полости. Введение соединений

согласно изобретению (при введении контрольной группе нейтрального средства)осуществляется через двенадцатиперстную кишку перед швом на разрезе брюшной полости . Доза, вводимая р первом опыте, составляет 40 мг/кг, а во втором опыте аналогичным способом определяют 50%- ную эффективную дозу при введении через двенадцатиперстную кишку. В сравнительном опыте в виде нейтрального средства используют раствор гуммиарабика в биди- стиллированной воде (5% вес/объем).

Два часа спустя перевязыванил выхода желудка крыс умерщвляют в результате продолжительного анестезирования диэтило- вым эфиром и измеряют обьем желудочного- сока, определяют общую среднюю кислотность , посредством рН-метра, оборудованного автоматической бюреткой. В случае каждого из соединений и каждой из испытываемых доз определяет процент ингибиро- вания выделения желудком кислоты по отношению к сравнительной группе.

Результаты опытов, полученные для некоторых из соединений согласно изобретению , сведены в табл. 13.

Противоязвенную активность соединений согласно изобретению демонстрируют посредством изучения ингибирования поражений желудочной системы, вызванных стрессом, обусловленным воздействием неподвижности и холода у крыс, согласно способу Сенэй с сотр.

В этом эксперименте используют крыс Вистар (самцов) весом 150-200 г, выдерживаемых без ггищи в индивидуальных клетках 24 ч до начала эксперимента, но при полном обеспечении, их водой для питья. Для проведения опытов используют группы, содержащие минимум по 5 животных.

В начале эксперимента крысам вводят соединения согласно изобретению (или нейтральное средство в случае контрольной группы) перорально, посредством желудочного зонда. Вводимые крысам дозы соединений согласно изобретению составляют 40 мг/кг веса. В качестве нейтрального средства используют 5%-ный раствор гуммиарабика в бидистиллированной воде.

Немедленно после введения соединений крысам помещают в ячейки из пластика, имеющие форму трубки диаметром примерно 5 см различной длины, в зависимости от размера крысы. Спустя 1 ч после обработки крыс в их ячейках помещают в холодильник при температуре-5°С на срок 3 ч. Немедленно после выдержки их в холоде крыс убивают посредством продолжительной

анестезии диэтиловым эфиром, извлекают желудки, вскрывают их вдоль главной зоны поражения и оценивают поражение слизистой оболочки желудка. Для проведения этой оценки считают число точек кровотечения и измеряют размер некротических язв.

Для каждого из соединений и для каждой из испытанных доз определяют процент ингибирования поражений желудочной системы по отношению к контрольной группе.

В табл. 14 приведены свободные данные , служащие только для цели иллюстрации , но не ограничивающие пределов изобретения, полученные в случае описанных соединений.

Защитную активность в отношении клеток желудочной системы иллюстрируют посредством изучения ингибирования поражений желудочной системы, вызываемых этанолом у крыс.

В этом эксперименте используют крыс Вистар (самцы) весом 150-200 г, выдерживаемых без пищи 24 ч, но при полном обеспечении их водой для питья. Для проведения опытов используют группы, содержащие минимум до 5 животных.

В начале эксперимента крысам вводят перорально соединения согласно изобретению (или нейтральное средство в случае контрольной группы) посредством желудочного зонда. В водимые дозы для соединений согласно изобретению составляют 40 мг/кг веса животного. В качестве нейтрального средства используют 5%-ный (вес/объем) раствор гуммиарабика в бидистиллирован- ной воде.

Спустя 30 мин после введения препаратов крысам вводят перорально 1 мл абсолютного этанола посредством желудочного зонда. Спустя 1 ч после обработки этанолом крыс умерщвляют посредством продолжительной анестезии с применением диэтило- вого эфира, извлекают желудок, вскрывают их вдоль главной зоны поражения, оценивают поражение слизистой оболочки желудка. Для этой цели подсчитывают число точек кровотечения и измеряют величину некротических язв.

Для каждого из испытуемых соединений определяют процент ингибирования поражения желудочной системы по отношению к контрольной группе.

В табл. 15 приведены свободные данные , служащие лишь для целей иллюстрации , но не ограничивающие предмета изобретения, полученные для описанных соединений.

Определение острой токсичности на мышах.

R5

В этом случае используют способ Литч- фильда и Уилкоксона.

Соединения согласно изобретению вводят перорально в виде суспензии в гуммиа- рабике(5%-ный раствор в бидистиллированной воде). Объем вводимого раствора равен 10 мг/кг. Согласно описанному в литературном источнике способу рассчитывают 50%-ную смертельную дозу 0 (ЛД-50).

Полученные результаты приведены для некоторых из соединений согласно изобре- тениювтабл, 16; они служат лишь для иллюстративных целей и не ограничивают 5 пределов изобретения.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-бен- зимидазол- или 2-имидазопиридинсульфо- намида общей формулы I

0 z 1„

zr Vr

. 2 Z, N S

5rf V

00 .

где Zi - азот или углерод, связанный с ради- калом R4(C-R4);

22 - азот или углерод, связанный с ради- 0 калом RsfC-Rs);.

Za-азот или углерод, связанный с радикалом Нб(С-Вб)/

Z4-азот или углерод, связанный сради- калом R(C-R7), причем только одна из групп 5 Zi-Z4 может обозначать азот;

R2- водород;

RI - водород или низший линейный алкил или R| и R2 вместе могут образовывать

связь, представленную группой Х-(СН2)п

0 где п 2-3, или (CHReHCHRg), где Re низший алкил, Rg - водород,

Ra-водород, линейный алкил. пириди- нил, арил, радикал N-алкил-алкиламйно, ал- килморфолиновый радикал, или RS и Ra 5 могут вместе образовывать связь, представленную группой - СНаСНгСНгСН-СНаОН;

R4H водород;

RS и R4 независимо - арилкарбонил, водород, галоген, трифторметил, нитрогруп- 0 па или их таутомеров, в которых различные заместители имеют те же значения, что и значения, приведенные для соединений общей формулы 1, за исключением соединений формулы I. где 21-Z4-CH: 5 R1 и R.2. - водород; Ra - водород, фенил, m-хлорфенил. т-толил, этил, п-пропил, п-ок- тил, п-децил, n-гексадецил. п-октадецил, отличающийся тем, что осуществляют реакцию в суспензии с 10-90%-ной уксусной кислотой в воде соединения общей формулы II

-,-

Zi N

и

где Zi-Z4, Ri имеют указанные значения, с газообразным хлором при 0-15°С, образующийся ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ml D К2

о К3

где R2 и Ra имеют указанные значения, при комнатной температуре в воде с образованием соединения общей формулы IV

R1

О S

N х

HN:

2-ь ...

М:

Z, N

°9 R

где Zi-Z-i, Рз имеют указанные значения;

Ri и R2 - водород,

и выделением целевого продукта или с последующим взаимодействием с соединением формулы V

AI - (СН2)п-А2

или с соединением формулы VI Ai-CHR8-CHR9-A2,

где AI и Аз - бром; n, RB и Rg имеют указанные значения,

с получением соединения общей формулы I, где RI и R2 вместе образуют связь, представленную группой X, где радикалы Zi-Z4, X и имеют указанные значения, в присутствии соответствующего растворителя , такого, как диметилсульфоксид, и такого катализатора, как кислый сульфат тетрабутиламмония, при комнаткой температуре .

Табл.I (продолжение)

17

181308718

Табл.1 (продолжение)

Твб«ИЦ 1