Способ получения @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей

R.,,-1., Y и n указа ; выше, соедиие- ниеьГоб1 |;ей dioi)i-- yjii-i -Ц„Н,, где зим-- чения М и m указаны выше, W - галоген , а при V J - низшая алкокси- шт ал кил тно группа, в среде реакди- оппо ииертпого растворителя. ВьщелеИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения HO3i:.X Н-г етерОНИКЛПЛ- ; -Ц ; U п1 Г{лн- ; 11пг ..)1.; обп с- - юрму.пы I

ние соединений 1 ведут в свободном или в виде фармацевтически при- еьшемой соли. Исследоваггия соединений 1 показывают, что они проявляют антигистаминную активность в д,озе 0,1--100, лучше 1-50 мг/ден з. 8 табл,

2

где или 1;

,1 ,2,3 или А;

Y - связь, ач ом кислорГ да, сепа, группа -СОО-, -ССИЛТ--,

Ч-1

HI N.

1

гт

R - водород, г;.-С,-алкил, неза-- MemeHHLiii iian за;-;е чсн11ьш фгтииюм (не- , пли одтюзамс щеин) галогеном , С ; С -алкилом или С,-С. кокс11груптгой) , ииридинилоь, 2-Г1ирази пилом, тиеншюм, фуранилом (незамещенным или однозамещенным ялкклом), -тиазолилом или 3( тилимидазолшюм);

К„ -- водород, или- бензил;

L - рад,икал-N (2 ниридинил) перидинил, незаме,снв:ый или одноза-- в кольце ииргщина хлоро - или нитрот рунпой,

или L - радикал

( N

или L - радикал об1дей формулы

f..V. V

-- , ,---,,(

a. iKiiJi, йслзлл, ан;.г -и.15 Оепзсн; ;

Гет - шест ичленпое; гегероциюн - чс ское Ko. ibjp с o/ijiiiM или Д1;з мя атомами азота в 1ц:к,1И2. связанное с н,е- иЕ,ю С)1.по aTONpy углерода, н сзаме- шенное, одно- или двузамепденное галогеном , ОКСИ-, ам1Л1О- или питро- грунпой, С -С, -алкил, С -С -алкокси,

a iп oкapбoнI,rI, бензил, гало:1дза. ный бензил 11ЛИ. (галот дзамеп енный бензил ) ам -н огруипо1 1, или конденсированное с бензолынлм кольцом, или их фа1рмацевтически приемлемых солей, которые могут быт использованы в качестве а ггигистагчпннь Х препаратов и препаратов, обладаюш.их серотонин- а.нтагонисти - с;скими cнoйcтвa и. для лечения аллергических заболеваний.

Приготовление промежуточных соединений .

Приготовление: трихлоргидра.та (2 аминоэтил)-4-Ш1перидинил -1 - - С(4-фторфенш1)метилJ-IН-бензимида- зол-2-амина; моногидрата трихлоргид- рата-N 1 -(3 аминопропил)-4-нипериди- - (4-фторфенил)метил -П1-бенз- иг.шдазол-2-амина; - (4-фторфенил)ме- - (фенилметил)аминоЗэтил - -4-пиперидинил -1П-бензимидазол 2- -амина; дихлоргидрата (2-xnop- этил)-4-пиперидииил -1-(4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-амина.

Пример 1. а. Смесь 15,7 ч. 1--хлор--2-нитробензола, 9,7 ч, 2-фу- ранметанамина, 8,4 ч. кислого углекислого натрия и 45 ч. М,Ы-димет1-1,лацет- амида первмеи1ива1от в течение ночи при

0

5

120 С. Реакционную смесь охлаждают,

вводят воду, полученный продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Экстракт высушива1,1т, фильтруют .и выпаривают. Остаток после выпарива шя очип;ают в

хроматографической колонке, наполнен- с ного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 4 ч. катализатора палладий на древесном угле (10%) После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, в результате чего полуг)ают 50,5 ч, (95%) N - -Г(5-метил-2-фуранил)метилJ-1,2-бен- золдиамина как остаточного продукта

НОИ силикагелем, используя трихлорме- тан в качестве элюента. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают. Остаточный продукт в виде масла смешивают с петролейным зфиром. Продукт fo фильтруют и высушивают, в результате чего получают 15 ч. Ы-(2-нитрофенил)- -2-фуранметанамина с т.пл, 85,6 С

(промежуточное соединение 1).

6. Смесь 40 ч. 5-метил-2-фуранме- J5 выпаривания (промежуточное соедине- танамина, 46 ч. 1-хлор-2 нитробензо- ние 8). ла и 210 ч. К,М-диэтилэтанамина перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают, вводят воду и 20 продукт зкстрагирутот дихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и вы- паривазот. Остаточный продукт выпаривания очищают путем фильтрации,

Осу1дествляя процесс таким же образом , получают

N - (4-фторфенил)метил -3,4-пири- диндиамни с т.пл. 163,7°С (промежуточное соединение 9);

монохлоргидрат N - (4 фторфенил)- -метил -3,4 пиpидиндиa шнa с т.пл. 208,9°С (промежуточное соединение 10), пропуская через силикагель, используя 25 - (2-пиpидинил ieтил)-2,3-пиpи- трихлорметан в качестве элюента. Филь- диндиамин, с т.пл. 134, (промежу- трат выпаривают, в результате чего по- точное соединение 11); лучают 62 ч. (89%) 5-метил-М-(2-нит- К-(3-фуранилметил)-1,2-бензолди- рофенил)-2-фуранметана шна как оста- амин как остаточный продукт (прометок выпаривания (промежуточное соеди-зо жуточцое соедгшение 12); нение 2).N -(2-тиенилметил)-1,2-бензолдив . Смесь 50 ч. 2-хлор-З-нитропири- дина, 32,5 ч. 2-циридинметанамина, 53 ч. карбоната натрия и 675 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в те- диамин как остаточный продукт (про- чение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют пропускание ее через Hyflo.

амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 13);

N -(2-фуранилметил)-2,3-пиридинмежуточное соединение 14);

Ы-(2-фуранилметил)-1,2-бензолди- амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 15); 40 - (4-фторфенил) метил -4-меток- си-1,2-бензолдиамин как остаточный

Фильтрат вливают в 1000 ч. воды и всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный продукт фильтруют и высушива- .ют, в результате чего получают 56,4 ч,

танамина с температурой плавления 13,6 С (промежуточное соединение 3),

Осуществляя процесс таким же образом , как описано в п. в, получают:

Н-(3-нитро-2-пиридинил)-2-пиридинме - 45 8,7 ч. N-(4-фторфенил)-метил -4-нитро-3-пиридинамина , -оксида, и 150 ч-, трихлорметана добавляют по каплям раствор 10,2 ч. трихлорида фосфора в 75 ч. трихлорметана. После прекраще- N-(4-фторфенил)метил -4-нитро-3- 50 ния этого добавления смесь доводят -пиридинамин, 2-оксид, (промежуточ- до KOhfflaTHoA температуры и перемеши- ное соединение 4);вание продолжается еще в течение I. ч

2-нитро-Н-(2-тиенилметил)бензол- при температуре флегмообразования, амин (промежуточное соединение 5); Реакционную смесь охлаждают и раст- N-(2-нитрофенил)-3-фуранметанамин 55 воритель выпаривают. Остаток вьшаривания перемешивают в трихлорметане. Полученный продукт фильтруют и высу (промежуточное соединение 6);

4-фтор-Ы-(5-метокси-2-нитрофенил) бензолметанамин (промежуточное соединение 7).

шивают, в результате чего получают 9 ч. монохлоргидрата N-(4-фторфенил)

П Р и м е р 2. Смесь 62 ч. 5-ме- тил-N-(2-нитpoфeнил)-2-фypaнмeтaнaми- на, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%), 400 ч. метанола, насыщенмонохлоргидрат N - (4 фторфенил)- -метил -3,4 пиpидиндиa шнa с т.пл. 208,9°С (промежуточное соединение 10 - (2-пиpидинил ieтил)-2,3-пиpи- диндиамин, с т.пл. 134, (промежу- точное соединение 11); К-(3-фуранилметил)-1,2-бензолди- амин как остаточный продукт (промежуточцое соедгшение 12); N -(2-тиенилметил)-1,2-бензолдиамин как остаточный продукт (промежуточное соединение 13);

N -(2-фуранилметил)-2,3-пиридиндиамин как остаточный продукт (про-

межуточное соединение 14);

Ы-(2-фуранилметил)-1,2-бензолди- амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 15); - (4-фторфенил) метил -4-меток- си-1,2-бензолдиамин как остаточный

продукт (промежуточное соединение 16), I

Пример 3. К перемешанному и охлажденному (до 0°С) раствору

шивают, в результате чего получают 9 ч. монохлоргидрата N-(4-фторфенил)

5 1297728 6

метил -4-нитро-З-пиридинамина (проме-этил-4 2-(2-пиридинплметил)

жуточное соединение П Р

-17).

и м е р 4. Смесь 3 ч. 2,3-пи- ридиндиамина и 4 ч. 1-(хлорметил)- -4-фторбензола перемешивают в течение ночи при . Вводят трихлор- метан и разбавленный раствор гидроокиси EMNiOHHH, и продукт экстраги руют. Органическую фазу промывают водой, высутшвают, фильтруют и выпаривают . Остаток от выпаривания очищают , пропуская через хроматографи- ческую Колонку, наполненную силикаге- лем, используя в качестве элюента смесь.трихлорметана с метанолом (в o6beMiOM соотношении 90:10), Собирают вторую фракнию, элюент выпаривают, в результате чего получают 1,8 ч. N - (4-фторфенил)метил -2,3-пиридин- диамина как остаточного продукта (промежуточное соединение 18).

П р и м е р 5, Смесь 54 ч, этил- -4-изотиоцианат-1-пиперидинкарбокси- лата, 48 ч, N -(2-фуранилметил)-2,3- -пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидро- фурана перемешивают и нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаточный продукт выпаривания выкристаллизовывают из смеси 2-пропанона с 2,2 -ок- сибиопропаном. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 76 ч. (75%) этил-4- 2-(2-фу- ранилметил)амино -3-пиридинил -ами- ноти6ксометил амино -1-пиперидинкар- боксилата с т,пл, 132,7°С (промежуточное соединение 19),

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также:

этил-4- 2- (2-фуранилметил)ами- но фенил аминометоксометил амино -1- -1-пиперидннкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соедине- ние 20);

этил-4- 3- (4-фторфенил)метил амино -2-пиридинил аминотиоксометил амино - -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 21);

этил-4- 4-(4-фторфенил)метил амино2 3-пиридинил аминотиоксометилт амино -1-пиперидинкарбоксилат, с т,пл, (промежуточное соединение 22);

амино -3-пиридинил аминотиоксомет амино 1-пиперидинкарбоксилат как таточный продукт (промежуточное с

5 динение 24);

этил-4- 2-(2-тиенклметил)ам фенил -аминотиоксометил}амино -1перидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение

10 этил-4- 2-(3-фуранш1метил)а но}фенил аминотиоксометил1амино -пиперидинкарбоксилат как остаточ ный продукт (промежуточное соедин ние 26);

f5 этил-4- Г 2-(5-метил-2-фуран метил амино;)фенил аминотиоксомети амино - -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное динение 27);

20 этил-4- 2- (4-метоксифенил) ме тил амино (hetinn амино т но кс оме ти амино - -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 28);

25 зтил-4- 1 - (4-фторфен1-ш) мети -6-метокси- Н-бензимидазол-2-ил а но - -пиперидинкарбоксилат (проме точное соединение 29), I

П р и м е р 6. Смесь 42,5 ч., э 4- (фенилметил)амино - -пипериди карбоксилата, 30 ч, -изотиоциана -2-нитробензола и 270 ч, тетраг рофурана перемешивают в течение 3 при KONfflaTHOu тет-тературе, В смес

35 вводят 2,2 -оксибиопропан и перем шивание продолжается в течение но Осажденный продукт фильтруют и вы сушивают, в результате чего получ 48,5 ч, (68,5%) зтил-4- 2-нитро нил амино тиоксометил(фенилметил амино - -пиперидинкарбоксилата с т.пл. 40°С (промежуточное соедин ние 30),

30

40

45 Пример7, Смесь 48,5 ч,

этил-4- Г Г (2-нитрофенил)амино ти сометил (фенилметил) а1 гино - -пипе ридинкарбоксилата и 600 ч, метано насыщенного аммиаком, гидрируют п

50 нормальном давлении и при 30°С с пользованием 15 ч. катализатора ( палладий на древесном угле. После поглощения рассчита шого количест водорода катализатор фильтруют, п

(3- (4-фторфенил)метил 55 пуская его через Hyflo, и фильтрат

амино -4-пиридинил аминотиоксометил амино -1-пиперидинкарбоксилат как остаточньпЧ продукт (промежуточное соединение 23);

выпаривают, в результате чего получают 47 ч, (00%-ный выход) этил-4- - Г(2-аминофенил)амино тиоксометил (фенилметил)амино - -пиперрщинкарбо

этил-4 2-(2-пиридинплметил)

амино -3-пиридинил аминотиоксометил амино 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 24);

этил-4- 2-(2-тиенклметил)амино фенил -аминотиоксометил}амино -1пиперидинкарбоксилат как остаточный , продукт (промежуточное соединение 25),

этил-4- 2-(3-фуранш1метил)ами- но}фенил аминотиоксометил1амино 1- -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 26);

этил-4- Г 2-(5-метил-2-фуранил) метил амино;)фенил аминотиоксометил амино - -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 27);

этил-4- 2- (4-метоксифенил) ме тил амино (hetinn амино т но кс оме тил амино - -пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 28);

зтил-4- 1 - (4-фторфен1-ш) метил - -6-метокси- Н-бензимидазол-2-ил амино - -пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 29), I

П р и м е р 6. Смесь 42,5 ч., этил- 4- (фенилметил)амино - -пиперидин- карбоксилата, 30 ч, -изотиоцианат- -2-нитробензола и 270 ч, тетрагид- рофурана перемешивают в течение 3 ч. при KONfflaTHOu тет-тературе, В смесь

вводят 2,2 -оксибиопропан и перемешивание продолжается в течение ночи. Осажденный продукт фильтруют и высушивают , в результате чего получают 48,5 ч, (68,5%) зтил-4- 2-нитрофе- нил амино тиоксометил(фенилметил) амино - -пиперидинкарбоксилата с т.пл. 40°С (промежуточное соединение 30),

45 Пример7, Смесь 48,5 ч,

этил-4- Г Г (2-нитрофенил)амино тиоксометил (фенилметил) а1 гино - -пипе- ридинкарбоксилата и 600 ч, метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при

50 нормальном давлении и при 30°С с использованием 15 ч. катализатора (10%) палладий на древесном угле. После поглощения рассчита шого количества водорода катализатор фильтруют, провыпаривают , в результате чего получают 47 ч, (00%-ный выход) этил-4- - Г(2-аминофенил)амино тиоксометил (фенилметил)амино - -пиперрщинкарбоксилата как остаточный продукт выпаривания (промежуточное соединение 3 i

I .I

Примере. Смесь 74 ч. этил- -4-f 2-(2-фypaнилмeтил)aминo -3- -пиpидинил aминoтиoкcoмeтил aминoJ -1 - -пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси ртути (двухвалентной), 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют , пропуская через Hyflo и фильтрат выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из ацето

нитрила, в

результате чего получают

перемешивают и нагревают в течение недели при . Эту реакционную смесь, охлаждают и вливают в воду.

20

52,5 ч. (выход 70%) этил-4- 3-(2-фу- Полученный продукт двукратно экстра- ранилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин- -2-ил-амино}-1-пиперидинкарбоксилата с т.пл. 149,2°С (промежуточное соединение 32).

Осуществляя процесс таким же образом , получают также следующие соединения:

этил-4- 1-(2-фуранилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил амино 1-пиперидинкарбоксилат , с т.пл. 135,8°С (промежуточное соединение 33);

этил-4- 1 -(4-фторфенил)метил - -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридин-2-ил амино -1-пиперидинкарбоксилат, с т.пл.

25

212,5°С (промежуточное соединение 34). 30 соединения:

гируют метилбензолом. Соединенные экстракты высушивают, фютьтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из смеси 2-пропа- нона с 2,2 -оксибиспропаном. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 1 3,4 ч. (62,1%) этил-4- 5(6)-фтор-1 -(4-фторфенилме- тил)-1Н-бензимидазол-2-ил амино -1- -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 182,5t (промежуточное соединение 43).

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также следующие

этил-4- 1- (4-фторфенил)метил - -1Н-имидазо 4,5-с пиридин-2-ил амино -1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат хлоргидрата (промежуточное соединение 35);

этил-4- 3-(4-фторфенил)метил - -ЗК-имидазо 4,5-с пиридин-2-ил.ами- но -1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат дихлоргидрата, т.пл. 168,6°С (промежуточное соединение 36);

этил-4- 3-(2-пиридинилметил)-ЗН- -имидазо 4,5-Ь пиридин-2-ил амино - -1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 141,3°С (промежуточное соединение 37)

этил-4- 1-(2-тиенилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил амино - -пиперидинкарбоксилат , т.пл. .142,7°С (промежуточное соединение 38);

этил-4- -(3-фуранилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил аминоJ-1-пиперидинкарбоксилат , т.пл. 150,7°С (промежуточное соединение 39);

этил-4 1-(5-метил-2-фуранил)метил J -1-Н-бензимидазол-2-ил амино}-1 - -пиперидинкарбоксилат, полугидрат, т.пл. 150,1°С (промежуточное соединение 40);I

этил-4- 1- (4-метоксифенил)метил -1 1 -бензимидазол-2-ил -амино -|

5

77288

-пиперидинкарбоксилат, т.пл, 157, (промежуточное, соединение 41);

этил-4- (1Н-бензимидазол-2-ил)(фе- нилметил)амине -1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 42).

П р и м е р 9. Смесь 15,03 ч. этил-4-(5-фтор-1Н-бензиьгадазол-2-ил- -амино)-пиперидинкарбоксилата, 9 ч. 1 -(хлорметил)-4-фторбензола, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 117 ч. Н,Н-диметилформамида

10

перемешивают и нагревают в течение недели при . Эту реакционную смесь, охлаждают и вливают в воду.

Полученный продукт двукратно экстра-

гируют метилбензолом. Соединенные экстракты высушивают, фютьтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из смеси 2-пропа- нона с 2,2 -оксибиспропаном. Проукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 1 3,4 ч. (62,1%) этил-4- 5(6)-фтор-1 -(4-фторфенилме- тил)-1Н-бензимидазол-2-ил амино -1- -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 182,5t (промежуточное соединение 43).

Осуществляя процесс аналогичным бразом, получают также следующие

этил-4- fl-(2-пиридинил)метил - - 1Н-бензим1- дазол-2-ил амино - 1-пиперидинкарбоксилат , т.пл. 1 6 1 , 5 С (промежуточное соединение 44); этил-4- -(3-пиридинилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил амино -1-пипери- инилкарбоксилат, т.гш. 191,4°С (промежуточное соединение 45);

этил-4- 1-(2-пиразинилметил)- -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пиперидинкарбоксилат , моногидрат гидром- гидрата, т.пл. 178,,3 С (промежуточное соединение 46);

этил-4- -(4-тиазолилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил амино -1-пиперидинкарбоксилат , моногидрат дибром- гидрата; т.пл. I78,5-179,3°С (промежуточное соединение 46);

этил-4- l-(4-тиазолилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил амино}-1-пиперидинкарбоксилат , т.пл. 156,2°С (промежуточное соединение 47);

этил-4- I - (4-фторфенил)метилJ- -1Н-бензимидазол-2-илJметиламиноJ- -1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 48);

этил-4-t Cl - (5-метил-1Н-имидазол- -4-ил)-метил -1Н-бензимидазол-2-ил

амино - -пиперидинкарбоксилат, ди- хлор1 идрат, т.пл. 233,7 С (промежуточное соединение 49).

П р и м е р 10. Смесь 50 ч. этил- -А- 3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо

А ,5 Ь1пиридин-2-ил амино -1-пипери- динкарбоксилата, 50 ч. гидрата окиси калия, 400 ч 2-пропанола и 20 капель . перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остаточному продукту выпаривания добавляют воду. Продукт экстрагируют дважды 4-метш1-2-пентаноном. Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и вьшаривают. Твердый остаточный продукт перемешивают в 1,1 -оксибис- этане. Этот продукт фильтруют и высушивают , в результате чего получают 34 ч. (85%) 3-(2-фуранилметил)-М-(4- -пиперидинил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь пири- дин-2-амина5 т.пл. 159,0°С (промежуточное соединение 50)..

Осуществляя процесс таким же образом , получают:

1 - (2-фуранилметил)-М- (4 -пипериди- нил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 211,0 С (промежуточное соединение 51

N- (4-пиперидш-1ил)-1- (2-тиенилме- тил)-1Ы-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 52);

1-(З-фуранилметил)-М-(4 пипериди- нш1)-1И-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 53);

1 -С(5-метил-2-фуранил)метилJ-N- -(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- -амин как ост аточный продукт (промежуточное соединение 54);

1 -(4-метоксифенил)метилJ-N-(4 -пиперидинил)- Н-бензимидазол-2-амин т.пл. 78,1 С (промежуточное соединение 55);

1-(4-фторфенил)метил -5-метокси- -N- (4-пиперидин1-ш)-1 Н-бензимид-азол- -2-амин (промежуточное соединение 56 1 - (4-фторфенил)метил -Н-метил-Ы- -(4-пйперидинил)-1Н-бензи1-1Идазол-2- -аьтин, моногидрат, дихлоргидрата, т.пл. 222,2°С (промежуточное соединение 57);

1-(4-фторфенил)метил -6-метокси- -N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол- -2-амнн (промежуточное со.единение 58 N (фенилметил)-К- (4 пиперидинил)- -1Н бекзимидазол-2-амин (промежуточное соединение 59).

Пример 11. Смесь 30 ч,этил- (2-пиридинил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил : амино -1-пиперидинилкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривают, остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из метанола, в результате чего получают 41 ч. (выход 93,2%) N-(4-пипepидинил)-l-(2- -пиридинил)метил -1Н-бензимидазол-2- 0 -амина, трибромгидрата, т.пл. 295,9°С (промежуточное соединение 60),

Осуществляя процесс таким же образом , получают также следующие соединения :

5 N-(4-пиперидинил)-1 -(3-пиридинил- метил) -.1 Н-бензимидазол-2-амин, три- бромгидрат, т.пл. 260°С (промежуточное соединение 61);

N-(4-пиперидинил)-1-(2-пиразинил- 0 метил)- Н-бензимидазол-2-амин, три- бромгидрат (промежуточное соединение 62);

1 - (4 фторфенил)метт лI-N- (4-пиперидинил )- 1Р-имидазо 4,5-Ь1пиридин- 5 -2-амин, дибромгидрат, т.п.п. 300,6°С (промежуточное соединение 63);

1- Г(4-фторфенил)метил -N(4-пиперидинил )-1 Н-имидазо 4, 5-с пиридин- -2-aM iH, дибромгидрат, т.пл. 279,4°С 0 (промежуточное соединение 64);

N-(4-пиперидинил)3-(2-пиридинил- метил)-ЗН-имидазо 4,5-ЬЗпиридин-2- -амин, трибромгидрат, т.пл. 265,5°С (промежуточное соединение 65); 5 (4-фторфёнил)метил -Ы-(4-пиперидинил )-ЗН-имидазо 4, 5-с пиридиН-2- -амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл. 291,6°С (промежуточное соединение 66);

0 N-(4-пиперидинил)-1-(4-тиазолил- метил)- Н-бензимидазол-2-амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл, 223,5°С (промежуточное соединение 67);

1 Е (5-метил-Ш-и№щазол-4-ил)ме- 45 тил}-Ы-(4-пипepидипил)-Ш-бeнзимидa- зoл-2-aмин, трибромгидрат, т.пл. 272,1° С (промежуточное соединение 68).

Пример 12. К2ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 15 ч„ этил- 50 -4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 25 ч. 1-(4-фтopфeнилмeтил)-N-(4-пи- пepидинил)-lH-бeнзимидaзoл-2-aминa и 200 ч. метанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и Г1ри ком- 55 натной температуре,используя 5 частей катализатора (5%) гшатин на древесном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют , фильтрат выпаривают. Остаточ11

ный продукт выпаривания очищают, про пуская через хроматографическую колонку , наполненную силикагелем, используя в качестве элюента смесь три хлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноне. Соль фильтруют и вы сушивают, в результате чего получают 13,6 ч. моногидрата дихлоргидрата -(4-фторфенилметил)-1Н-бензимида зол-2-ил-амино - l ,4 -бипиперидин - -1 -карбоксилата, т.пл. 260°С (промежуточное соединение 69).

Смесь 25 ч. хлоргидрата 1-(фенил- метил )-3-пиперидининона, 55 ч. ди- бромгидрата 1 -С(4-фторфенил)метил J- -К-(4-пиперидини.п)-1Н-бензимидазол- -2-амина, 1 ч. раствора тиофена в этаноле (4%), 50 ч. аг етата калия и 500 ч. 2-метоксиэтанола гидрируют при нормальном давлении и при 50 С с использованием 5 ч. катализатора (10%) палладий на древесном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривают, растворяют в воде и смесь .подщелачивают гидратом окиси натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания дважды кристапли зуют из ацетонитрила. Полученный продукт фильтруют и высушивают, в результате получают 9,75 ч 1-(4- -фторЛенил)метш1 -Н- (Г -фенилметил) ,3 -бипиперидин -4-ил -1Н-бенз- имидазол-2-амина, т.пл. 174,6°С

(промежуточное соединение 70). I . .

Пример 13. Смесь 21 ч этил-4-С1 -(4-фторфенилметил)-1Н-бензими- дазол-2-ил-амино 1,4 -бипиперидин - -1-карбоксилата и 450 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16ч. Эту реакционную смесь выпаривают. От остаточного продукта вьтаривания отделяют свободное основание общепринятым способом с использованием водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и выпаривают, в результате чего получают 8 ч. (выход 50%) - (4-фторфенилметил )т-1Н-бензимидазол- -2-илЗ-11,4-бипиперидин -.4-амина как

9772812

остаточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 71).

Пример 14. Смесь 11,3 ч. 1- - (4-фторфенил)метил -К-| 1 - (фен ш метил- 1,3-бипиперидин -4-ил -1Н- -бензимидазол-2-амина и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора 10 (10%), палладий на древесном угле.

После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания суспензируют в

15 2,2 -оксибиспропане. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 8,5 ч. (91,5%) N-(1,3 - -бипиперидин-4-ил)-1-f(4-фторфенил- метил - Н-бензимидазол-2-амина (про20 межуточное соединение 72).

Пример 15. Смесь 2,7 ч. 2- -хлорацетонитрила, 19,5 ч. трибром- гидрата Н-(4-пиперидинил)(3-пири- динилметил)- Н-бензимидазол-2-амина,

25 13 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N- -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 50 С. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют дихлорметаном.Экстракт сушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила, в резуль- тате чего получают 6 ч. (выход 50%) 4- 1-(3--пиридинилметил)-1Н-бензими- дазол-2-ил -амино -1-пиперидинацето- нитрила, полугидрата, т.пл. 204,5°С (промежуточное соединение 73).

35

Осуществляя процесс аналогичным образом и используя эквивалентные

40 количества соответствующих исходных материалов, получают также перечисленные в табл. I соединения.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают (цис-транс)(145 -(4-фторфенилметил -1Н-бензимида- ЗОЛ-2-ИЛ -амино -3-метил-1-пиперидин- ацетонитрил, т.пл. 150,1°С (промежуточное соединение 100).

Пример 16. К перемешанной

50 смеси 3,14 ч. 3-фуранкарбоновой кислоты , 6 ч. Ы,К-диметилэтана добавляют 1,2 ч. йодида 2-хлор-1-метилпиридина. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре вводят 7 ч.

55 4- (1-бензимидазол-2-ил)аминоЗ-1-пи- перидинадетонитрила, всю смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой. Органическую фазу высушивают , фютьтруют и вьтаривают. Остаток выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила с образованием 7 ч, (выход 74%) (3-фуранилкарбонил)- -1Н-бензимидазол-2-илЗамино -1-пнпе- ридинацетонитрила (промежуточное соединение 101).

П р и м е р 17. Смесь 17ч. (2-пиридинилметил)-ЗН-ими,разо- 4,5-Ь -пиридин-2-ил -aминo - -пипepидин aцeтoнитpилa и 400 ч. метанола, на- сьш5енного амиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 3 ч. катализатора на основе никеля Ранен. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего получают 15 ч. (выход 90%) (2- -аминоэтил)-4-пиперидинил -3-(2-пи- ринидилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь1пири- дин-2-амина, т.пл. 151,1°С (промежуточное соединение 102).

Осуществляя процесс аналогичным образом и используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, приведенные в табл. 2.

35

40

Осуществляя процесс аналогичным пособом, получают такхсе (цис+транс)- (2-аминоэтил)-3-метил-4-пипе- ридинил -1-(4-фторфенил)метил}- И- -бензимидазол-2-амин, т.п.п. 132,2°С (промежуточное соединение 128).

Пример 18. В 180 ч. тетрагид- рофурана осторожно вводят 2,4 ч. ли-. тийалюмогидрида в атмосфере азота. Затем добавляют по кап.пям раствор 7 ч. (3-фypaнилкapбoнил)-lH- -бeнзимидaзoл-2-ил aминo-l-пипepиди- нoaцeтoнитpилa в тетрагидрофуране: температура повышается до . После завершения этого добавления .продолжается перемешивание в течение ночи при температуре флегмообразования. Реакционную смесь затем охлаждают в ледяной бане, затем она разлагается в результате последовательного ввода 3 ч, воды, 9 ч. 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9 ч. воды. Всю смесь фильтруют,, пропуская через Hyflo, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания фильтруют, 55 пропуская через силикагель, с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом (в соотношении объемном 80:20), насьш.;енный

Q

45

50

аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила , в результате чего получают 3,6 ч. (2-аминоэтш1)-4-пипери- динил -1Н-бензимидазол-2-амина (выход 69,5%), т.пл. 99,8°С (промежуточное соединение 129).

П р и м е р 19. Смесь 9,25 ч. 1- -хлор-2-пропанона, 48,6 ч. дибромгид- рата 1 -(4-фторфенилметил)-К-(4-пипе- ридинил)-1Н-бензимидазол-2-амина, 32 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N- -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при . Затем эту реакционную смесь вливают в воду, -и продукт экстрагируют 4-метил- -2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего получают 15 ч., (выход 39,5%) (4-фторфенил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил амино -1-пиперидинил- -2-пропанона (промежуточное соедине . ние 130).

Смесь 5,7 ч. (4-фторфенил ) метил - 1 Н-бензимидазол-2-ил ами- но -1-пиперидинш1-2-пропацона, 2,1 ч.

Q хлоргидрата гидроксиламина, 20 ч. пиридина, 10 ч. этанола и 12,5 ч. воды перемеш.ивают в течение 3 ч. при 65°С. Реакционную смесь затем влива0

5

35

40

55

ют в воду, и всю эту смесь подщелачивают гидроокисью натрия. Продукт

фильтруют и высушивают, в результате чего получают 5,5 ч. (выход 93%) ок- рима I С(4-фторфенил)метнл - -1Н-бепзимидазол-2-ил1амино -1-пипе- ридинил-2-пропанона, т.пл. 202°С (промежуточное соединение 131).

Смесь 4 ч. оксима (4- -фторфенил)метил -1Н-бензимидазол- ,-2-ил -1 -пиперидинил-2-пропано45 на и 120 ч. метанола, насыщениогсГ аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при к омнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора на основе никеля Рэнея. После погло50 щения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила , в результате чего получают 1,3 ч. (выход 34%) К-(1-(2-аминопро- Ш1л)-4-пиперидинил -1- (4-фторфенил) метил -1 Н-бензимидазол-2-аг.1Ина, т.пл Г78, (промежуточное соединение 132).

15.

П p и м e p 20. Смесь 5,4 ч. этип (2-хлорэтил)карбамата, 19 ч. моногидрата .трибромгидрата N-(4-пипери- динил)(4-тиазолилметил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, 15 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида натрия и 90ч. N,N-димeтилaцeтaмидa перемешивают в течение ночи при 75 С. Добавляют воду, и продукт экстрагируют 4-метил -2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14 ч. этил- 2- 4- l- -(4-тиазолилметил)- Н-бензимидазол- -2-ил амино -1-пиперидинил этил кар- бамата в виде маслянистого остаточного продукта (промежуточное соединение 133).

Смесь 14 ч. (4-тиазолилметил )- 1 Н-бензимидазол-2-илj амино - -пиперидинил зтил карбамата и 300 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Клейкий остаточный продукт выпаривания отверлэдается в смеси этанола с ацетонитрршом. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 14 ч. трибромгидрата -(2-аминоэтил)-4-пипери- динил -1-(4-тиазолилметил)-1Н-бенз- имидазол-2-амина (промежуточное соединение 1 34) .

Пример 21. К 1ч. раствора, содержащего 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола, добавляют 11,3 ч. 1-(4-фтор фенилметил)-Н- 1 2- (фенилметил) амино этил -4-пиперидинил-1 Н-бензими- дазол-2-амина, 2ч. параформальдеги- да, 10 ч. ацетата калия и 120ч. метанола . Всю смесь гидрируют при-нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. ;катализатора (10%) платин на древес- ном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катали-, затор фильтруют, пропуская его через Hyflo и фильтрат выпаривают, в результате чего получают 9,4 ч. 1-(4- -фторфенил)метил -N- 1- 2- метил(фенилметил ) амино этил -4-пиперидин -1Н-бензимидазол-2-амина как остаточного продукта выпаривания (промежутоное соединение 135).

Смесь 9,4 ч. 1-(4-фторфенил)метил -N- 1- 2- метил(фенилметил)амино этил -4-пиперидинш1 -1Н-бензими- дазол-2-амина и 120 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при

9772816

кошштной TeNmepaType с использованием 2 ч, катализатора (10%) палладий на древесном угле. После поглоп1е НИН рассчитанного количества водоро- с да катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают.Остаточный продукт выпари- вания превращают в его трихлоргидратную соль в 2-пропаноле . Эту соль фильтруют и высушивают, в результате чего получа )0 ют 6,3 ч. (выход 64%) моногидрата трихлоргидрата 1-С(4-фторфенил)ме- (метиламино)этил -4-пи- перидинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл 232,4°С (промежуточное соеди15 нение 136).

Пример 22. В течение I ч через перемешанную смесь, состоящую из 6 ч. 1-(2-фуранилметил)-Н-(4-пипе- ридинил)-1Ы-бензимидазол-2-амина и

20 40 ч. метанола, пропускают в вцце пузырьков газообразную окись этилена. ,Перемешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реак- ционную смесь затем выпаривают, и ма25 слянистый остаточный продукт выпаривания преврагцают в соль (Е)-2-бутендио- ата в этаноле и 2-пропаноле. Эту соль фильтруют и высуигивают, в ре ауль- тате чего получают 6,5 ч. моногидра3Q та 4- l - (2-фуран1-шметил)-1 Н-бензими- дазол-2-ил амино -i-пиперидинилэта- нол (Е) бутандиоата (2:3), т.пл. 183, (промежуточное соединение 137), AIiaлoгичным образом получают - (4-фторо енилметил)-1 Н-бензимидазол- -2-иламино -1-пиперидинэтанол, т.пл. 138, 7°С (промежуточное .со единение 1 38) Пример 23. Смесь 7,.5 ч. -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1-(4 .„ -метоксифенил)метил - П-бензимидазол- -2-амина и 225 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение недели. После охлаждения выпавший в

., осадок продукт фильтруют и высушивают , в результате чего получают 7,3,ч. (выход 57%) моногидрата трибромгид- : рата 1 -(2-аминозтил)-4-пипе- ридинил амино -1Н-бензимидазол-1-ш: метил фенола, т.пл. 250°С (промажу

35

50

точное соединение 139).

П р и м е р 24. Смесь 12 ч. N- (2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1- - (4-фторфенш1)метил -5-метокси-1Н- 55 -бензимидазол-2-амина и 150 ч. 40%-но- го водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 48 ч. при 80°С. Реакционную смесь затем выпаривают, и ос17

таточнын продукт выпаривания суспензируют в 2-пропатголе. Этот продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 18,5 ч, (выход 95,7%) моногидрата трибромгидрата 2- 1 -(2- -аминоэтил)4 пиперидипил |-амино -1 (4-фт о рфе пил)ме тил -1Н-б е н 3 и мид а- зол-З-ола, т.пл, 250°С (промежуточное соедипепие 40),

Пример 25. К переметанной и охлажденной (иже 10°С) смеси 5,04 ч. дисульфида углерода, 2,06 ч, ,Н--метантетраилбис (циклогексанамина ) и 45 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 3,7 ч. - (2-аминоэтил)-4-п:ипериди :П-ш -1 - (4- -фтopфeнилмeтнл)-lH бeнзи эддaзo,п-2-- -амина в тетрагидрофуране. После за Bepme HiiH этого добавления перемешивание продолжается в течен -1е ночи и при этом подп,ер;-; 1вается комнатная тe шepaтypa в смеси. Затем реакционную смесь выпаривают, Остаточньп продукт выпариван4-1Я очишдют,, пропуская через хр оматографическую .колонку , наполненную сл-шикагелем. с t-tc- пользовс1нием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом (в об ь- емном отношении 98:2). Чистые фрак- дин собирают и элюент вынаривают, в результате чего получают 4 ч. (выход 1 00%) 1 - (4-фторфенилме тил) -N 1.1 - - (2-изотиоцианатоэтил)-4 Пиг1ериди-- нил 1Н-бензи шдазол-2-амипа как остточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 141),

Аналогичным образом получают след-уюигие соединения:

I - (2-фуранилметил)--М- И - (2-изо : :и:о цианоэтш1)-4-пиперидрнн-ш -1И--бенз- имндазол-2-амин (промежу /очпое со;;- динение 142);

(4 фторфенил)метил j-N- (1--(2- -изо тиоцианато этил)-4-пиперидинил - --1 Н-имидазо 4, 5 Ь пиридин-2-амин как остаточный продукт выпаривания (промежуточное соединение 143);

(2-нзотиодианатоэтил)4-пи- перидинил - 3 (2-пиридип и.пме. тил) - ЗИ

| т

,.(иридин-2-ам1-п{ ..про межуточное соединение 144);

3- (4-фторфенил)метил |--М™ 1- (2- -изотиоцианатоэти.л)-4-пиперидинил -имидазо 455-ЬЗниридин-2-амин как о таточный продукт выпаривания (проме жу гочное соединение 145),

Приготовление конечных соединени П р и м е р 26. Первый способ.

297728 18

С.ь .есъ 1,14 ч, 2-хло)1пп1эимидина, 3,7 ч . N- (2 ам1:ноэ п- л)-4-нинериди -(4 фторфенилметил) -1Н-беиз- имндазол-2-амина5 1,06 ч. карбоната

5

0

натрия, Ujl ч, иодида калия и 1 ээ ч. ,К-д1 метилформ;1мида нере ;етивают и нагревают в течение ыочи при 70°С, Реакдионр у о смесь вливают в воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2-пепта- ноном. Экстракт вь.шутивают, фильтруют и вынаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя емесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 96:4), насыщенную аммиаком, в качестве злюента. Чистые ф эакни1- собира}от и элюент выпаривают . Остаточный продукт вываривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего получают 1,5 ч. (34%) 1- (4 фторфенил)-метил -Ы- 1 (2-пиримидинил)амино этил -4- -п.иперидипил -1 И-бепзим1- дазол-2-ами 5 иа, т.пл. 168,4°С (соединение 1),

Второй способ. Смесь 34,5 ч. 2- -xлopниpи п дгпIa5 ПО ч, (2-ами- ноэтил)-4-пипер11ДИН1-1л -1 - (4-фторфе- н)ш) метил -- 1--бензимидазол-2-аг-- ина, 25 ч. кислсл О углекислого натрия и 1200 ч. этснюла перемешивают и на- гревают с. обратным холодильником в течение ночи. Регкпионную смесь ох- .паядают и фильтруют, пропуская че- рез Hyflo. Фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очшцают методом жидкостной хро - атот-раф1-п1 высокого дшзления с использованием сил1-псагел.я и смссн трихлорметана с метанолом (об ьемное отно пение 95:5), насыщенной .а1;ом, в качестве SJHO- епта. Чистые фраклпги собирают и элю- епт выпаривают. С)с1 аток выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила и по- jiy4a OT 82 ч. .(выход 61%) -(4-фтор- фенил)мети. - 2 (2 пирк:мидинил) амино -этил -4-пиперидипил -1Н-бенз- имидазол-2-амина,, т.пл, 168,4 С (соединение ) .

0

0

5

50

55

Осуществляя npoi ecc как описано в способе 1 и используя эквивалентные количества исходных материалов, нолу- чают соединения, приведенлтые в табл.3

Осуществляя процессы таким же образом , как описано в способе 1, получают следующие соединения:

3- (4-фторфенил) метил -N- 1-1.2- - (2-пиридинил) амино этил -4-пипеfO

f5

ридинил -ЗН-имидазо 4, 5-b пир1щин-2- -амин, т,пл. 181, (соединение 23);

2- 2-С4- 3-(4-фторфенил)метил - -ЗН-имидазо 4,3-Ь пиридин-2-ил ами- но -1 -пиперидинил этил амино -3-пи- ридин карбоксамид, т.пл. 205, (соединение 24);

j(4-фторфенил)метил -N- l- 2- -(2-пиримидинил)аминоЗэтил -4-пипе- ридинил - Н-имидазо 4,5-Ь пиридин-2- -амин, т.пл. 165, (соединение 25);

1-Ц4-фторфенил)метил -N- - (2-пиридинил)амино этил -4-пипери- динил -1Н-имидазо 4,5-с пиридин-2- -амин, т.пл. 203,1°С (соединение 26);

3-(2-пиpидинилмeтил)(2- -пиримидинил)амино этил -4-пипериди- нш1 -ЗИ-имидазо 4,5-Ь1пиридин-2-амин (Е) бутендиоат (2:3), т.пл. 181,2°С (соединение 27);

3-(2-фypaнилмeтил)(2-пи- римидиниламино)этил -4-пиперидинилj- -ЗН-имидазоС 4,5-ЬЗ пиридин-2-амин, т.пл. 139,9°С (соединение 28);

3-(4-фторфенил)мeтил -N- 1- 2- -(2-пиримидинил)амино этил -4-пипе- ридинил -ЗН-имидазо 4,5-с пиридин-2- -амин(Е)-2-бутендиоат (1:2), т.пл. 198,О°С (соединение 29);

моногидрат трихлоргидрата 3- (5-хлор-2-пиридинил)амино пропил -4-пиперидинил -1-L(4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-амина,т.пл. 196,5°С (соединение 30);

6-хлор-К - 2- 4- С1- (4-фторфенил) метил -1 Н-бензимид аз ол-2-ил амино - -1-пиперидинил этил -4,5-пиримидин- диамин, т.пл. 216,7 С (соединение 31),

8-хлор-Ы- 2- 4-С -(4-фторфенил) метил -1Н-бензимндазол-2-ил амино - -1 -пиперидинил этил -3-фталазинамин- -2-пропанолат (1:1), т.пл. 139,7 С (соединение 32).

Пример 27. Осуществляя процесс как описано в способе I примера ,от в метаноле, насыщенном аммиаком.

тетрагидрофуране при этой температ ре. После прекращения этого добавл ния температуру в смеси медленно д водят до комнатной и перемешивание прЪдолжают в течение ночи при комнатн температуре .Выпавпшй в осадок продук фильтруют и фильтрат выпаривают. О таточный продукт выпаривания очища ют, пропуская его через хроматогра фическую колонку, наполненную с или гелем, используя в качестве элюент смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10), насыщен ную аммиаком. Чистые фракции собир ют и элюент ьыпаривают. Остаточный продукт вьтаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле. Эту соль фильтруют, высушивают и в результате получают 1,7 ч. моногид рата дихлоргидрата N- l-t2- (2-хло -4-пиримидинил) амино этил -4-пИпер динил - -(4-фторфенш1)-метил-1Н-бе имидазол-2-амина, т.пл. 287,4°С (соединение 60). Осуществляя проце аналогичным образом, получают след ющие соединения:

(2-хлор-6-метил-4-пири- мидинил)амино этил -4-пиперидинил - -1 - (4-фторфенил) метил -1 Н-бензими - дазол-2-амин, т.пл. 124,4°С (соед нение 61);

N-C1 - 2- .(4-хлор-6-метил-2-пири- мидинил)амино этил -4-пиперидинил - (4-фторфенил)метил - Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 151,9°С (соединение 62).

И р и м е р 29. Смесь 3,4 ч. 6- -хлор-3-нитро-З-пиридинамина, 7,4 ч (2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1 40 (4-фторфенил)метил -1Н-бензимида- зол-2-амина и 10ч. 1-метил-2-пир- ролидинона перемешивают и нагревают в течение 2 ч. при 150 С. Затем реакционную смесь охлаждают и раствор

20

25

30

35

.

26 и используя К,Ы-диметилацетамид в качестве растворителя, получают соединения, привеЬ;енные в табл. 4.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают соединения, приведенные в табл. 5.

П р и м е р 28. Смесь 3,7 ч. N- (2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1- -(4-фторфенш1метил)- Н-бензимидазол- -2-амина, 1 ч. К,Ы-диэтилэтанамина и 45 ч. тетрагидрофурана перемешивают при-20 С и к ней по капле добавляют раствор 1,5 ч. 2,4-дихлорпиримидина в

Всю эту смесь выпаривают, и к остаточному продукту выпаривания добавляют воду. Полученный продукт трехкратно экстрагируют 4-метил-2-пента

5Q ноном. Соединенные экстракты высуши вают, фильтруют и вьтаривают в ваку уме. Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская его через хромат графическую колонку, наполненную си

ликагелем, используя в качестве элю ента смесь трихлорметана с метаноло ( в объемном отношении 95:5). Чистые фракции собирают и элюент выпари вают. Остаточный продукт выпаривания

O

5

,от в метаноле, насыщенном аммиаком.

тетрагидрофуране при этой температуре . После прекращения этого добавления температуру в смеси медленно доводят до комнатной и перемешивание прЪдолжают в течение ночи при комнатной температуре .Выпавпшй в осадок продукт фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают , пропуская его через хроматогра- фическую колонку, наполненную с илика- гелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10), насыщенную аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент ьыпаривают. Остаточный продукт вьтаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле. Эту соль фильтруют, высушивают и в результате получают 1,7 ч. моногидрата дихлоргидрата N- l-t2- (2-хлор- -4-пиримидинил) амино этил -4-пИпери- динил - -(4-фторфенш1)-метил-1Н-бенз- имидазол-2-амина, т.пл. 287,4°С (соединение 60). Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соединения:

(2-хлор-6-метил-4-пири- мидинил)амино этил -4-пиперидинил - -1 - (4-фторфенил) метил -1 Н-бензими - дазол-2-амин, т.пл. 124,4°С (соединение 61);

N-C1 - 2- .(4-хлор-6-метил-2-пири- мидинил)амино этил -4-пиперидинил 1 - -(4-фторфенил)метил - Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 151,9°С (соединение 62).

И р и м е р 29. Смесь 3,4 ч. 6- -хлор-3-нитро-З-пиридинамина, 7,4 ч. (2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1- 0 (4-фторфенил)метил -1Н-бензимида- зол-2-амина и 10ч. 1-метил-2-пир- ролидинона перемешивают и нагревают в течение 2 ч. при 150 С. Затем реакционную смесь охлаждают и растворя0

5

0

5

.

Всю эту смесь выпаривают, и к оста, точному продукту выпаривания добавляют воду. Полученный продукт трехкратно экстрагируют 4-метил-2-пента5Q ноном. Соединенные экстракты высушивают , фильтруют и вьтаривают в вакууме . Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская его через хромато- графическую колонку, наполненную си ликагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 95:5). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаточный продукт выпаривания

211297728-22

кристаллизуется из 4-метил-2-пента--1Н-бензимидазол-2-ами 1(Е)бутендиоат

нона, получают 5 ч. (выход 50%) N -(1:2), т.пл, 173,9°С (соединение 72),

1 (4-фторфенил)метил -1Н-4 С 2- 1 С2-(2-пиримидинилймино)

-бензимидазол-2-ил амино 1-пинериди- этилЗ 4-нинеридинил амино -1Н-бенз- нил этил -3-нитро-2,6-пиридиндиамина имидазол-1-ил метил фенол, т.гш. т.пл, 205,7°С (соединение 63).

П р и м е р 30. Смесь 1,7ч. 2- -хлорпиримидииа, 9,66 ч. трибромгид- рата -(2-aминoзтил)-4-пипepиди- нил c lминo -l-(4-фтopфeнил)мeтил - . fO -амин, т.пл. 200,1°С (соединение 74);, -1Н-бензимидазол-5-ола, 5 ч. кислого1-(4-фторфенил)метил -Н-метил-N- 1 2- (2-пиримидиниламино) -пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 101,3°С (соединение 75); 15К-(фенилметил)-М-С1- 2-(2-пиримидиниламино )этил -4-пиперидинил - -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 207, Гс (соединение 76).

230,8°С (соединение 73);

1 -Ц4-фторфенип)метил -6-метокси- (2-пиримидиниламино) -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-225

углекислого натрия и 80 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реаклдаонную смесь выпаривают, и остаi

точньи продукт выпаривани5 растворяют втрихлорметане. Органическую фазу промывают водой, высушивают,

Фильтруют и выпаривают. Остаточный„ „, , г, ,,

Пример 31. 5,5ч. 4-Ll-(4- продукт выпаривания кристаллизуется 20Г ,

,-фторфенилметил)1Н-бензимидазол-2- из смеси ацетонитрила с метанолом,

в результате чего получают 5,2 ч, (выход 83%) 1-(4-фторфенил)метил - (2-пиримидиниламино) -4-пиперидинилЗ амино -1Н-бенэимида- .. зол-5-ола, т.пл. 194,4° С (соединение 64). I.

Осуществляя процесс аналогичнЕ)1М образом, получают также следующие соединения:

l-(фeнилмeтил) (2-пири мидинил)амино этил -4-пиперидинил - -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл, 188,3°С (соединение 65);

1-метил-N-О-С2- (2-пиримидинил) амино 3 этил -4 пиперидинил -1 Н-бенз- имидазол-2-амин, полугидрат, т.пл. 20,9°С (соединение 66);

1- (4-метилфенил)метил -К- -1- 2- -(2-пиримидинил)амино этил -4-пи- перидинил -1 Н-бензимидаз ол-2-амин, т.пл. 123,6°С (соединение 67);

1- (4-хлорфенил)метил -К- 1- 2- -(2-пиримидиниламино) этил |-4-пипери30

-иламино -1-пиперидинзтанола и 135 ч N,N-диметилформамида перемеигавают прикомнатной температуре и добавляют к смеси 0,75 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре в смесь вводят 2,5 ч. 2- -хлорхинолина и продолжают смесь перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаточный продукт выпари35 вания кристаллизуется из ацетонитрила , в результате чего получают 4,3 ч, (выход 58%) -Г(4-фторфенил)- -метил}-Ы- 1- 2- (2-хинолш1илокси) этил 4-пиперидинил -1Н-бензимида40 зол-2-амина5 т.пл, 149,9°С (соединение 77).

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также:

динил -1Н-бензимидазол-2-амин5 т.пл. 45 N-Ll- 2- (5-бpoм-2-пиpидинил)oк137 ,8°C (соединение 68)

1 - 1(4-метоксифенил)метил (2-пиримидинйламино)этил -4-пи- перидинил - Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 160, (соединение 69);

(2-пиримидиниламино) -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2си этил -4-пипepидинилJ-1 -(2-фуранил- метил)- Н-бензимидазол-2-амин, т,пл. 160, 5°С (соедин-ение 78);

1-(4-фторфенил)метил -N- - 2- 50 (метилтио)-4-пиримидинил окси этил -4-пиперидинил -1Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 120,6°С (соедине-амин , т.пл. 208,6°С (соединение 70);ние 79);

1 -(4-фторфенил)метилЗ-5-метокси-1-(4-фторфенил)метил -М- 1- 2-N- I- 2-(2-пиримидиниламино)этил - 55 - (3-метил-2-хиноксалинил)окси зтил -4-пипep щинил -lH-бeнзимидaзoл-2--4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-а№1Н , т.пл. 160,7°С (соединение 71);-гмин, т.пл. 168, (соединение 80);

N- 1 - 2-(2-пиримидиниламино)зтил -1-С(4-фторфенил)метил -N- - 2-4-11Иперидинил -1 -(4-тиазопилметил)- пиримидинилокси этил -4-пиперидиэтилЗ 4-нинеридинил амино -1Н-бенз- имидазол-1-ил метил фенол, т.гш.

-амин, т.пл. 200,1°С (соединение 74); 1-(4-фторфенил)метил -Н-метил230 ,8°С (соединение 73);

1 -Ц4-фторфенип)метил -6-метокси- (2-пиримидиниламино) -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-25

,-фторфенилметил)1Н-бензимидазол-2-

0

-иламино -1-пиперидинзтанола и 135 ч N,N-диметилформамида перемеигавают прикомнатной температуре и добавляют к смеси 0,75 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре в смесь вводят 2,5 ч. 2- -хлорхинолина и продолжают смесь перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаточный продукт выпари5 вания кристаллизуется из ацетонитрила , в результате чего получают 4,3 ч, (выход 58%) -Г(4-фторфенил)- -метил}-Ы- 1- 2- (2-хинолш1илокси) этил 4-пиперидинил -1Н-бензимида0 зол-2-амина5 т.пл, 149,9°С (соединение 77).

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также:

45 N-Ll- 2- (5-бpoм-2-пиpидинил)oкси этил -4-пипepидинилJ-1 -(2-фуранил- метил)- Н-бензимидазол-2-амин, т,пл. 160, 5°С (соедин-ение 78);

1-(4-фторфенил)метил -N- - 2- 50 (метилтио)-4-пиримидинил окси этил -4-пиперидинил -1Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 120,6°С (соедине23129772824

нил - Н-бензимидазол-2-амин, т.пл, -(1Н)-пиримидинон, т.пл. 134,5°С 133,8°С (соединение 81);(соединение 89);

С(5-бром-2-пиридинил)ок- - (4-фто рфенил) метил - си этил -4-пиперидинил - -(4-фтор- -1Н-6ензимидазол-2-ил амино - -пипе- фенил)метил -1Н-6ензимидазол-2-амин, ридинил этил амино -6-метил -4-(Н)- т.пл, 161,5°С (соединение 82); -пиримидинон, т.нл. 143,6°С (соеди1- (2-фуранилметил)(2-пи- нение 90).

римидинилокси)этил -4-пиперидинил - Пример 33, Смесь 1,12 ч. 2- -1Н-бензимидазол-2-амин(Е)бутендиоат -пиримидинтиола, 4,6 ч. дихлоргидра- (1:2), т.пл, 180,4°С (соединение 83); W та (2-хлорэтил)-4-пиперидинил}1- (4-фторфенил)метил -N- 1- 2-(2- -1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензимида- -пиридинилметокси)зтил -4-пипериди- зол-2-амина, 4 ч. карбоната калия и кил}-1Н-бензимидазол-2-амин(Е)-2-бу- 80 ч, 2-пропанона перемешивают в те- тендиоат (1:2), т,пл. 162°С (соедине- чени 3 дней при комнатной температу- ние 84)./5 ре.

П р и м е р 32, Смесь 2,7 ч, 5- Реакционную смесь фильтруют и - (4-фторфенил)метил -2-(метилтио)-4- фильтрат выпаривают. Остаточный про- -(1Н)-пиримидинона и 3,67 ч, дукт выпаривания очищают, пропуская -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1-(4- через хроматографгческ то колонку, на- -фторфенил)метил -1Н-бензимидазол-2- 20 полненную силикагелем, используя -амина перемешивают и нагревают в те- смесь трихлорметана с метанолом (в чение 4 ч при 140°С. Реакционную. объемном отношении 95:5) в качестве смесь охлаждают и растворяют в три- элюента,

хлорметане. Раствор очищают, пропус- Чистые фракции собирают и элюенг кая через хроматографическую колон- 25 выпаривают. Остаточный продукт выпа- ку, наполненную силикагелем, исполь- ривания кристаллизуется из смеси 2- зуя смесь трихлорметана с метанолом -пропанока с 2,2 -оксибиспропаном, (в объемном отношении 96:4), насьш1ен- в результате чего получают 1,7 Ч. ную аммиаком, в качестве элюента. (выход 35,8%) 1-(4-фторфенил)метил}- Чистые фракции собирают и элюент вы- ЗО (2-пиpимидинилтиo) пapивaют , Остаточный продукт выпари- -пиперидинил - Н-бензимидазол-2-ами- вания суспензируют в 1,I-оксибисэта- на, т,пп. 146,1-147,7°С (соедине- не, в результате чего получают 4,5 ч, ние 91).

(выход 76,8%) моногидрата 5-(4-хлор- Осуществляя процесс аналогичным фенил)метил -2- 2- 4- 1-(4-фторфе- 25 образом, получают моногидрат нил)метил }-1Н-бензимидазол-2-ил , 1 - (4-фторфенил)метил2-1Н-бен амино - -пиперидинил этил амино -4 зимидазол-2-ил}амино -1-пиперидинил (1Н)-пиримидинона, т.пл. 150,6- этилтио -4-(1Н)-хиназолина, т.пл. 158,7°С (соединение 85).133,4°.С (соединение 92).

Осуществляя процесс аналогичным 40

образом и используя эквивалентнЕ ю Пример 34. В соответствии количества соответствующих исходных с процедурами, описанными в приме- материалов, получают также следующие ре 26, были получены также следующие соединения:. соединения:

-(4-фторфенил)метил - 45 -(4-фторфенил)метил}- -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пипе- -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пи- . ридинил этил амино -6-пропил-4-пирими перидинил ,3-пиридиндиамин- динол, т.пл. 164,8 С (соединение 86); тригидрохлорид, т.пл. 256,5 С (сое2- 2- 4- - (4-фторфенил)метилЗ- динение 93);

-1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пипе- 50 1-(4-фторфенил)метил -К- 1- 2- ридинил этил амино -4-(1Н)-пиримиди-; -(4-пиримидинш1амино)этил -4-пипери- нон, т.пл. 150,4°С (соединение 87); динил7-1Н-бензимидазол-2-амингеми2- 1- (4-фторфенил)метил - гидрат, т.пл. 133,9°С (соединение 94). -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пипе- N- 2-C4-t l- (4-фторфенш1)метил )- ридинилЗэтил амино -4-(1Н)-хиназоли- 55 -1И-бензимидазол-2-ил амино -1--пипе- нон, т.пл. 264, (соединение 88); ридинил этил -1-фталазинамин, т.пл.

(4-фторфенил)метил - 178,1°С (соединение 95); -1Н-бензимидазол-2-ил амино11 -пипери- ; N -|. l- (4-фторфенил)-ме- динил этил}амино -6-(фенилметил)-4- тил -1Н-бензимидазол-2-ш1 амино}-1-пиперидишш --этил -4 ,3-пиримидинди- амин, т.пл, 207, (соединение 96); (4-фт6рфенил)метилI-1Н-бен- знмидазол-2-ил -Г -(2-пиридинил)- ,4 -бипиперидин -4-амин(Е)-2-бутен- диоат (2:3 моногидрат, т.пл, 226,1°С (соединение 97);

1- (4-фторфенил)метил -М- - (6-метокси-4-пиримидинил)амино этил -4-пиперидинил -iН-бензимидазол -2-амин, т.пл.145,8°С (соединение 98); (4-фторфенил)метил - 1 Н-бензимидазол 2-ил амино - -пипе- ридинил зтил -N-(2-пиpимидинил)aцeт- aмид(E)-2-бyтeндиoaт (1:2), т.пл. 191,1 С (соединение 99);

4 (1-фторфенил)метил - -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пипе ридинил этил -Н-(2-пиримидинил)бен- замид(Е)-2-бутендиоат (i:2), т.пл. 201,8°С (соединение 100);

(4-фторфенил) - -1Н-бензимидазол-2-ил } амино -1-пипе ридинил зтил -N -(3-пиридинилметил) тиомочевина, т.пл. 147,2°С (соединение 102);

1- (4-фторфенил)метил - -1Н-бензимидазол-2-ип амино -1-пипе- ридинил этил -N -(2-пиридинилметил) тиомочевина, т.пл. 182 С (соедине- ние 103);

(4-фторфенид)метил - - Н-бензимидазол-2-ил амнно -1-пипе- ридинил этил -Н - (3-пири;:(инил)-тиомочевина , т.пл. 11 3, 5-1 17, 7 С (соединение 104);

- (4-фторфенил)метил - -1Н-бепзимидазол-2-ил амино | 1 -пи- перидинилЗэтил -К -(2-пиридинил)тиомочевина , т.пл. 192,6°С (соединение 105);

N-(4-амино-3-пиридинил)-К (4 фторфенил)метил }-1Н-бензими /,дазол-2-ил 1-амино }- -пиперидинил

этил -тиомочевина (соединение 106);

М-(3-амино-2-пиридинш1) - С С1 С(4-фторфенил)метил J-1Н-бензими дазол-2-ил амино - -ниперидинил этил тиомочевина (соединение 107);

.N-(4-aминo-3-пиpидинил)-N (2-фуранилметил)-1Н-бензимида- зол-2-ил амино - -пиперидинил этил тиомочевина (соединение 108);

Н-(4-аш-що-3-пиридинил) С Cl (4-фторфенил)метил -1Н-имида- зол 455-Ь пиридин 2-ил амино - -пипе Р1адинил этил тиомочевина (соединение 109);

N-(4-амино-3-пиридинил-К-С2- 4- (2-пиридинилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин-2-ил амино - -пипе- ридинил этил тиомочевина (соединение ПО);

N-(4-aминo-2-пиpидинил)-N - З- (4-фторфенил)метил -ЗН-имида- зол 4,5-Ь пиридин-2-ил аг-1ино - -пиперидинил этилтиомочевина (соединение );

1 (4-фторфенил)метил -N- - 2- ,6-ДИГИДРО-4Н-1 , З-тиазин-2-ил амино этил 4-пиперидинил - Н-бенз- имидазол-2-аминмоногидрат5 т.пл. 2,4 С (соединение 12). Сравнительные испытания. Преимущества предлагаемых соединений по сравнению с известными видно из. сравнительных данных, представленных в табл. 6.

In vitro гистаминное йнтагонисти- ческое действие известного соединения и предлагаемых иллюстрируется испытанием с полосками тонкой кишки морской свинки. In vitro антагонистическое действие серотонина иллюстрируется тестом на каудальную артерию.

Испытание с полосками тонкой кишки морской свинки. Полоски тонкой кишки морской свинки суспендируют в 00 мл бане тирода при 37,5°С предварительно загруженной 0,75 г и газируют 95% Of, и

5

0

3

0

5% COj

Спазмы, вызываемые гиcтa шнoм (.0,5 мг/л), записывают кимотрафически с изотоническим уровнем, при 5-кратном усилении. Изучают взаимодействие соединения, предназначенного к испытанию (5-минутный инкубационный период) с антагонистом. В первой колонке табл. 6 дается эффективная кондентрация (в мг/л) различных соединений, посредством чего значительное подавление (50%) сжатия , вызванного гистамином, измеряют ( величина).

Испытание на каудальную артерию у крыс.

Каз дальные артерии голодных сам- дов крыс (210-235 г) использовали в испытании. Спиральные полоски длиной 5-6 см и толщиной 2 мм получали из каждой артерии и устанавливали вер- .тикально в 00 мл бане, содержащей окисленный раствор Кребса-Генселей- 5 та. Субмаксимальные сжатия артери- ;ьпьных полосок вызывались добавлением однократных доз серотонина (40 мг/кг) в баню на 2 мин с интервалом каждый раз по 10 минvт. Дмплитуда сжатия измерялась до и чере 5 мин после добавления лекарства. После промывки антагонист добавляли снова три раза для того, чтобы увидеть восстановилось или нормализовалось сжатие. Первая колонка табл. 6 показывает значения ЕД (эффективна доза) в мг/л.

В этой связи ЕД значения являются минимальными концентрациями упомянутых лекарств, которые уменьшают амплитуду сжатия до по крайней мере 50% от его нормального : начения.

В качестве аналога по структуре, обладающим тем же видом биологической активности, выбран 1- 4-фто фенилметш1 -Ы- 1- 2-(4-метоксифенил этил -4-пиперидинил -1Н-бензимида- зол-2-амин (астемизол).

Для сравнительных тестов были выбраны испытания с полосками тонкой кишки морских свинок и.испытания на каудальную артерию у крыс, поскольк известно, что именно эти тесты in vitro очень селективны в отношении гистаминной и, соответственно, серо тониновой антагонистической активности . I

Защита крыс от смертельного исхода , вызванного соединением 48/80.

Соединение 48/80, представляюв1ее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-Ы-метил- бензолэтанамина и формальдегида, описывается как сильное выделяющее гистамин средство.

Защита от смертельного коллапса вследствие расстройства кро ообраще- ния, вызванного соединением 48/80, является простым способом количественной оценки активности испытуемых соединений. Для эксперимента используют крыс самцов инбредного штамма Wistar, весом по 240-260 г. После голодания в течение ночи крыс пере - носят в кондиционированные лабораторные условия (температура 21±1°С, относительная влажность 65±5%). В организм крыс подкожно или через рот или же вместе с растворителем вводят испытуемое соединение (в случае растворителя используют раствор NaCl, концентрацией 0,9%). Через 1 ч после такой обработки в организм кры вводят путем внутривенной инъекции соединения 48/80, свежерастворенное в воде, дозой 0,5 мг на кг веса (0,2 мл/100 г веса)..В контрольных экспериментах, в которых в организм

250 крыс, обработанных растворителем, вводят стандартную дозу соединения 48/80, после 4 ч выживает не более 2,8% животных. Выживаемость по г прЪшествии 4 ч рассматривают как критерий безопасности или как защитный эффект ввода препарата.

Значения ЕД соединений формулы 11 и промежуточных соединений приO ведены в первой колонке табл. 7 и 8. Указанные величины ЕД представляют собой такие значения, выраженные в мг на кг веса, при которых испытыва- i емые соединения защищают 50% испытыва5 емых животных от смертельного исхода , вызванного соединением 48/80.

Соединения формулы l, промежуточные соединения и фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли их

0 являются также сильными серотониновы- ми антагонистa si.

Активность предлагаемых соединений как серотониновых антагонистов хорошо показана на результатах, полу5 ченных в нижеследующих испытаниях, в которых исследовали антагонистическую активность данных соединений на

действие серотонина. I

Антагонистическое действие на вы0 званные серотониноь эффекты в желудке .

Нарушения, вызванные соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигоме5 ров, полученных путем конденсации 4- -метокси-Н-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильным средством , способствующим выделению сосуд оактивных аминов из эндогенных ве0 ществ, таких как гистамин и серото- НИН. Крысы, в организм которых вводят путем инъекции соединение 48/80, показывают последовательное изменение кровотока в различных сосудистых рус5 лах: цианоз ушей и конечностей проявлялся в течение 5 мин после инъекции данного соединения; крысы погибают от шока в течение 30 мин.I foк с последующим умерщвлением мог быть устранен,

0 если крыс предварительно обрабатывают классическим Н 1-антагонистом.

Однако, стимуляторные действия на желудочную секрециюне подавляют, так что крысы, обработанные соединением

5 48/80, и защищенные от шока Н 1-антагонистом , могут проявлять все признаки интенсивной деятельности железы желудка; макроаутопсия показывает раз.- дутые желудки с чрезмерно высоким со291

держанием неравномерных ярко-красных пятен, по всей сли;-п1С |.ч)н оболочк е, которые соответствуют областя -- разделенных желез. Ряд ичвестнык ссрото- ниновьж антагонпстоп5 таких как ме тизергид, ципрогентатп Нт, цннапсер - :,,

инансерпн, нипамнерон, CHiiriep:jH,: нн-1 ,

зотнфен и мс Т М I iiijiiai, rio: viot;yrbiu yc i раняют iU ; 4 li коиеч)юс;; ;;И5 а также пог рек: ,е1и1я в л;е. ITK :;ол;.1с; тях желудтса и ttpesMepiioe желудочное растяжение,

Мето/лика

Крыс саь:дов инбредного пггамма Histar весом но 220-25Q : В1.и1ер}лк- вают п голоде в течение: но п:,, |1, лишь зоду , H(:ii:-r ye: ;i-:e сое ч,. дят че: )ез po i i; онгд; годно г о рчсгно-- ра или сус-нсизии. В огм лнизм Kosii- ольпмх pы( Д :;:;п колчос :;:;;- та , -юл,п г iicni-vvy : -/-:: : : .tir:;i п пг-циа , Спустя 1 ч Ti cipi aifn jb riccx | ;|-;лс нуте 11Одк( inrr,ojauii рподя 5- ; - - (д,П(Ьени.)мет1-и1) - -;;11нераз:-глпл. 1 --MeTHj;- 111-оензи.пдазол- 2-мета Ч). 1 доаоп 2, ; f T /Ki . Чг рп: 2 ч :--;о да I Oi или г-утсм j cyuxO- TicP jin j-.

СКДИИ ИСП - ТуеМО J lj ГОС ДГИеППЯ, ,v f1;ну 1Д )И1 СН1юй 1- И Г|Птсиии лпгт1: Т |- г; crir:-- иизм пес;: КРЫС ciC CyiHicinic А8/ЬО (ч псЧ ... екдни г;(зад1И е.и ; ч В/ВО к}.ыс с 5е-:-:глаBjnilKUOT I: У;;,1 ЯЮ ; ИИ HliX ке,Лу/уС1 . , За

тем эти желудь. luJOi.ici nioT мя растя - }1сение . иа с;е,;и. KIMIIII.I, ЛиИ.учО- CTHj гинци и Т1пд ;члтьио и;и: мыва1от „ Макроскопгитесктле иоБреждения од..-- 15 1пкале от О до ++н-. iir ti4CM О соотлетстнует niojHtoMy о- Х;утст;яио :пи-- ДНМ1.1Х повреждений, и са.мсе высокое ноказагпш и1ка1;1Л соотпетс : вует новатым неравномертилм нятнам, покры - Gojiee чйы половину железистой яоны.

Во колонке/ табл. 7 и Н ii o казаны для ряда соединений фсрмз гы (I) и промежуточных соедг.яенрпЧ ,ноэы (в мг на кг веса) 5 прл.1 которых растяжение желудка, а также новреждеиия в железистой зоне .яелудка нолность о отсутствуют у 50% иснытус -.ых крыс. (величина ЕД

Колонки . 7 и 8 обоанале ;;и ем N ноказывашт отеутств1):е или нри™ сутствие Ы и ароматических кольцах и место N в указанном кольце«

772830

1) табл, 7 и 8 (-1 означает углево- до|;одт Ь е рад1и-;алы с разветвленьюй н.еныоо

( оед.ин.енг я, неречисленшле в таол . 7 и 8, не ограличилают oobeN изобрете- и даются .липи: как нример нолезных фарь;лколо1 Н ее: их действ1.:й всех сое- динслпп ; О}Л-;а Г,; заемых формулой (1), п всех rгpo ;e/кyrol: ныx соединений. f Ввиду а ;:тиги ::та л-нювь Х и серотининантагоиистических свойств соединений формулы (l)j нромежуточных соединений и нх кисл1отр:о аддитивных солей эти соединения 1- аходят ио.лезпое 5 iievu.je для 1Г чеиия аллергических заболеваний , таких 1.ак, налример, аллер- илеские pHinrr,,, ад,в;рли ческие конъ юктивиты. хронилеекая К эапивпяиа , алле.. Г 1ческаи acT;. ia н т.д.

П п....

.15.13И11.у :илил)л ан 1Т ГЛстами ;о1эои i-T ссротол;и:-ллг.1 а х лис ; И 41 .:ской актив- :;ос . и .ч; соединен;-л - --огут быть л;я1Г отовл;огм п ВИЛ.С ) ; -3jличных фарма- п.евт;-гчес |;:и}; иреларатов., иредтгэзна чсллЕЬ х ;(.ля В1юда в орт анизм. Для нри- I о ( оллелт1я (;;а )м;ии; итлл еских ;ч-)мно-- лгу Л эфЛс1спг количссчво соедине- |п;я г; (JjOpMt ословалия i;.aii KfU . :отло аг лпт1 В1той (::оли,, с.пужапгесо , кале стве акти:згкп о .л1гредиелта, CMeuinea- ется с фармацевтилескн .5год;;ым :: ocитeлe , ко горь: .ю;ке1 иматв fнo- жес;тво видов л завв;симости от желае:-к.л1 фс)| вреларат а, иредназнаЗт ленной для ввода п орла1л- зм,

;i фар: -аисвтилестл-;е комлозидии 5кела1 елвло нрри отавл лзат::. в виде разовых (едгн ых) доз, лригодвых для ввода в opraHiisM через рот, через

лрямую кицн у или нарэнтералвно, Так, вaиpи fep, ври три г отовлеви компози- ЛиИЙ, нредлазнагтенных для ввода в дозированной .форме через рот, может исгюлвзоватвся л1€бая обычно нрименя45 емая фармав,е;втическая среда, нанри- мер вода, п-иколи, масла, спирты, и так далее, в введения через рот в вида жидких нреларатов, на- нример суспензий, снронов, элексиров

50 и растворов; или же могут иснользеваться твердые носители, такие как крахмал,; сахара, каолин, масла, связующие , двзиь тегрирую1цие средства и так далее, в случае норошков, кап55 сул, и таб.леток, С точки зрения легкости ввода в организм, таблетки и кансуль наиболее .желательно вводить в виде разовой дозированной формы через рот, и в этом случае иснольэуются твердые фармацевтические носители , В случае парэнтерально вводимых композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, составляющую по крайней мере наибольшую часть композиции, хотя могут использоваться и другие ингредиенты,способствующие растворимости. Могут быть приготовлены, например, вводимые путем инъекции растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора с раствором глюкозы. Могут быть приготовлены вводимые путем инъекции суспензии, причем могут использоваться подходящие жидкие носители , суспензирующие агенты и так далее. Кислые аддитивные соли формулы (.1) ввиду их повьшенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами соединений более пригодны для приготовления водных композиций.

Особенно желательно приготавли- . вать данные фармацевтические зиции в виде разовой дозированной формы для легкости ввода в организм и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма согласно изобретения относится к отдельным дискретным препаратам в виде разовой дозы, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанного таким образом, чтобы обеспечивался желаемый терапевтический эффект при использовании в смеси С требуемь м фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, вводимые путем инъекции растворы или суспензии , чайные ложечки, столовые ложечки , и так далее и их сочетания.

Предлагаемые соединения используют в способе лечения аллергических заболеваний у теплокровных животных путем ввода в организм эф ективного антиаллергического количества соединения формулы 1 или их фармацевтически пригодной кислой аддитивной соли.

Дозы, вводимые ежедневно в организм , находятся в пределах 0,1-100 мг 55 предпочтительно 1-50 мг.

Таким образом, предложен способ получения производных N-гетероалкил- -4-пиперидинаминов общей формулы ()

5

0

5

0

Д

0

5

обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения N-гетероциклил- -4-пиперидинаминов общей формулы

R,

)CA,

5

0

R3

где Л, - двухвалентный радикал формулы

-сн сп-сн сн-N CH-CH CH- или

-CH CH-CH N,

где один из атомов водорода может быть замещен галогеном, окси- или .-алкоксигруппой;

R - водород или -алкил; Rj - водород, С.-С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном , С -С -алкилом или С -С -алкоксигруппой, пири- динилом, 2-пиразинилом, тиенилом , фуранилом (незамещенным или однозамещенным С -С алкилом), 4-тиазолилом или 3- -(2-метилимидазолилом);

RJ - водород, С -С -алкил или бензил;

L - радикал К-(2-пиридинил)-4- -пиперндинил, незамещенный или однозамещенный в кольце пиридина хлором или нитро- группой,

или L - радикал формулы

сЬс

или L - радикал общей формулы

Гет С К YC К - m am t 2г1

где или 1;

,1,2,3 или 4,

Y - связь, атом кислорода, сера группа -СОО-, -CONH-, -NHCONH-, -№1CSNH-,-N(CnpCSNKшти группа , в которой R - водород. С,-С -алкил, бензил, ацетил, беь зоил, и радикал;

33

Гет - шестичислениое

кое кольцо, с одним и.тш двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью С Н по атому углерода, незамещенное, одно- 5 или двузамещенное галогеном, ОКСИ-, амино- или нитрогруп- пой, С,-С -алкил, С,-С -алкок си, С -С -алкилтио, С -С - алкиламино, аминокарбонил, fO бензил, галоидзамещенный бен- зил или (галоидзамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом,J5

или их фармацевтически приемлемых

солей, отличающийся тем,

что пиперидин общей формулы

1297728 34

гетероцикличес- радикалом, таким как

алкил или С -С -алкок фуранилом (незамещенн мещенным С,-С -алкило лом или 2-пиразинилом низший алкил или бенз N-(Й-пиридинил)-4-пип мещенньй или замещенн пиридина хлором или н радикал формулы

фС

или радикал общей фор

ГетС Н YC Н - 1 Zhn .fi IZM

где , ,1-4, да

Y

-Nе

«- OY-CX

Q - радикал формулы

или радикал НУС, R.. К„, Riv А, п :

-/

.,, 2 Y имеют указанные

значения, алкилируют соединением общей формулы

Гет W, т 2т

где п и Гет имеют указанные зиачения W - галоген, , w- низший алкокси или низшая алкилтио- группа, в среде реакционно- инертного растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам: 12.07.82 при А - двухвалентный радикал формулы

-СН СН-СН СН- -N CH-CH CH- или

-CH CH-CH Nгде один из атомов.водорода может быть замещен атомом галогена, низшей алкокси- или оксигруппой, Rj, водород, Rj водород, С.-Cj-апкил, незамещенный или замещенньй фенилом который может быть замещен одним

радикалом, таким как

галоген, Сj алкил или С -С -алкоксил, тиенилом, фуранилом (незамещенным или одноза- мещенным С,-С -алкилом), пиридини- лом или 2-пиразинилом, Ri водород, низший алкил или бензил, L - радикал N-(Й-пиридинил)-4-пиперидинил, неза- мещенньй или замещенный в кольце пиридина хлором или нитрогруппой, радикал формулы

фСУ

или радикал общей формулы

0

ГетС Н YC Н - 1 Zhn .fi IZM

где , ,1-4, да

Y атом кислоро- в котором

серы или группа /NP ,

водород, С -Г, -алкил,

R. обозначает

5

0

бензил, ацетил или бензоил, Гет обозначает пиридинипьный радикал, который может быть замещен одним или двумя заместителями, такими как галоген , амино, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио или оксигруппа, бензил или галоидзамещенный бензил, хинолинильный радикал,- который может быть замещен низшим алкилом, пиримиДинильный радикал, который может быть одно или дизамещен группой, независимо выбранной из таких групп, как галоген, амино, окси, низпшй алкил, низший алкокси, низ- алкилтио, бензил или галоидзамещенньй бензил, хиназолинильный ра- , дикал, который может быть замещен окси или -низшей алкил группой, пири-. дазинильный радикйл, который может быть замещен низшим алкилом, хинокса- линильный радикал, который может быть замещеш низшим алкилом, пирази- нильный радикал, который может быть замещен галогеном или низшим алки0

5

0

лом;

22.04.83 при А - двухвалентный радикал формулы.

-СН СН-СН СН- -N CH-CH CH- -CH CH-CH Nгде один из атомов водорода может быть замещен галогеном, низшим алкок- 55 си или оксигруппой, R,, - водород или низший алкил, R/ - водород, С -С- - алкил, незамещенный или замещенный фенилом (незамещенным или однозаме- щенным галогеном, С -С -алкилом или

351297728.36

С -С -алкоксигруппой), пиридинилом,-CONH-, -NHCONH-, -NHCSNII-,

2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом-N(CHJCSNH- или группа )NP -, в ко (незамещенным или однозамещеннымторой R - водород, ,-алкил,

C -Ci-алкилом), 4-тиазолилом или 3-бензил, ацетил или бензоил, Гет

-(2-метилимидазолилом), R, водород, обозначает шестичленное гетероциклиС -С -алкил или бензил, L представля-ческое кольцо с одним или двумя

ет собой радикал формулы Ы-(2-пири-атомами азота в цикле, связанное с

Динил)-4-пиперидинил, незамещенньмцепью С R, по атому углерода, неtn it m

или однозамещенньй в кольце пириди- замещенное, одно или двузамещенное на хлором или нитрогруппой, радикал fO радикалом, независимо выбранным из

формуль / /-С .

N или радикал формулы

ГетС R YC Н - w 2т п 2п

где или 1, ,1-4, Y - связь, атом кислорода, серы, группа -СОО-,

групп: галоген, окси, амино, нитро- группа, С.-С -алкил, С,-С -алкокси, С -С -алкилтио, С,- -С -алкиламино, аминокарбонил, бензил, галоидзаме- f5 meHHbfe бензил, (галоидзамещенный бензил аминогруппа, или может быть конденсировано с бензольным кольцом .

групп: галоген, окси, амино, нитро- группа, С.-С -алкил, С,-С -алкокси, С -С -алкилтио, С,- -С -алкиламино, аминокарбонил, бензил, галоидзаме- meHHbfe бензил, (галоидзамещенный бензил аминогруппа, или может быть конденсировано с бензольным кольцом .

Таблица 1

NC-CnH2n-N:

Н RI

N /Нз

.

R,