Способ получения замещенных трихлорацетамидинов или их солей

Целевой продукт выделяют в свободно виде или в виде сопи, Г едпочтитепьно процесс вести при 20 25° С в среде бензола в качестве раство рителя и в присутствии основания, например триэтиламина, еспи исходным фор мулы II является соль амина. Пример 1. N -(2-Оксиэтип)-трихпорацетамидин . Раствор 18,3 г (0,30 моль) этаноламина и 57,6 г (0,40 моль) трихпораце тонитрила в 600 мл бензола перемешива ют при 2О-25 С в течение .4 ч. После концентрирования под уменьшенным давпением остаток дважды перекристаялизовывают иэ смеси бензолгексана и один р из смеси этипацетат - гексан, и попучают 31,8 г N-(2-oкcиэтип)-тpиxлopaцeтaмидинa с т.пл. 74-76 С. Выход составляет 51,5 %« Найдено, %: С 23,00; Н 3,4О; N13,61 СдН се МО. Вычислено, % С 23,28; И 3,43; Н 13,64, П р и м е р 2. Хлоргидрат М-(4-метоксибензил ) -трйхлорацетамидина. Раствор 11,О5 г (О,О77 моль) три хлора1ютонитрипа в 10 мл бензола добав ляют к перемешиваемому раствору 10,Ор (о,073 моль) п-метоксибеязиламина в 5О мл бензола при 25С. После перемешивания при 2О-25 С в течение 20 ч раствор концентрируют под уменьшенным двйпением при 30-4О с. Остаток растворяют в хлороформе и пропускают через колонну, заполненную 1ОО г силикагепя Элюирование хлс гаформом позволяет полу чить ряд фракций. Фракции, содержащие М -(4-метоксибензил)-трихлорацетамиди который определяют посредством тонкослойкой хроматографии, объединяют и кон центрируют. Остаток растворяют в этанол обработанном избыточным количеством этанольнрго раствора безводного хлорист го водорода при О С и высаживают хлористоводородную соль с помоишю этилового эфира. Перекристаллизация из смеси этанол - этиловый эфир дает 17,5 г хпоргидрата N -(4-метоксибензил)-трйхлорацетамидина с т.пл. 226-228 С. Выход составляет 75,5%, Найдено, %: С 37,75; И 3,87; И 8,83; се 44,59, CioH«% aOH fВычислено , %: С 37,76; Н 3,8О; N 8,81; се 44,58, Примерз. 5 Метокси-3-( 2-трихлорацетамидиноэтил ) - индол. Смесь 3,0 г (0,О132 моль хлоргилата 5-метокситриптамина, 1,34 г о,0132 моль)хриэтипамина и 2,ВО г (0,020 моль трихлорацетонитрииа в МП бензола и 1О мл диметилсульфоксида перемешивают при 2О-25 С ь течение 21 ч. Реакционную смесь затем разбавляют 50 МП насыщенного раствора хлористого натрия. Бензольный слой отделяют, промывают двумя 50 мп порциями воды и сушат над безводным магния. После фильтрации и концентрирования под уменьшенным давлением остаток перекриаталлизовывают четыре раза из смеси - гексан с образованием 0,58 г 5-мегокси-3- (2-трихлорацетамидиноэти л)-индола с т.пл, 152,5-153,. Выход составляет 13 %, Найдено, %: С 46,90; Н 4,23; N 12,47. с,зН,4се,м,о, Вычислено, %: С 46,66; Н 4,22; М 12,56, Следуя приведенной выше методике, и,, используя 3,14 г хлоргидрата 3-(2-аминоэтил )-5-метилиндола вместо хлоргидрата 5-метокСитриптамина, получают 3- 2-трихлорацетамидиноэтип}-5-метнлиндоп с т.пл. 102-103,5С, Выход составляет 2,91 г (60,9%). Найдено, %: С 46,90; Н 4,23; N 12,47, Вычислено, %: С 49,00, Н 4,22, N 13,19, Следуя приведенной выше методике и используя 1,2 г хлоргидрата 3-аминоме- тил-1-бензоилиндола, получают N -(l-бензоил-3-индолилметил )-трихпорацетамидин с т.пл. 113,5-115,. Выход составляет 0,92 г (154 %), Найдено, %: С 55,19; Н 3,37; N 1О,78. с,. Вычислено, %: С 54,77; Н 3,58; N 1О,65. ; П р И М е р 4, Хлоргидрат N -(3,4- дигидроксифенэтип)-трихлорацетамидин. Смесь 4,75 г (0,025 моль) хлоргидрата домамина, 2,75 г (0,О27 моль) триэтиламина и 7,20 г (О,О5О моль) тр1Ихлорацетонитрила в 5 мл диметилформамида перемешивают при 25С в течение 20 ч. После фильтрации фильтрат концентрируют при 70°С (О,5 мм рт. ст.) Оста+ток растворяют в этилацетате и промывают 5 %-ным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором хпористо 5 го натрия. Поспе высушивания этилаиетат ного экстракта над безводным сульфатом магния и филнграции фильтрат обрабатывают избыточным количеством этанопьного раствора безводного хлористого водорода и концентрируют под уменьшенным давлением . Остаток npo fывaют двумя порциям этилацетата по 5О мм, растворяют в мет нопе, концентрируют при 0,5 мм рт. ст. и 25°С и получают 7,0 г полугидрата хлоргидрата N -(3,4-дигидроксифенэтил) -трихлорацетамидина. Выход составляет 81,7 %. Найдено, %: С 35,14; Н N 7,70. c,.,02 нее 1/2 Н 3,82; Вычислено, %: С 35,Ol; N 8,17. Пример 4. М -(2-Окси-3- })енокс пропил)-трихлорацетамидин, Смесь 1О,6 г (0,О635 моль) 2-окси -3-феноксипропиламина и 11,0 г(О,О762 моль) трихлорацетонитрила в 25О мл бен зола и 15О мл этилацетата перемешива2О-25е в течение 23 ч. После ют при фильтрации растворители удаляют под уменьшенным давлением. Остаток перекри таллизовывают из смеси бензоп - гексан и получают 15,4 г N -(2-окси-З-феноксипропил )- трихлорацетамидин с т.пл. 86-67 0. Вьвсод составляет 78%.. Найдено, %: С 42,38; Н, 4,30; N 9,11. с н з з ЛВычислено , %: С 42,4О; В 4,2О; М 8,99. П р и м е р 5. Хлоргидрат N-(2-an токси-3-феноксипропип)-трихлорацетамиА . Хлоргидрат 2- ацетокси-З-феноксипропиламина . Раствор 6,О9 г (О,ОЗО моль) 2-окс -3-феноксипропиламина в 1ОО мл ледяной уксусной кислоты насыш.ают газообразным хлористым водородом. Добавляют хлористый ацетил 2,6 г (о,33 моль), и раство перемешивают при 20-25 С в течение 3. дней. После концентрирования под умен шейным давлением добавляют бензол и смесь вновь концентрируют под уменьшен ным давлением. Эту операцию повторяют еще раз с бензолом,дважды с толуолом и дважды с петролейным эфиром и получаю 7,68 г сырого хюргидрата 2-ацетокси-3-феноксипропиламина , который использу ют без дополнительной очистки в последу ющей стадии. Выход составляет 86 %. 71 В. Хлоргидрат N-(2-.ацетокси-З-фено- ксипрепип)-трихлорашэтямидина. .Триэтиламин в количестве О,50 г (5,0 моль) добавлякТ небольшими порциями в течение Ю мин к хорошо перемешиваемой смеси 1,23 г (5,0 моль) хлоргидрата 2-. -ацетокси-3-феноксипропиламина и 1,44г (Ю мопь) тркхлорацетонитрила в 5 мл диметиформамида при 2О-25 С, После пepe feшивaния в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты промывают пять раз водой, высушивают над безводным сульфатом магния, oтфильtровывают и концентрируют. Остаток растворяют в бензоле и обрабатывают избытком этанольного раствора безводного хлористого водорода. После концентрировании под уменьшенным давлением остаток сушат над пятиокисью фосфора при и давлении 0,2 мм рт. ст. в течение 20 ч и получают 0,97 г хлоргидрата N -(2- -ацетокси-3-феноксипропил)-трихлорацетамидина с т. пл. 7О-77 С ( с разложением .) Выхг.т составляет 50 %. Найдено, %; С 39,97; Н 4,12; 1 Ci3Hl3«AO . , с 40,02; Н 4,14; Вычислено, %: N 7,18. Следуя части В приведенной методики, используя 1,95 г хлоргидрата 3,4-дипивалоилоксифензтиламина или 1,43 г хлоргидрата 4- |Ъ -диацетоксифенэтипамина вместо хпоргидрата. 2-ацетокси-3-феноцси- пропиламина, получают 1,75 г 169,7 % хлоргидрата N -(3,4- впивaлoилoкcифeвэтил )-тpиxлopaцeтaмидинa с т. пл. 115121С (с (разложением). Найдено, %: С 48,25; Н 5,61; N 5,40. с,,о Вычислено, %: С 47,82; Н 5,62; N 5,158. Получают также 1,4 г (б7%) хлоргид ата N -(4, р -диацетоксифенэтил)-трихлорцетамидина с т.пл. 2ОО, 5-204,. Найдено, %: С 4О,24; Н 3,О4; N 6,75. С, H jCPjN O. - Вычислено , %: С 4О,21; Н 3,86; N 6,70. Следуя приведенной выше методике и спользуя 3, 29 г 4-метоксибензипамин, олучают 0,21 г 12,4 % хлоргидрата N-(4метоксибензил )-бромдихлорацетамидина с . пл. 2О9,5- 21О, (с разложением). Найдено, %: С 33,51; Н 3,30; N 7,79. c jjH Br-ce N o нее. Вычислено, %: С 33,13; Н 3,34; N 7,73. Остаток растворяют в этиловом эфире и обрабатывают избытком этанольного ра вора безводного хлористого водорода. Не растворимый продукт удаляют путем филь рации и сушат над пятиокисыо фосфора при 25 С и давлении 0,2 мм рт. ст. в течение 2О ч и получают 1,1 г хлоргидрата N -(2-метилтиоэтил)-трихлорацетам дина. Найдено, %: С 21, 56; Н 3,45; И 10,38. CyH ce N s-HceВычислено , %: С 22,07; Н 3,7 Г, N 10,ЗО. Примере. Хлоргидрат 3-окси-VI -трихлораиётимидопиперидина. Смесь 2,О2 г (О,О20 моль) 3-оксип перидина и 5,О г (О,О35 моль) трихлор .ацетонитрила в 100 мл бензола перемешивают при 2О-25°С в течение 20 ч. После добавления обесцвечивающего угля и фильтрования, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток ра творяют в этиловом эфире и обрабатывают избытком этанольного раствора беаво кого хлористого водорода. Выпавш5гю в осадок соль собирают и перекристалли зовывают из смеси метанол-этилацетат с получением 1,65 г хлоргидрата 3 окси-М трихлорацетимидопиперидина, т. пл. 151 (с разложением). Выход составляет 47,4 %. Найдено, %: С 30,07; Н 4,75; N 10,29. -нее. Вычислено, %: С 29,81, Н 4,29, N 9,94. Пример. Раствор 5,05 г(0,О5 моль) тетрагидрофурфуриламина и 9,5 г (О,О66 моль) трихлорацетонитрила в 5О МП бензола перемешивают при 2О-25 С в течение 2О ч и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток дв ды перекристаллизовывают из смеси бензоп - гексан и получают 8,3 г М -тетр гидрофурфурнлтрихлорацетамидина с т. пл 75-78 С. Выход 67,6 %. Найдено, %: С 34,62; Н 4,52 N 11,42. с-н се . Вычислено, %: С 34,24; Н 4,52; К 11,41. Следуя приведенной выше feтoдикe и используя 4,1О г З-аминоиетил-1-метилиндола вместо тетрагидрофурфуриламина получают Ы -(1-метил-3-индолилметил)-трихлорацетамидин с т. пл. 9О,0-91,5С. Выход составляет 2,52 г (32 %). Найдено, %: С 47,39; Н 3,91; N 13,71. c.H.,. Вьнислено, %: С 47,31; И 3,97; N 13,79. и р и м е р 8. N-(З-Индолилметил)-трихлорацета (идин. Раствор 4,76 г (0,033 моль) трихлорацетонитрила в 15 мл бензола добавл$аот в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 3,18 г (0,О22 моль) 3-аминометилиндопа в 25 мл сухого диметилсульфоксида при 20-25 С. После перемешивания при 2О-25С в течение 2О ч смесь концентрируют под уменьшенным дaвлeни. ем до состояния вязкого масла. Остаток экстрагируют двумя порциями (ЮО мл) и одной порцией теплового хлороформа (50 мл). После фильтрации объединенные хлороформные экстракты промывают вначале двумя порциями воды (ЮО мл) и в последуюшем тремя порциями разбавленной соляной кислотой. Водно-кислотные экстракты объединяют, экстрагируют двумя порциями (1ОО мл) хлороформа фильтруют . Прозрачный водшэ1й фильтрат доводят до основного действием нась шенного Водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют тремя порциями (20О мл) хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют с получением N -(З-индолилметил )-трихлорацетамидина. Аналитический образец с т.пл. 135,5-138, получают после трехкратной перекристаллизации из смеси бензол-гексан. Выход 2,34 г (36,6 %). Найдено, %: С 45,73; Н 3,68;N14,23; се 36,41. . Вычислено, %: С 45, 3,47; N 14,46; СЕ 36,61. Следуя приведенной выше методике и используй 2,40 г З-аминометил-5-меток-. сииндол вместо 3-аминометипиндола, получают N -(5-метокси-З-индолилметил)-трихлорацетамидин с т.пл. 131,5-132,, Выход 0,86 г (19,7 %). Найдено, %: С 44,86j Н 3,78; N12,69. с,,н,,се,ы,а Вычнспено, %: С 44,95; И 3,77; N 13,11. II р и м е р 9. N-(2-р-D-Гпюкозип оксибензип) -трихпорацетами дни, Л, 2,3,4,6-Тетраацетип-1-|5-(2-азияоме тилфенип)- 1Э-глюкопиранозид, Азид натрия в копнчестве 2,0 г (31 мопь) добавляют к раствору 2,3,4,6-тет- раацетип-1- р-(2-бромметипфения)- D -глюкопиранозида , 8,0 г (16 мопь) в 1ОО мл сухого диметилформамида при 25 После перемешивания в течение 2 ч реак ционную смесь выпивают в 300 мл воды и экстрагируют двумя порциями (l5O мл этилового эфира. Органическую фазу промы- вают двумя порциями (1ОО мл) воды, вы сушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под уменьшенным да лением. Твердый остаток перекристаплизо вывают из смеси хлороформ - этиловый эфир с получением азида, т. пл. 143149 С . Выход 6,7 г (91 %). В, N -( 2- р - ЗЭ Глюкозипоксибензил) -трихлорацетамидин , 2,3,4,6-Тетраацетил-1- |(2-азидометилфенип )-1)-гшокопиранозид в количестве О,58 г гидрируют в 25 мл этилацетата под атмосферным давлением в течение 22 ч над О,1 г катализатора в качестве которого используют 1О%-ный палладий на угле. После отфильтровывания катайизатора фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением до состояния масла . Сырой 2,3,4,6-тетраацетил-1- -(2-аминометилфенил )- 35 -глюкопиранозид растворяют в 5 мл безводного метанола и обрабатывают приблизительно 3 каплями О,1 н, метанольного раствора метокси да натрия. После кипячения в течение 2О мин в безводных условиях растворитель удаляют под уменьшенным давлением и получают сырой 1-jb-( 2-аминометилфенил ) -D -гпюкопиранозид. Этот продукт растворяют в 1,4 мл сухого диметилфор. мамида и обрабатывают трихлорапетонитрилом , О,4О г (2,8 моль). После переме шивания в течейие 2 ч при добавляют эфир (4(5 мл), который вызывает осаждение липкого твердого продукта. Раз деление компонентов осуществляют с по- мощвлз препаративной.тонкослойной хромат графии (силикагель, 20 % метанол - хлор форм), а продукт (Rf 0,55), удаляют метанолом. . После выпаривания метанола получают стекло, которое дробят, суспендируют эфиром, отфильтро)зывают и сушат с целью получения желаемого продукта с Т. пп. 85°С (с разложением). Выход 0,35 г (86 %), Найдено, % : С 40,39; И 4,55; N5,89; се 23,72. c,,H,,,Og Вычислено, %: С 40,24; Н N 6,36; се 23,76. Исходные материалы для некоторых из пр1 веденных выше примеров получают следующим образом. Промежуточное соединение для синтеза N -(1-бензоил-3-индолилметил)-трихлорацетамидина . N -(3-Индолилметил)-тре1 бутилкарбамат . Смесь 3,75 г (0,026 моль) 3-амино метилиндола , 7,62 г (О,О26 моль) третбутйл-2 ,4,5-трихлорфенилкарбоната, 3,2 г (О,О32 моль) триэтиламина и 150 мл хлороформа перемешивают при кипячении в течение 17 ч. Охлажденный раствор промывают двумя порциями(50 мл) 1 н. раствора гйроокисн натрия, двумя порциями (ЗО мл) 1 соляной кислоты, двумя порциями (50 мп) 1 н. раствора гидроокиси натрия и тремя порциями воды (5О мл). Хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и коиоентрируют . Остаток перекристаллиэовывают из смеси этиловый эфир - петро- лейный эфир, и получают N-(3 индопилметил )-трет-бутилкарбамат с т.пп. 102ЮЗ С . Выход 6,7 г (91 %). Хлоргндрат З-аминометил-1-бензоипиндола . 3,7О г (0,О15 мопь) N -(,3-индолилетил )-тре -бутнлкарбамата добавляют к еремешиваемой смеси гидрида нат|эия, ,72 г (О,О15 моль) 50 % дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, отмытой от минерального маспа, с петролейным эфиром в ЗО мл диметилформамида. ГЬспе перемешивания при и в течение 2О мин и охлаждения до 2О-25 С, обавляют 2,1 г (О,О15 моль) бенэоиллорида . Реакционную смес-) перемешиват при 2О-25с в течение 2 ч и затем азбавляют водой и этиловым эфиром. фирный спой отделяют, промывают водой, ушат над безводным сульфатом магния, тфильтровывают и концентрируют под меньшенным давлением. Остаток подверают хроматографическому разделению ад 25О г сипикагеля и эпюируют бензоом , 5О% смесью хпороформ-бонзоп и хлооформом . Фракции, содержпшио N -(lбензоил-3-индоп;илметип )(3утнпкар-