МОДУЛЯТОРЫ 5НТ2С РЕЦЕПТОРА

20-04-2005 дата публикации
Номер:
RU2004133068A
Контакты: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Г.Б. Егоровой
Номер заявки: 30-13-200468/04
Дата заявки: 11-04-2003



[1]

1. Соединение, представленное формулой (I)

[2]

[3]

где R1 является Н или С1-8 алкилом;

[4]

R2 является С1-8 алкилом, -СН2 -О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;

[5]

R2a является Н;

[6]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[7]

R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[8]

R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[9]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[10]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[11]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[12]

при условии, что:

[13]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3 ни R4 не могут быть Н;

[14]

(С) если R1 и R2 являются метилом, и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2;

[15]

(D) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.

[16]

2. Соединение по п.1, в котором R1 является Н.

[17]

3. Соединение по п.1, в котором R1 является метилом.

[18]

4. Соединение по п.1, в котором R2 является метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом.

[19]

5. Соединение по п.1, в котором R2 является метилом или этилом.

[20]

6. Соединение по п.1, в котором R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-.

[21]

7. Соединение по п.1, в котором R3 является хлором.

[22]

8. Соединение по п.1, в котором R3 является бромом.

[23]

9. Соединение по п.1, в котором R3 является пергалогеналкилом.

[24]

10. Соединение по п.1, в котором R3 является CF3.

[25]

11. Соединение по п.1, в котором R3 выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил и имидазолил.

[26]

12. Соединение по п.1, в котором R4 выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил и имидазолил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или метила.

[27]

13. Соединение по п.1, в котором R4 является фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси.

[28]

14. Соединение по п.1, в котором R3 и R4 вместе образуют –О-СН=С(СН3)-.

[29]

15. Соединение по п.1, в котором:

[30]

R2 является метилом, этилом, изопропилом или СН2 ОН; или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[31]

R3 является галогеном или 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[32]

R4 является Н, 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила, или фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси;

[33]

или R3 и R4 образуют –О-СН=С(СН3)-; и

[34]

R6 является Н или метилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

[35]

16. Соединение по п.1, в котором:

[36]

R1 является Н;

[37]

R2 является метилом;

[38]

R3 является хлором, бромом или тиофеном;

[39]

R4 является пиразол-3-илом или фенилом, где указанный пиразол имеет до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила, и указанный фенил имеет один галогеновый заместитель; и

[40]

R6 является Н, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

[41]

17. Соединение, выбранное из группы, включающей:

[42]

8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[43]

7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[44]

7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[45]

8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[46]

8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[47]

N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[48]

7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[49]

7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[50]

3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден;

[51]

7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[52]

7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[53]

8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[54]

8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[55]

8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[56]

8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[57]

8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

[58]

7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[59]

8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[60]

7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[61]

7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[62]

7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[63]

7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[64]

7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[65]

8-хлор-1-гидрокси-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[66]

8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[67]

8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[68]

7-фтор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[69]

7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[70]

N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[71]

1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[72]

8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[73]

N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[74]

1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[75]

7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[76]

7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[77]

7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[78]

7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[79]

7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[80]

7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[81]

8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и

[82]

8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

[83]

18. Соединение, выбранное из группы, включающей:

[84]

8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[85]

8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[86]

8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[87]

N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[88]

8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[89]

8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[90]

8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

[91]

7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепин; и

[92]

7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

[93]

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95 и фармацевтически приемлемый носитель эксципиент.

[94]

20. Способ модулирования рецептора 5НТ, включающий контактирование указанного рецептора с фармацевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[95]

21. Способ по п.20, где указанное соединение является агонистом указанного рецептора.

[96]

22. Способ профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, несахарного диабета и апноэ во сне, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[97]

23. Способ по п.22, в котором расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.

[98]

24. Способ снижения потребления пищи у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[99]

25. Способ индуцирования чувства насыщения у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[100]

26. Способ контроля веса у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[101]

27. Способ профилактики или лечения ожирения, включающий введение пациенту, при необходимости такой профилактики или лечения, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[102]

28. Способ по п.27, дополнительно включающий стадию идентификации у пациента того, что такой пациент нуждается в профилактике или лечении ожирения, где указанную стадию идентификации проводят до введения указанному пациенту фармацевтически эффективного количества указанного соединения.

[103]

29. Соединение по п.1, в котором:

[104]

R1 является Н или Ме;

[105]

R2 является Me, Et или ОН;

[106]

R является Н;

[107]

R3 является F, Cl, Br, I, CF3 или 2-хлорфенилом;

[108]

R4 является Н; и

[109]

R6 является Н.

[110]

30. Соединение по п.1, в котором:

[111]

R1 является Н;

[112]

R2 является С1-8 алкилом;

[113]

R является Н;

[114]

R3 является галогеном;

[115]

R4 является Н; и

[116]

R6 является Н.

[117]

31. Способ получения композиции, включающий объединение соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

[118]

32. Соединение, представленное формулой (I)

[119]

[120]

где R1 является Н или прямым или разветвленным С1-8 алкилом;

[121]

R2 метилом, этилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;

[122]

R2a является Н;

[123]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[124]

R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[125]

R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[126]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[127]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[128]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[129]

при условии, что:

[130]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3 ни R4 не могут быть Н;

[131]

(С) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2;

[132]

(D) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и

[133]

(Е) если R3 является ОН, и R1 является метилом, то R2 не может быть циклопентилом, -СН2-циклопентилом, циклопропилметилом или циклогексилом.

[134]

33. Соединение по п.32, в котором:

[135]

R1 является Н;

[136]

R2 является метилом или этилом;

[137]

R является Н;

[138]

R3 является F, Cl, Br или I;

[139]

R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[140]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С2-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[141]

R6 является Н.

[142]

34. Соединение по п.32, в котором:

[143]

R1 является Н;

[144]

R2 является метилом или этилом;

[145]

R является Н;

[146]

R3 является F, Cl, Br или I;

[147]

R4 является Н, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, аллилокси, бензилокси, фтором, хлором, трифторметокси, 2-метил-2Н-пиразол-3-илом, 4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-илом, 3-хлорфенилом, 3-метоксифенилом, 2,6-дифторфенилом, 2-фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 3-трифторметилфенилом или 4-трифторметилфенилом; и

[148]

R6 является Н.

[149]

35. Соединение по п.32, в котором:

[150]

R1 является Н;

[151]

R2 является метилом или этилом;

[152]

R является Н;

[153]

R3 является OR5;

[154]

R4 является Н; и

[155]

R6 является Н.

[156]

36. Соединение по п.32, в котором:

[157]

R1 является Н;

[158]

R2 является метилом или этилом;

[159]

R является Н;

[160]

R3 является OR5;

[161]

R4 является Н;

[162]

R5 является арилалкилом или гетероарилалкилом; и

[163]

R6 является Н.

[164]

37. Соединение по п.32, в котором R4 является метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси или аллилокси.

[165]

38. Соединение по п.32, в котором R3 является галогеном и R4 является –OR5, где R5 является С1-8 алкилом.

[166]

39. Соединение по п.32, в котором R3 является хлором или бромом и R4 является метокси.

[167]

40. Соединение по п.32, в котором R3 является галогеном и R4 является аллилокси.

[168]

41. Соединение, представленное формулой (I)

[169]

[170]

где R1 является Н или прямым или разветвленным С1-8 алкилом;

[171]

R2 является метилом, этилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, трет-пентилом, н-гексилом, -СН2 -О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;

[172]

R2a является Н;

[173]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[174]

R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5 )2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[175]

R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[176]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[177]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[178]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[179]

при условии, что:

[180]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3 ни R4 не могут быть Н;

[181]

(С) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2; и

[182]

(D) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.

[183]

42. Соединение, представленное формулой (I)

[184]

[185]

где R1 является этилом, н-пропилом, изопропилом, циклопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, циклобутилом, н-пентилом, изопентилом, трет-пентилом, циклопентилом, н-гексилом или циклогексилом;

[186]

R2 является С1-8 алкилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом, ОН или СН2ОН;

[187]

R2a является Н;

[188]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[189]

R3 и R4, каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, пергалогеналкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[190]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[191]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[192]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[193]

при условии, что:

[194]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3 ни R4 не могут быть Н.

[195]

43. Соединение, представленное формулой (I)

[196]

[197]

где R1 является Н или С1-8 алкилом;

[198]

R2 является С1-8 алкилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом, ОН или СН2ОН;

[199]

R2a является Н;

[200]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[201]

R3 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[202]

R4 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[203]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[204]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[205]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[206]

при условии, что:

[207]

(А) если R2 является метилом и R1 и R3, оба являются Н, то R4 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

[208]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3 ни R4 не могут быть Н.

[209]

44. Соединение по п.43, в котором R3 является Н и R4 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила, или R4 является фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси.

[210]

45. Соединении по п.43, в котором R3 является Н и R4 является дизамещенным пиразолом или моногалогензамещенным фенилом.

[211]

46. Соединение по п.45, в котором указанные заместители указанного дизамещенного пиразола являются бромом и метилом.

[212]

47. Соединение по п.1, которое является 8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[213]

48. Соединение по п.47, которое является (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[214]

49. Соединение по п.47, которое является (S)-8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[215]

50. Соединение по п.1, которое является 8-бром-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[216]

51. Соединение по п.50, которое является (R)-8-бром-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[217]

52. Соединение по п.50, которое является (S)-8-бром-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[218]

53. Соединение по п.1, которое является 8-йод-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[219]

54. Соединение по п.53, которое является (R)-8-йод-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[220]

55. Соединение по п.53, которое является (S)-8-йод-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[221]

56. Соединение по п.1, которое является 8-трифторметил-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[222]

57. Соединение по п.56, которое является (R)-8-трифторметил-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[223]

58. Соединение по п.56, которое является (S)-8-трифторметил-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[224]

59. Соединение по п.1, которое является 8-трифторметил-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[225]

60. Соединение по п.59, которое является (R)-8-трифторметил-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[226]

61. Соединение по п.59, которое является (S)-8-трифторметил-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[227]

62. Соединение по п.1, которое является 8-хлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[228]

63. Соединение по п.62, которое является (R)-8-хлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[229]

64. Соединение по п.62, которое является (S)-8-хлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[230]

65. Соединение по п.1, которое является 8-бром-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[231]

66. Соединение по п.65, которое является (R)-8-бром-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[232]

67. Соединение по п.65, которое является (S)-8-бром-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[233]

68. Соединение по п.1, которое является 8-йод-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[234]

69. Соединение по п.68, которое является (R)-8-йод-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[235]

70. Соединение по п.68, которое является (S)-8-йод-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[236]

71. Соединение по п.1, которое является 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[237]

72. Соединение по п.71, которое является (R)-7,8-дихлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[238]

73. Соединение по п.71, которое является (S)-7,8-дихлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[239]

74. Соединение по п.1, которое является 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[240]

75. Соединение по п.74, которое является (R)-7,8-дихлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[241]

76. Соединение по п.74, которое является (S)-7,8-дихлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[242]

77. Соединение по п.1, которое является 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[243]

78. Соединение по п.77, которое является (R)-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[244]

79. Соединение по п.77, которое является (S)-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[245]

80. Соединение по п.1, которое является 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[246]

81. Соединение по п.80, которое является (R)-8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[247]

82. Соединение по п.80, которое является (S)-8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[248]

83. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-хлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[249]

84. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-бром-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[250]

85. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-йод-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[251]

86. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-трифторметил-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[252]

87. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-трифторметил-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[253]

88. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-хлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[254]

89. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-бром-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[255]

90. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-йод-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[256]

91. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[257]

92. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[258]

93. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[259]

94. Композиция, содержащая смесь R и S энантиомеров 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[260]

95. Соединение, представленное формулой (I)

[261]

[262]

где R1 является Н или прямым или разветвленным С1-8 алкилом;

[263]

R2 метилом, этилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;

[264]

R2a является Н;

[265]

или R2 и R2a вместе образуют –СН2-СН2-;

[266]

R3 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[267]

R4 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;

[268]

или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

[269]

каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом, или аллилом; и

[270]

R6 является Н или С1-8 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

[271]

при условии, что:

[272]

(А) если R2 является метилом и R1 и R3, оба являются Н, то R4 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

[273]

(В) если R6 отличен от Н, то ни R3, ни R4 не могут быть Н; и

[274]

(Е) если R3 является ОН и R1 является метилом, то R2 не может быть циклопентилом, -СН2 -циклопентилом, циклопропилметилом или циклогексилом.

[275]

96. Способ профилактики или лечения депрессии или тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[276]

97. Способ профилактики или лечения расстройств, связанных с активностью рецептора 5НТ, где указанные расстройства включают расстройства центральной нервной системы, повреждения центральной нервной системы и желудочно-кишечные расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[277]

98. Способ по п.97, в котором расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.

[278]

99. Способ профилактики или лечения несахарного диабета, вызванных ожирением сердечно-сосудистых заболеваний или апноэ во сне, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95.

[279]

100. Соединение по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95 для применения в способе лечения человека или животного терапией.

[280]

101. Соединение по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95 для применения в способе профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, несахарного диабета и апноэ во сне.

[281]

102. Соединение по п.101, где расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.

[282]

103. Соединение по п.101, где расстройством центральной нервной системы является ожирение.

[283]

104. Соединение по любому из пп.1, 32, 41, 42, 43 и 95 для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, не сахарного диабета и апноэ во сне.

[284]

105. Соединение по п.104, где расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.

[285]

106. Соединение по п.104, где расстройством центральной нервной системы является ожирение.





Получить PDF